ALDO

引言 胃链球菌 (Peptostreptococcus stomatis, P. stomatis)，作为口腔内一种常见的革兰氏阳性厌氧菌，常与牙周炎、根管感染等牙周疾病相关。近年来随着微生物研究的进展，人们发现相较于健康人群，P. stomatis丰度在结直肠癌患者中明显升高，这说明该细菌与癌症存在丝丝缕缕的关联。但目前为止，关于这个细菌如何影响结直肠癌发生发展的作用机理尚未明确。因此，深入探索该细菌的功能及其对结直肠癌的影响具有重要的临床意义。 2024年7月25日，香港中文大学黄子隽、于君教授团队在Cell Host & Microbe杂志在线发表了题为 Peptostreptococcus stomatis promotes colonic tumorigenesis and receptor tyrosine kinase inhibitor resistance by activating ERBB2-MAPK 的研究论文，通过多队列的横向分析，利用多种分子生物学技术及动物实验揭示了P. stomatis的功能。 该研究表明，P. stomatis可通过诱导细胞增殖、抑制细胞凋亡并损伤肠粘膜屏障等方式促进自发性结直肠癌小鼠模型（ApcMin/+小鼠以及氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸鈉处理小鼠）的癌症发生。机制上，P. stomatis通过其表面蛋白果糖-1，6-二磷酸醛缩酶（FBA），直接与癌细胞表面受体整合素α6/β4 (integrin α6/β4) 相结合，从而引起致癌通路ERBB2-MEK-ERK-p90的异常激活。体外实验表明，抑制FBA-integrinα6/β4间的相互结合，可消除该细菌所引起的致癌信号激活及促癌效果。在后续的细胞及动物实验中，该研究发现P. stomatis所导致的ERBB2信号激活可绕过EGFR类抑制剂（西妥昔单抗，厄洛替尼）对酪氨酸激酶受体的拮抗作用，并且该细菌可削弱BRAF抑制剂（维莫非尼）的治疗效果，进而导致KRAS野生型或BRAF突变型结直肠癌患者发生耐药，这意味着该细菌对癌症患者治疗具有不可忽视的影响。 综上所述，该研究证实致病菌P. stomatis参与调节结直肠癌的发生发展及治疗效果，这为将来探索针对P. stomatis的临床干预奠定了基础。 模式图（Credit: Cell Host & Microbe） 参考文献 https://authors.elsevier.com/sd/article/S1931-3128(24)00254-3 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

引言 巴豆酰化（Crotonylation）是一种基于巴豆酰辅酶的非酶蛋白翻译修饰，影响多种生物过程，如精子发生、组织损伤、炎症和神经精神疾病。Crotonylation在肝细胞癌(HCCs)中降低，但其机制尚不清楚。 2024年5月31日，南京大学孙倍成团队在Journal of Hepatology（IF 26）在线发表题为“Glutaryl-CoA dehydrogenase suppresses tumor progression and shapes an anti-tumor microenvironment in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究发现戊二酰辅酶A脱氢酶抑制肝细胞癌的肿瘤进展并形成抗肿瘤微环境。GCDH缺失促进HCC生长和转移，而其过表达逆转了这些过程。由于GCDH将戊二酰辅酶A转化为巴豆酰-辅酶A以增加巴豆酰化水平，进行了lysine crotonyome分析，并确定了戊糖磷酸途径(PPP)和糖酵解相关蛋白PGD, TKT和ALDOC作为GCDH诱导的巴豆酰化靶点。 巴豆酰化结合靶标表现出变抗作用，控制了它们的酶活性，导致的5-磷酸核糖和乳酸生成减少，进一步限制了Warburg效应。PPP阻断也刺激过氧化，与衰老调节剂协同作用，诱导GCDHhigh细胞的衰老。这些细胞通过衰老相关分泌细胞表型(SASP)诱导免疫细胞浸润形成抗肿瘤免疫微环境。同时，GCDHlow群体对抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)治疗敏感。综上，GCDH通过巴豆酰化诱导的PPP和糖酵解抑制HCC进展，导致HCC细胞衰老。衰老细胞进一步通过SASP形成抗肿瘤微环境。GCDHlow群体易受抗PD-1治疗的影响，因为GCDHlow群体中出现了更多的PD-1+CD8+ T细胞。 肝癌仍然是一种高度致命的癌症，也是一项全球卫生挑战。HCC约占原发性肝癌病例的90%。乙型肝炎病毒(HBV)感染是东亚地区发生HCC的主要危险因素，其中对治疗无反应突出了迫切需要寻找新的治疗性抑制因子来治疗这种疾病。最近的一项研究表明，赖氨酸巴丁酰化 (Kcr)水平在临床HCC样本中下调，这与预后不良相关。小鼠肝脏中约有2200种蛋白质被巴豆酰化，其中位于细胞质和细胞核中，Kcr参与了一系列代谢-相关的生物过程。 鉴于这些发现，研究人员假设巴豆酰化蛋白及其上游催化巴豆酰辅酶A产生或诱导Kcr水平的酶在抑制HCC生长和转移中发挥作用，其机制涉及多种代谢途径。GCDH催化戊二酰辅酶A转化为crotonyl-CoA通过增加细胞内crotonyl- CoA水平来促进Kcr。这表明GCDH是巴豆酰化和相关下游代谢过程的重要调节因子，这些代谢过程对抗肿瘤活性有潜在的影响。 模式图（Credit: Journal of Hepatology） 该研究揭示了GCDH作为HCC的抑制因子。GCDH将戊二酰-辅酶A转化为crotonyl-CoA，并直接提高PPP相关的PGD、TKT以及糖酵解相关的ALDOC的Kcr水平，从而降低这三种酶的催化活性，抑制PPP和糖酵解，限制HCC生长和转移过程中核苷酸生物合成的物质和能量供应。此外，PPP和糖酵解抑制刺激氧化还原重编程，从而增强氧化状态，诱导ROS依赖性衰老。这些衰老细胞中的SASP建立了一个NK细胞为主、巨噬细胞/CD8+ T细胞互补的抗肿瘤微环境，以招募或刺激活性NK细胞、M1巨噬细胞和细胞毒性CD8+ T细胞，这些细胞与促炎反应、癌症细胞杀伤和肿瘤清除有关。值得注意的是，GCDHlow亚群显示个以上的PD1+ CD8+ T细胞浸润到肿瘤病变中，这与抗PD-1治疗的易感性有关。 原文链接 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.05.034 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“iNature” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

引言动脉中层钙化(Medial arterial calcification, MAC)是一种不同于动脉粥样硬化的慢性全身性血管疾病，常见于慢性肾病、糖尿病和老年人。之前的研究表明，NR4A3是一个孤儿核受体，是载脂蛋白A-IV诱导的动脉粥样硬化进展的关键调节因子；然而，其在血管钙化中的作用尚不清楚。2024年4月17日，上海交通大学闫小响、张瑞岩、首都医科大学Gao Fei共同通讯（马文琦、贾康妮及程豪迈为论文的共同第一作者）在Circulation Research （IF 20）在线发表题为“Orphan Nuclear Receptor NR4A3 Promotes Vascular Calcification via Histone Lactylation”的研究论文，该研究表明孤儿核受体NR4A3通过组蛋白乳酸化促进血管钙化。NR4A3在慢性肾病小鼠、1,25(OH)2VitD3超载小鼠和人钙化主动脉组织中的表达上调。NR4A3缺乏保留了血管平滑肌细胞的收缩表型，抑制了成骨细胞分化相关基因的表达，减少了血管中的钙沉积。此外，NR4A3缺乏降低了钙化过程中的糖酵解速率和乳酸生成，并降低了组蛋白的乳酸化。机制研究进一步表明，NR4A3通过直接结合2个糖酵解基因ALDOA和PFKL的启动子区域并驱动其转录起始，从而增强糖酵解活性。此外，组蛋白乳酸化在体内和体外都促进了中层钙化。NR4A3缺乏抑制了Phospho1(磷酸酶孤儿1)的转录激活和表达。一致地，在NR4A3过表达的血管平滑肌细胞中，Phospho1的药理抑制减弱了钙沉积，而过表达的Phospho1逆转了NR4A3缺乏在血管平滑肌细胞中的抗钙作用。综上所述，该研究表明NR4A3介导的组蛋白乳酸化是一种新的代谢组-表观基因组信号级联机制，参与了中层动脉钙化的发病机制。动脉中层钙化(Medial arterial calcification, MAC)的特征是磷酸钙的积累与羟基磷灰石晶体的形成，并与血管中层内的进行性石化有关。MAC常见于衰老和几种代谢性疾病，如动脉粥样硬化性心血管疾病、慢性肾脏疾病(CKD)和糖尿病。MAC与动脉僵硬，舒张性心力衰竭，高血流量器官灌注受损的增加密切相关。目前，严重MAC的治疗方案，如CKD合并尿毒症的透析患者，主要包括控制矿物质干扰。此外，侵入性手术，如眼眶和旋转病灶切除术，可用于治疗严重钙化病变。然而，这些实验性治疗方法的疗效有限，并不能完全去除钙积聚。MAC的发生是由复杂的细胞内机制介导的，包括钙和磷酸盐稳态的损害，表观遗传途径的激活，DNA氧化损伤的诱导，成骨细胞特异性TFs(转录因子)的激活，钙化基质囊泡的沉积。尽管在这一领域取得了进展，但对MAC的初始驱动程序仍然知之甚少。血管平滑肌细胞(VSMCs)是动脉中层的主要细胞。当VSMCs分化为成骨细胞时，特征性的平滑肌标记物丢失，形成成骨细胞样特征，这代表了血管钙化的关键事件。一些证据表明VSMCs的表型变化与葡萄糖代谢之间存在密切联系。在动脉粥样硬化斑块纤维帽内的VSMCs中观察到糖酵解活性增强。最近的发现表明，一些糖酵解相关基因在钙化的VSMCs中上调。然而，糖酵解代谢物在血管钙化中的作用及其可能的机制仍然知之甚少。模式图（Credit: Circulation Research）核受体4A3 (NR4A3，也称为NOR-1)与NR4A1和NR4A2是属于NR4A孤儿核受体亚家族的TFs。所有3个NR4A成员在心血管疾病中调节参与细胞增殖、分化、凋亡、炎症和代谢的基因表达方面的作用被广泛研究。NR4A受体是立即早期基因，它们的激活通常是短暂的。因此，这些早期反应TFs在调节晚期反应基因转录起始中的作用尚未被广泛探索。在成骨细胞中，NR4A受体已被证明可调节成骨细胞基因的表达和分化。据报道，NR4A受体在人冠状动脉粥样硬化病变中高表达，NR4A3缺乏可减少血管损伤后VSMCs的增殖和迁移以及新生内膜的形成。因此，NR4A3可能在介导VSMC表型转换中发挥重要作用。该研究通过整合多组学分析发现NR4A3介导的乳酸生成促进组蛋白H3 (H3K18la)赖氨酸18的乳酸化，这有助于激活Phospho1(磷酸酶孤儿1)的表达，从而加速动脉钙化。该研究结果表明，靶向NR4A3介导的代谢组-表观基因组信号级联可能为预防动脉钙化提供新的见解。原文链接https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.123.323699责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述