Central China Normal University

点评 | 高绍荣（中国科学院院士）、李劲松（中国科学院院士）、裴端卿（西湖大学）、阮一俊（浙江大学）、王强（华南理工大学） 中国传统神话”牛郎织女”的故事家喻户晓，牛郎织女相会，依赖于众多喜鹊搭起的鹊桥。在基因组中也有类似的现象，增强子与其远端靶基因的启动子形成增强子-启动子(enhancer-promoter, E-P)互作，同样依赖于结合在互作的E-P上的不同类型蛋白（丁俊军团队将此类染色质互作上多种类型蛋白共同构成的多分子组装命名为Looposome）。然而，究竟是哪些蛋白(喜鹊)组成Looposome(鹊桥)以介导特异的E-P互作(牛郎-织女相会)？目前还没有任何技术能够系统鉴定。 2025年12月16日，中山大学丁俊军团队在Nature Genetics上发表研究论文JMJD2 regulates enhancer-promoter interactions via biomolecular condensate formation，开发了可鉴定特定染色质互作上蛋白组分（Looposome）的技术——LoopID。作为目前唯一的基于染色质结构的蛋白质组学方法，LoopID技术基于细胞内真实发生的染色质折叠，为解析特定染色质三维结构如何被介导、如何发挥功能提供了全新的工具。 LoopID技术基于split-TurboID邻近标记系统，将临近标记酶TurboID拆分成C端和N端两个片段，这两个片段单独存在时都没有临近标记活性。将TurboID酶的这两个片段分别由SadCas9与SpdCas9靶向至增强子和启动子区域，则仅当两个染色质位点在三维空间中充分接近并发生特异性相互作用时，两个TurboID片段才能重构为具有完整活性的TurboID酶，从而实现对互作位点局部蛋白质组的特异性生物素标记和富集分析鉴定（图1）。 图1. LoopID鉴定特定染色质相互作用上的蛋白质组 研究团队将该技术应用于小鼠胚胎干细胞(ESC)中核心多能性基因Nanog与Oct4的增强子-启动子相互作用（E-P互作）位点，研究团队观察到一个有趣的现象：比起已知结合增强子和启动子的转录因子，表观调控因子在E-P互作上有更高程度、更大比例的富集。研究团队选取E-P互作上富集程度最高的表观调控因子之一——组蛋白去甲基化酶JMJD2蛋白进行深入研究。结果表明，无论是在多能性基因E-P互作的维持上，还是在多能性细胞向全能性细胞重编程过程中全能性E-P互作的建立上，JMJD2蛋白都能以形成生物分子凝聚体的形式介导E-P互作。而且，更重要的是，JMJD2蛋白发挥介导E-P互作的功能可以不依赖于它们对组蛋白修饰的调控（图2）。这是首次报道的表观调控因子在染色质结构调控中的非酶活功能。 图2. 组蛋白去甲基化酶JMJD2形成生物分子凝聚体，以酶活非依赖的方式介导E-P互作 基于上述机制，研究团队开发了一套基于凝聚体构建特定E-P互作的化学诱导系统。该系统不需要持续性的诱导，就可以实现稳定的E-P互作构建。研究团队将该系统应用于ESC向2-cell-like cell (2CLC)转变、多能性维持、体细胞重编程为诱导多能干细胞(iPSC)，证明操控局部染色质三维结构可以调控细胞命运（图3）。 图3. 工程化构建E-P互作操控细胞命运 本研究为基因组中的“鹊桥相会”提供了分子层面的注解：通过LoopID技术鉴定Looposome组分，不仅给筑起“染色质鹊桥”的“喜鹊”以姓名，更发现了表观调控因子在其中新颖的搭桥方式（凝聚体形式的酶活非依赖机制）。进一步，本研究提出并验证了“人工鹊桥”策略，得以在染色质中“设计相会”，实现E-P互作和相应的基因表达激活，最终“金风玉露一相逢，便引得细胞命运转变”。 牛郎（增强子）与织女（启动子）通过鹊桥（增强子-启动子互作蛋白组）相会 中山大学中山医学院姜少帅、刘心仪、章主恒及杨明珠为本文的共同第一作者。中山大学丁俊军教授、四川大学华西二院肖雪教授、南方医科大学深圳眼科医院迟玮教授、徐州医科大学白津教授等为论文的通讯作者。该研究得到了中山大学王继厂教授，华中师范大学王亮教授，清华大学刘磊教授及其实验室艾华松（现上海交通大学PI）的指导及大力支持。 专家点评 高绍荣（中国科学院院士，同济大学） 染色质三维结构是基因表达时空调控的关键基础，其中增强子-启动子（E-P）互作对细胞特异性转录程序的建立及细胞命运决定至关重要。然而，目前领域内对介导特定E-P互作的蛋白及其调控机制仍缺乏系统性理解。 近日，中山大学丁俊军团队在Nature Genetics上发表了重要研究成果“JMJD2 regulates enhancer–promoter interactions via biomolecular condensate formation”。该研究针对上述科学问题，开发了基于染色质互作的蛋白组学技术LoopID，实现系统鉴定特定E-P互作位点的蛋白质复合物—Looposome，并发现Looposome中大量富集表观调控因子。以往的研究主要聚焦于表观调控因子通过擦除或读写表观修饰调控基因表达，而表观调控因子是否通过介导染色质三维结构调控基因表达，以及机制上是否与修饰因子的催化功能有关，还研究较少。 该研究发现，组蛋白去甲基化酶JMJD2在Looposome中高度富集，进一步的机制研究发现JMJD2通过其内在无序区（IDR）形成凝聚体，以不依赖其组蛋白去甲基化酶活性的方式调控E-P互作。这一发现不仅揭示了染色质三维结构的表观新机制，还丰富了表观调控因子的非经典模式的作用场景。此外，在调控细胞命运决定方面，研究还发现，在胚胎干细胞中JMJD2凝聚体介导细胞类型特异性E-P互作具有剂量依赖性：在生理水平下主要维持干细胞多能性相关E-P互作，维持干细胞多能性状态。而增强JMJD2凝聚体，则可诱导2-cell期特异性基因的E-P互作，促进胚胎干细胞向2-cell-like cells（2CLCs）的转变。基于此机制，研究团队进一步实现了在特定基因组位点人工招募JMJD2凝聚体，工程化从头构建并维持目标E-P互作，激活相关基因表达，进而调控胚胎干细胞向2CLCs的转变，提供了一种新的通过操纵染色质三维结构调控细胞命运转变的新策略。 总之，该研究建立了一种鉴定染色质三维结构蛋白质组的新技术，基于该技术发现、并阐明了一种由表观调控因子相分离凝聚体介导的、不依赖于经典酶活性的染色质三维结构调控新机制，为理解表观遗传因子如何通过三维基因组结构调控基因表达，进而决定细胞命运提供了新视角。 专家点评 李劲松（中国科学院院士，中科院生化与细胞生物研究所） 干细胞研究一直是发育生物学与再生医学领域的核心热点。全能性干细胞的成功获取与维持，不仅是发育生物学的“璀璨明珠”，更是体外解析早期胚胎发育的关键研究模型。然而，长期以来，全能性干细胞的研究始终受困于：稳定传代的困难、发育潜能低等关键瓶颈。阻碍了其基础研究价值与转化应用潜力。因此，深入阐明干细胞全能性的调控机制，对推动基础研究及再生医学的临床转化具有重要的理论意义与深远的实践价值。 近日，中山大学丁俊军团队在Nature Genetics上发表的突破性成果，为这一难题提供了全新的解答思路。该研究开发了基于染色质互作的蛋白质组学新技术“LoopID”，发现组蛋白去甲基化酶JMJD2并不限于其经典的酶学活性，而是能够通过形成相分离凝聚体介导干细胞的增强子-启动子互作，且呈现剂量依赖性的调控干细胞多能性和全能性增强子-启动子互作。在多能干细胞中增强JMJD2凝聚体，可促进Zscan4等全能性基因的增强子-启动子互作，提高2-cell like cells（2CLCs）的发育潜能，提示干细胞的发育潜能可能通过由生物大分子凝聚体介导的染色质结构组织进行调控。 不止于机制层面的突破，该研究对干细胞发育异质性概念上同样具有重要启示意义。以往通过化合物小分子诱导2CLCs的重编程尽管能够获得较高的诱导效率，但在分选并连续传代培养后，MERVL⁺细胞难以长期稳定维持，其比例会不断下降。此外，从单个2CLCs生成嵌合胚胎的效率较低，这表明MERVL⁺ 2CLCs 的发育潜能存在较强的异质性。丁俊军团队进一步发现，在过表达能够形成凝聚体的JMJD2的MERVL⁺ 细胞中，2-cell特异性基因的表达水平高于过表达不能形成凝聚体的JMJD2对照细胞，提示JMJD2凝聚体在调控2CLCs发育潜能异质性方面可能起重要作用。进一步考虑到 JMJD2 凝聚体在调控增强子–启动子互作中的功能，这种发育潜能的异质性可能与染色质空间结构密切相关。因此，通过调控生物大分子凝聚体及染色质组织结构，有望在实验条件下提高干细胞的发育潜能，并可能推广应用于其他物种（如人类和猴）。 总的来说，丁俊军团队的这项研究不仅系统揭示了JMJD2凝聚体在干细胞多能性与全能性调控中的全新机理，也为其他表观遗传修饰酶的非经典酶学活性研究提供了新的思路。未来，可聚焦于干细胞命运转变过程中JMJD2凝聚体组分的动态组装机制，探究其如何响应细胞内外信号，实现对不同谱系特异性增强子-启动相互作的精准调控。 专家点评 裴端卿（西湖大学） 染色质的三维动态结构构成了细胞身份编码与命运转换的“空间密码”，其中增强子与启动子之间的特异性互作（E-P互作）是调控基因表达、决定细胞命运的关键枢纽。长期以来，E-P互作的特异性调控机制一直是领域内的重要科学问题，如何在活细胞中原位鉴定特定E-P互作的蛋白组成，更是解析这一机制的关键瓶颈。 丁俊军团队及其合作者在《自然·遗传学》上发表的这项研究，系统回应了上述挑战。他们发展的LoopID技术，巧妙地将CRISPR-dCas9定位策略与split-TurboID邻近标记技术相结合，如同在染色质互作环上安装了一台“分子望远镜”。该技术通过将标记系统精准锚定于特定E-P互作环的两端，首次实现了在活细胞中原位、高特异性地捕获并鉴定互作锚点处的蛋白质复合物（looposome）。这一方法学创新不仅标志着该领域从绘制互作“图谱”到解析互作“桥梁”具体组成的重要跨越，更为后续探索不同细胞状态下E-P互作的动态调控机制提供了强大工具。值得一提的是，当前研究将LoopID成功应用于超级增强子-启动子互作的鉴定，展现了该技术的稳健性与创新性。若能进一步验证其在典型增强子互作中的适用性，将更全面地展现其分辨力与普适价值。 借助这一工具，团队揭示了组蛋白去甲基化酶JMJD2在染色质结构调控中具有不依赖其经典酶活功能的全新机制。研究发现JMJD2能够通过液-液相分离形成生物分子凝聚体，进而直接调控并维持特定的E-P互作。尤为重要的是，这种调控作用在JMJD2催化活性缺失的情况下依然存在，提示其作为“结构性因子”参与染色质空间组织的非经典功能。这一发现不仅拓展了对表观遗传因子功能谱的认知，也为理解细胞命运转换提供了新的分子逻辑。在此基础上，研究进一步实现了从机制解析到工程应用的跨越——通过人工招募并组装JMJD2凝聚体至特定基因组位点，成功实现了对目标E-P互作的“从头构建”，并能以此有效驱动细胞定向重编程。这为基于染色质结构编辑的细胞命运工程开辟了全新的技术路径。 总体而言，这项研究通过方法创新与机制探索，系统揭示了表观遗传因子通过相分离调控基因组三维结构的新范式，并展示了基于该机制进行细胞命运精准调控的潜力。其重要意义不仅在于提供了一项强大的研究工具和关键科学发现，更在于开辟了新的研究方向——系统探索表观调控因子的非经典功能及其在染色质结构组织与细胞命运决定中的作用。这项工作提示我们，未来对细胞身份的解读与重塑需要更加重视三维基因组的“结构逻辑”，这也将为发育调控、疾病机制研究与干预策略提供新的视角与可能。 专家点评 阮一骏（浙江大学） The authors investigated the transcriptional looping mechanism between enhancer and promoter (E-P) mediated by JMJD2 via a newly developed proteomics-based method to identify chromatin loop structure (LoopID). This approach is capable of identifying the protein components at chromatin looping anchors and enabled the first comprehensive survey  of proteins at chromatin anchors of transcriptional looping, providing critical insights into the molecular mechanisms that shape and maintain E–P interactions. Owing to its robustness, LoopID is particularly powerful for uncovering chromatin structural regulators within specific cell types or biological contexts. As increasing evidence implicates aberrant chromatin organization in developmental abnormalities and human diseases, LoopID offers a unique approach to map the chromatin structure–associated proteins involved in pathogenic reorganizations. Using LoopID, the authors in this study found that JMJD2 can mediate E-P interactions through its own phase-separated property, independent of its catalytic activity. This discovery introduced a new concept that the catalytic-independent function of epigenetic modifiers in transcriptional regulation can be mediated through modulating chromatin structure, rather than solely through its interactions with other transcriptional regulatory factors.  The authors succussed in establishing cell type-specific E-P interactions through constructing condensates of JMJD2 at specific genomic loci. This strategy enables cellular reprogramming into pluripotent or totipotent-like stem cells and holds promise for controlling E-P interaction-related cell fate decisions during both physiological and pathological processes. Together, the authors in this study provided technological innovation (LoopID: chromatin-loop–resolved proteomics), suggested mechanistic insight (catalytic-independent regulation of chromatin architecture by JMJD2 condensates), and proposed novel functional implication(controllable cell fate transition via condensate-based chromatin looping). These discoveries collectively advanced our understanding of 3D genome regulation, epigenetic mechanisms, and stem cell biology. 专家点评 王强（华南理工大学） 打开基因组折叠的“黑匣子”：丁俊军团队开发LoopID揭示表观修饰因子的非酶活结构功能 在真核生物的细胞核内，基因组的三维空间折叠——特别是增强子与启动子（E-P）的相互作用，是决定细胞命运的关键“开关”。然而，长期以来，科学家们虽然能通过Hi-C等技术“看到”这些环（Loop）的存在，却难以精准捕捉到究竟是什么蛋白质复合物（即 “Looposome”）在维持这些特定的空间结构。这些关键的结构分子如同隐匿在一个未被开启的 “黑匣子” 中，其组成与机制长期以来不为人知。 近日，中山大学丁俊军教授团队在Nature Genetics 发表的突破性成果，成功拿到了开启这个匣子的钥匙。该研究开发了名为 LoopID 的创新技术，并借此挑战了表观遗传领域的传统认知，揭示了组蛋白修饰酶在染色质结构调控中的全新角色：（1）技术破壁：LoopID——打开染色质环互作蛋白的“黑匣子”。针对上述难题，研究团队开发的LoopID技术巧妙利用了CRISPR系统的精准导向功能与分割式邻近标记酶（Split-TurboID）的条件性重组特性，构建了一套依赖于染色质三维构象的“分子感应开关”。该系统使得只有当增强子与启动子在空间上发生物理接触形成“环”时，生物素连接酶才会重组并激活。这一设计极大地降低了背景噪音，首次实现了对特定E-P互作锚点处蛋白复合物的高信噪比捕获。LoopID的问世，填补了从“染色质结构”到“分子组成”之间的方法学空白，为解析三维基因组的调控机制提供了精准的解码工具。（2）机制重塑：表观修饰因子的“跨界”——非酶活依赖的结构建筑师。当研究团队利用LoopID打开这个“黑匣子”后，意外发现组蛋白去甲基化酶JMJD2是E-P环上的核心成员。颠覆传统认知的是，JMJD2在此处并非行使其经典的“去甲基化”（Eraser）功能，而是通过其无序区（IDR）发生液-液相分离，形成生物大分子凝聚体。这些凝聚体像胶水一样粘合了增强子和启动子。这一发现揭示了表观遗传修饰因子在调控染色质构象时的“非酶活”功能（Catalytic-independent function），为理解表观因子如何兼具表观修饰“擦除者”与染色质结构“建筑师”的双重身份提供了全新视角。（3）应用突破：人工构建相分离，重编程细胞命运。更令人振奋的是，研究团队不仅解释了现象，更掌握了操控这套机制的钥匙。他们通过在特定基因组位点人工招募JMJD2凝聚体，成功在不依赖酶活性的情况下，从头建立了特定基因的E-P连接。这种“E-P工程”策略成功激活了全能性相关基因，将小鼠胚胎干细胞诱导至类似二细胞期的全能性状态（2CLC）。这不仅证明了相分离驱动的染色质环在细胞命运决定中的因果作用，也为再生医学和细胞重编程提供了全新的精准操控手段。 综上所述，丁俊军团队的这项工作在技术开发、机制解析和合成生物学应用三个维度上均取得了重要突破，是三维基因组学与表观遗传学交叉领域的里程碑式成果。 丁俊军教授是中山大学教育部干细胞与组织工程重点实验室独立PI，研究工作主要集中在胚胎干细胞、早期胚胎发育及乳腺癌的表观遗传、染色质三维结构和相分离调控机制。丁俊军课题组长期招聘副教授、博士后，也招收博士生、硕士生等，方向为：生物信息学、干细胞、乳腺癌、分子生物学、细胞生物学等，工作地点可以是广州或者成都。有意加入Dinglab团队，请与丁老师直接联系：stemcellding@163.com，课题组网页：https://zssom.sysu.edu.cn/stemcellding/ 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41588-025-02415-8 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！

引言：研究背景与意义 细胞如何在拥挤的内部环境中实现时空有序的生化反应，是生物学的基础问题。近年来，生物大分子通过液-液相分离 (liquid-liquid phase separation, LLPS) 形成无膜细胞器（或生物分子凝聚体）这一概念，重塑了现代细胞生物学。这些凝聚体作为反应坩埚或隔离区，在基因调控、压力应激和信号转导中发挥关键作用。该领域的失调与包括神经退行性疾病、癌症、心血管疾病在内的多种人类病理状态密切相关。 然而，传统的“蛋白质病 (Proteinopathies)”等术语主要侧重于疾病终末期的固体聚集物（如淀粉样纤维），忽略了凝聚体在早期阶段的动态物理化学变化。目前的知识空白在于，缺乏一个统一的机制框架来涵盖从凝聚体形成失败到异常相变的全谱系病理过程。此外，如何将“可调稳态 (Tunable Metastability)”的生物物理原理转化为临床可行的诊疗策略，仍是该领域面临的巨大挑战。 在此背景下，受知名医学期刊 Theranostics (IF: 13.3) 邀请，来自华中师范大学 (Central China Normal University) 的 王亮 (Liang Wang) 课题组发表了题为 Condensatopathies as a mechanistic framework for disease and integrated theranostic intervention 的重磅综述。该文正式定义了“相分离病 (Condensatopathies)”这一统一度量，系统构建了基于“功能缺失 (LOF)”和“毒性功能获得 (TGOF)”的致病机制分类，并提出了集成的“观察-治疗 (See-and-Treat)”诊疗新范式。 核心结果解读 (配图分析) 图1：凝聚体的“分子语法”与RNA脚手架机制 理论构建 (The "How"): 作者首先解构了驱动相分离的底层逻辑，即“Stickers-and-spacers (粘性基团-间隔基团)”模型。通过分析FUS蛋白等典型案例，阐明了多价相互作用如何编码相分离行为。同时，重点解析了RNA在其中的核心地位，特别是“种子-结合-招募 (Seed -> Bind -> Recruit)”机制。 核心内涵 (The "What"): 分子语法的可预测性： 蛋白质序列中的特定残基（如PrLD中的酪氨酸和RGG域中的精氨酸）作为“Stickers”驱动相分离，而甘氨酸/丝氨酸等“Spacers”调节液滴的物质属性（如流动性或硬化）。 RNA的双向调节： RNA不仅是凝聚体的骨架，还通过浓度依赖的“重入相变 (Re-entrant phase transition)”机制调控凝聚体的组装与解聚。例如，转录产生的非编码RNA (ncRNA) 可作为“种子”，在特定基因组位点招募蛋白形成核内区室（如核仁或剪接斑点）。 关键图注翻译 (Figure Legend): 图1A展示了蛋白质相分离的“粘性基团-间隔基团”架构，以FUS蛋白为例，说明了特定氨基酸残基如何驱动液滴形成。图1B描绘了RNA介导的区室化模型，即ncRNA充当高浓度的“种子”，结合并招募扩散的调节蛋白，从而在特定位点组装功能性区室。 图2：动态调控景观与“颗粒稳态” 机制解析 (The "How"): 该部分聚焦于凝聚体的生命周期管理，即“颗粒稳态 (Granulostasis)”。综述总结了翻译后修饰 (PTM)、环境感知（离子、ATP、拥挤度）以及分子伴侣网络如何共同维持凝聚体的非平衡液态。 核心内涵 (The "What"): 环境集成传感器： 凝聚体能够感知细胞内的物理化学变化。例如，WNK激酶通过感知高渗应激下的分子拥挤度发生相分离，启动细胞体积恢复；ATP作为生物助溶剂 (Hydrotrope) 防止病理性聚集。 主动维护循环： 细胞投入大量能量（如DDX解旋酶消耗ATP）来重塑RNP网络，防止液体向固体转化。当这一“组装-维护-清除”循环失效（尤其是伴随衰老发生的蛋白质量控制PQC能力下降）时，即为疾病发生的起点。 关键图注翻译 (Figure Legend): 图2A总结了调节机制如何作为物理化学线索（如温度、pH、离子）的传感器，调节凝聚体的流动性。图2B描绘了凝聚体的动态生命周期，展示了从PTM驱动的组装，到ATP依赖的重塑维护，再到受损凝聚体通过自噬清除的过程。 图3：“相分离病”的机制分类——LOF与TGOF 分类框架 (The "How"): 这是文章的核心理论贡献。作者依据遗传/环境触发因素、生物物理缺陷和致病因果性，将“相分离病”分为两大类：功能缺失 (LOF) 和毒性功能获得 (TGOF)，并指出二者常在“双重打击 (Double-Hit)”模式下共存。 核心内涵 (The "What"): 功能缺失 (LOF)： 指生理性凝聚体未能形成或硬化导致功能丧失。例如，DNA损伤修复因子（如53BP1, FUS）无法在损伤位点相分离，导致基因组不稳定；或MeCP2突变导致其无法压缩异染色质（Rett综合征）。 毒性功能获得 (TGOF)： 指形成了异常的、通常是固态的聚集体，或形成了劫持细胞机器的“致癌凝聚体”。例如，NUP98-HOXA9融合蛋白形成异常核内枢纽，劫持转录机器驱动白血病；或TDP-43发生液-固相变形成淀粉样纤维。 双重打击 (Double-Hit)： 以ALS/FTD中的TDP-43为例，细胞质中的毒性聚集 (TGOF) 导致了核内功能性TDP-43的耗竭 (LOF)，两者共同驱动神经退行性病变。 关键图注翻译 (Figure Legend): 图3A为相分离病的分类流程图，追踪了从触发因素到LOF/TGOF的具体路径。图3B以TDP-43蛋白病为例，展示了“双重打击”的时间轴：从亚稳态液体的丧失，到发生病理性“液-固相变 (LST)”，导致细胞质聚集 (TGOF) 和核内功能丧失 (LOF) 的恶性循环。 图4：诊疗一体化——“See-and-Treat”新范式 应用策略 (The "How"): 基于上述机制，作者提出了整合诊断与治疗的策略。利用凝聚体特有的物理属性（如粘度、极性）开发成像探针，并设计针对性的干预手段。 核心内涵 (The "What"): 可视化 (See)： 开发基于相分离原理的遗传编码报告系统（如SPARK）以实时监测异常信号；利用荧光探针（如分子转子）特异性点亮病理性的固态聚集体。 治疗干预 (Treat)： 调节剂 (Modulators)： 使用小分子“增塑剂”（如硫辛酰胺）恢复凝聚体流动性。 阻断/降解： 设计多肽或小分子（如ET516）阻断“Stickers”相互作用，或利用ASO降解支架RNA，或利用PROTAC/自噬小体降解核心蛋白。 工程化疗法： 利用LLPS原理改造CAR-T细胞，增强免疫突触形成；或设计“人工细胞器”隔离致病蛋白。 关键图注翻译 (Figure Legend): 图4A展示了基于LLPS原理的诊断探针（如SPARK）。图4B-C展示了治疗策略：包括使用小分子破坏病理性凝聚体，或使用ASO降解支架RNA以瓦解凝聚体。图4D展示了利用LLPS原理工程化CAR-T细胞，通过相分离基序促进免疫突触成熟。 研究的重要性与潜在影响 理论突破：确立“相分离病”统一框架该综述超越了以往单一关注“聚集”的视角，正式定义了“相分离病 (Condensatopathies)”。它强调了“可调稳态 (Tunable Metastability)”的破坏是疾病的核心，即细胞无法将蛋白质维持在最佳的功能性液相能级。这一框架成功统一了神经退行性疾病、癌症、心血管疾病及发育障碍等多种病理状态的底层物理化学逻辑。 技术创新：从“不可成药”到“相分离调节”研究提出了针对凝聚体物理状态（而非仅仅是活性位点）的药物发现新策略。通过靶向“分子语法”（如Stickers-and-spacers），利用ASO降解RNA支架，或开发“反向语法”的抑制性多肽（iIDRs）作为“分子手术刀”来瓦解固态聚集，为传统认为“不可成药”的靶点（如转录因子、骨架蛋白）提供了革命性的干预手段。 未来方向：集成诊疗循环文章展望了“See-and-Treat”的闭环诊疗模式：即通过特异性探针量化患者体内凝聚体的物理属性（如粘度），据此选择个性化的“凝聚体调节药物 (c-mods)”，并实时监控治疗反应。这将推动精准医学向亚细胞物理状态层面迈进。 研究的局限性 尽管该综述构建了宏大的理论框架，作者也坦诚指出了当前面临的“瓶颈”： 发现瓶颈与系统性： 目前研究仍过度集中在少数“明星蛋白”（如FUS, TDP-43），缺乏对人类疾病“全相分离组 (Condensatome)”的系统性图谱。未来需要结合AI预测和高通量筛选来填补这一空白。 结构解析的挑战： 缺乏病理性凝聚体在原位细胞环境下的高分辨率结构证据。从上游信号到下游病理的因果链条往往缺乏结构生物学的直接支撑，急需原位冷冻电子断层扫描 (cryo-ET) 技术的突破。 药物特异性难题： 由于许多生理性和病理性凝聚体共享相似的分子语法（如阳离子-π相互作用），开发能够区分两者、避免脱靶毒性的特异性药物（c-mods）仍是巨大的挑战。 进化保守性差异： IDR序列在物种间变异较大，导致动物模型可能无法完美复刻人类的相分离病理，这给临床前药物验证带来了额外的复杂性。 小编/团队总结与评价 一句话总结：这篇受邀综述是生物相分离领域的里程碑式佳作，它不仅正式确立了“相分离病”这一全新疾病分类学，更为理解LOF/TGOF双重致病机制及开发基于物理状态的精准诊疗策略提供了详实的理论蓝图。 团队视角：王亮教授团队此次受邀在 Theranostics (IF 13.3) 撰写综述，充分体现了其在该领域的学术影响力。与以往侧重于淀粉样纤维的综述不同，该工作敏锐地捕捉到了“相分离失调”作为疾病极早期事件的关键意义。特别是提出的“观察-治疗 (See-and-Treat)”闭环，将基础生物物理学与临床转化紧密结合，极具前瞻性。该工作提示我们，未来的药物研发将不再局限于锁死蛋白构象，而是通过调节生物大分子的物质状态（相态）来重塑细胞命运。这无疑为攻克ALS、癌症等难治性疾病开辟了全新的赛道。 “生物相分离研究”公众号致力于分享领域前沿、解读重磅文献。如果您在自己的研究中遇到了与相分离相关的问题，或对本文有任何疑问，我们非常乐意提供免费的研究咨询。欢迎在评论区留言，与我们深入交流！ 作者Spotlight 通讯作者 Liang Wang (王亮): 华中师范大学 (Central China Normal University)。 实验室简介 王亮研究员是国家重点研发计划“首席青年科学家”。其团队长期致力于植物及人类疾病模型中的染色质相分离机制研究，特别关注组蛋白修饰、表观遗传调控因子如何通过液-液相分离调控基因表达和基因组三维结构。实验室目前的重点研究方向包括生物凝聚体病理化的分子机理解析以及靶向干预新策略（如小分子药物、合成生物学工具）的开发。 过往代表作 Wang L, Gao Y, Zheng X, et al. Histone Modifications Regulate Chromatin Compartmentalization by Contributing to a Phase Separation Mechanism. Mol Cell. 2019; 76: 646-59.e6. (揭示了组蛋白修饰通过相分离机制调控染色质区室化，是染色质相分离领域的奠基性工作之一。) Fang X, Wang L, Ishikawa R, et al. Arabidopsis FLL2 promotes liquid-liquid phase separation of polyadenylation complexes. Nature. 2019; 569: 265-9. (阐明了植物中卷曲螺旋蛋白FLL2促进多聚腺苷酸化复合体相分离的机制。) Wang L, Hu M, Zuo MQ, et al. Rett syndrome-causing mutations compromise MeCP2-mediated liquid-liquid phase separation of chromatin. Cell Res. 2020; 30(5):393-407. (揭示了Rett综合征致病突变通过破坏MeCP2介导的染色质相分离导致异染色质结构异常，建立了相分离与神经发育疾病的直接联系。) Buttress T, He S, Wang L, et al. Histone H2B.8 compacts flowering plant sperm through chromatin phase separation. Nature. 2022; 611(7936):614-622. (发现组蛋白变体H2B.8通过一种新型相分离机制驱动植物精细胞染色质的高度浓缩，揭示了特殊的染色质压缩模式。) 参考文献：Li X, Wang H, Yao J, Han B, Zhao X, Jiang Y, Chen H, Yang Y, Hou H, Wang L. Condensatopathies as a mechanistic framework for disease and integrated theranostic intervention. Theranostics. 2026; 16(6): 2684-2704. doi: 10.7150/thno.127750.

刷到一则消息，我的手都不禁颤抖起来。又是武汉。 武汉科技大学正在开展艾滋病治疗药物的研究，现已推进到三期临床阶段。 武汉科技大学正进行艾滋病治疗药物的三期临床，采用的是全球首创的外泌体基因编辑技术。 顾潮江团队历经十年钻研，为“不可治愈”的艾滋病带来了新希望。 武汉这座曾被病毒重创的城市，如今彰显出越挫越勇的坚韧。 值得大家去了解这座英雄城市的奋斗与成就。武汉三环内，建设成果遍地开花。 “武汉不仅是一座英雄城市，更是一座充满人文关怀的城市。”武汉科技大学校长顾潮江说道。 如今，武汉科技大学正与中科院合肥物质科学研究院携手进行艾滋病治疗药物的三期临床。 这种药物采用全球首创的外泌体基因编辑技术。 此前，顾潮江团队用了十年时间探索。 为“不可治愈”的艾滋病开启了新的希望之门。 顽固性鼻出血该如何应对？武汉肺炎患者被迫隔离。 武汉医生为其做手术，差点被炸飞…… 武汉这座曾受病毒重创的城市，展现出不屈不挠的坚韧。 令人动容，也让人渴望了解这座英雄城市的点滴故事。 武汉三环内，发展成果遍地开花。武汉大学、华中科技大学、华中师范大学等名校，在世界排名中颇具影响力。 再加上中南财经政法大学、中南大学、武汉理工大学等高校，实力也不容小觑。 在新兴技术开发区内，武汉光电国家实验室、武汉人工智能研究院等，成果丰硕。 更令人欣喜的是，这些高校与科研机构，大多与武汉人民生活紧密相连。 例如，武汉大学设计的“武汉一零七”方舱医院，在全球赢得高度赞誉； 华中科技大学研发的“华科一号”疫苗，也是全球四个进入临床试验的新冠疫苗之一…… 这些成果，离不开国家对武汉这座城市的大力支持。 如今，在“双万”企业培育计划及“揭榜挂帅”行动等新政策引领下，武汉又展现出强大的发展潜力与坚韧。 在重点产业链突破方面，武汉聚焦光电子信息、智能制造、生物医药等领域，形成了万亿级产业集群。 在重点技术攻关方面，武汉以新一代人工智能、高端装备、生物医药等为重点。 开展“揭榜挂帅”人才引进，加速新技术、新产品、新成果的转化。 网友说，刷到直接破防！武科大啃下艾滋病治疗硬骨头，中国科研从不缺位，这才是最该追的“顶流”！中国科研太顶了！ 又有网友说，外泌体当快递，基因剪刀精准灭艾滋，临床在即，终结绝症的希望来了👏 麻烦看官老爷们右上角点击一下“关注”，既方便您进行讨论和分享，又能给您带来不一样的参与感，感谢您的支持！