IL-2Rβ x IL-2Rγ

欢迎关注凯莱英药闻 2024年10月23日，Aulos Bioscience（“Aulos”）在西班牙巴塞罗那举行的第 36 届 EORTC-NCI-AACR 分子靶点和癌症治疗研讨会上，分享了其主要候选药物 AU-007 的 1/2 期临床试验中2 期扩展队列的部分临床研究数据。 AU-007是一款新型的白细胞介素 2 (IL-2)治疗抗体，是第一个利用人工智能设计的进入人体临床试验的人类 IgG1 单克隆抗体，具有同类最佳的治疗潜力；公司计划于今年晚些时候展示新的 2 期临床疗效和安全性数据，特别是在黑色素瘤和肾细胞癌方面。 关于最新研究数据 本次研讨会上，主要披露了AU-007的药效学、药代动力学、安全性和临床疗效的数据，结果显示： 使用该药物后调节性T细胞（Treg）减少；在不同剂量水平、肿瘤类型和治疗线的患者中，外周血Treg计数的下降与更长的无进展生存（PFS）相关。 随着皮下给药剂量的增加，观察到干扰素-γ(IFN-γ)和效应T细胞（Teffs）的增加。 在安全性上，低剂量时毒性可控，在评估的所有剂量水平下均无血管泄漏综合征或肺水肿。 药代动力学数据显示，没有证据表明它具有中和抗药物抗体（ADA）的活性，半衰期大约超过15天。 关于AU-007 AU-007 由 Biolojic Design 创建，对IL-2的CD25结合部分具有高度选择性。 不同于其它IL-2治疗药物，AU-007通过阻止外源性或由T细胞分泌的IL-2与T细胞上的三聚体受体结合，同时仍允许IL-2结合并扩增T细胞和NK细胞。这可以防止由其他基于IL-2的治疗引起的负反馈回路，并使免疫系统偏向于激活而不是抑制。 此外，AU-007 还可阻止 IL-2与嗜酸性粒细胞、血管和肺内皮上的含 CD25 受体结合，从而显著减少与高剂量 IL-2 治疗相关的血管渗漏综合征和肺水肿。 根据2024年5月披露其在晚期实体瘤患者中的研究显示： 一名接受抗 PD-1 治疗后病情进展的鼻咽癌患者出现确认的部分缓解（减少 32%）； 非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、结直肠癌 (CRC) 和肾癌患者的肿瘤出现萎缩； 一名接受抗 CTLA-4 + 抗PD-1 治疗后病情进展的黑色素瘤患者，靶肿瘤减少了 48%； 一名微卫星稳定性 CRC 患者在第一个周期治疗后肿瘤萎缩了 26%； 患者血清 Treg 和嗜酸性粒细胞减少，而 NK 和 CD8 细胞计数呈上升趋势。 所有药物相关不良事件 (AE) 均为1 级或 2 级。最常见的药物相关不良事件是发热（18%）、疲劳（16%）、恶心（14%）、淋巴细胞减少（8%）和发冷（6%）。两名患者出现一过性 2 级药物相关严重不良反应：发热和细胞因子释放综合征；两名患者均继续治疗。 此外，公司于2024年5月与默克的瑞士子公司Ares Trading签署了一项新的合作与供应协议；根据协议条款，默克将向Aulos免费提供Bavencio（PD-L1抗体），用于在Aulos的AU-007治疗实体瘤癌症的1/2期临床试验的额外2期队列中，评估Bavencio与AU-007和低剂量皮下注射醛固酮的联合用药情况。公司称，Bavencio可与AU-007产生独特的机理协同作用，通过称为ADCC的过程调动自然杀伤细胞杀伤肿瘤细胞，同时还能干扰抑制效应T细胞的PD-L1/PD-1检查点，有望创造出一种强大的联合治疗方案，可根除多种癌症类型的肿瘤细胞。 关于IL-2药物 IL-2也称为T 细胞生长因子，是一种主要由活化的T 细胞，尤其是CD4+T 辅助细胞产生的多功能细胞因子，IL-2 通过与不同细胞上IL-2 受体的结合，在免疫反应中介导多重作用：1）IL-2 具有免疫系统刺激作用，可以刺激T 细胞和天然杀伤（NK）细胞增殖和分化；2）IL-2 能够促进免疫抑制性CD4+CD25+调节性T 细胞（Treg）的维持，在患者中引起由激活的Treg 细胞导致的免疫抑制。 功能性IL-2 受体（IL-2R）的3 种亚基具有不同的亲和力和信号传导功能。其中，IL-2Rα又称为CD25， IL-2Rβ 又称为CD122，IL-2Rγ 又称为CD132。IL-2Rβ/γ异源二聚体复合物具备中等亲和力（ Kd=1nmol/L ）， IL-2α/β/γ 异源三聚体复合物具备最高亲和力（Kd=10pmol/L），以上复合物主要启动JAK/STAT5、PI3K/Akt/mTOR 和MAPK 三种信号通路，在细胞生长、存活、分化和免疫中起着关键角色。 目前，IL-2 药物开发历程不断进阶，主要的开发类型包括：1）免疫调节剂，例如重组IL-2、突变IL-2、受体偏向性IL-2 和靶向CD-25 抗体被开发出来调节IL-2 信号；2）递送细胞毒素，例如抗CD25 RIC，抗CD25 IT 及ADC 药物。 在交易上，早在2018 年，BMS 以36.5 亿美元拿下Nektar 的偏向性IL-2 候选药物的部分权益；2019 年赛诺菲以25 亿美元收购Synthrox，其中核心资产包括重组IL-2 THOR-707；2020-2023 年，国内外陆续有多家企业针对IL2 药物进行交易。尽管各家开发思路不同，但是针对IL-2偏向剂，企业开发思路多为降低IL-2Rα结合力，目前临床数据并不乐观。 关于Aulos Aulos是一家免疫肿瘤学公司，致力于通过一流的IL-2疗法引导患者的免疫系统杀死肿瘤细胞，从而彻底改变癌症患者的治疗。该公司由Biolojic Design和Apple Tree Partners (ATP)创立，由人工智能、抗体开发和癌症免疫疗法领域的先驱领导。 参考资料 1、公司官网 2、国联证券 3、智药邦 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

欢迎关注凯莱英药闻 近日，信达生物在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，公布了潜在同类首创靶向PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白IBI363联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌的临床I期数据。此外，公司还在2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布了IBI363治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床I期数据。详细数据整理如下： 关于治疗结直肠癌的I期数据 共35例晚期结直肠癌受试者接受了不同剂量水平（0.6 mg/kg IBI363联合5 mg/kg贝伐珠单抗Q2W，1 mg/kg IBI363联合5 mg/kg贝伐珠单抗 Q2W，1.5 mg/kg IBI363联合7.5 mg/kg贝伐珠单抗Q3W）的联合治疗。截至2024年8月30日，结果显示： 在微卫星稳定（MSS）或错配修复蛋白完整（pMMR）的结直肠癌受试者（32例）中，总体客观缓解率（ORR）为21.9%（确认的ORR为15.6%），疾病控制率（DCR）为65.6%。全部疗效可评估受试者的中位DoR为8.1个月（95% CI：1.5~8.2）。中位无进展生存期（PFS）随访时间为7.6个月（95% CI：4.0~9.4），中位PFS为4.1个月（95% CI：1.7~8.1），6个月的PFS率为47.7%。中位OS尚未达到。 其中， 在基线有肝转移的结直肠癌受试者（17例）中，ORR为11.8%，DCR为58.8%。在基线无肝转移的结直肠癌受试者（15例）中，ORR为33.3%，DCR为73.3%。 在既往接受过免疫治疗的结直肠癌受试者（8例）中，ORR为25.0%，DCR为62.5%。在既往未接受过免疫治疗的结直肠癌受试者（24例）中，ORR为20.8%，DCR为66.7%。 在存在KRAS/NRAS第2/3/4外显子突变的结直肠癌受试者（14例）中，ORR为21.4%，DCR为57.1%。在不存在RAS第2/3/4外显子突变的结直肠癌受试者（10例）中，ORR为30.0%，DCR为90.0%。 关于治疗NSCLC的I期数据 共134例接受IBI363单药治疗（不同剂量，最高至3mg/kg Q3W），截止2024年8月2号，结果显示： 至少接受了一次肿评的晚期非小细胞肺癌患者（125例）中，总体ORR为20.8%，DCR为74.4%。 在IO经治的晚期肺鳞癌受试者中，3 mg/kg Q3W（n=29）对于1/1.5 mg/kg Q2W或Q3W剂量组（n=27），具有更高的ORR和DCR趋势；在3mg/kg剂量组至少随访12周以上或已结束研究的患者（n=18）中，ORR为50.0%，DCR为88.9%。 在1/1.5 mg/kg的肺鳞癌受试者中，12个月PFS率为30.7%；在3 mg/kg剂量组受试者中，中位PFS未达到，仍在随访中。 在1/1.5/3 mg/kg剂量组的PD-L1 TPS<1%（n=22）和TPS≥1% (n=22) 的受试者中，ORR分别为36.4%和31.8%。 在安全性上，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是关节痛、贫血、甲状腺功能异常和皮疹，三级或以上的TRAE的发生率为20.1%，6.0%的受试者发生了TRAE导致的停药。在3mg/kg Q3W剂量组的57例受试者中，安全谱与总体人群类似，三级或以上的TRAE的发生率为17.5%，5.3%的受试者发生了TRAE导致的停药，未发现新的安全性信号。 关于IBI363 IBI363具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能，可以更精确和有效地实现对该T细胞亚群的靶向和激活。其中，IL-2臂经过了设计改造，保留了其对IL-2 Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性；而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。 临床前数据显示，与“not-α” IL-2突变体相比较，保留IL-2Rα结合活性的α-biased IL-2突变体可以更有效的激活TSTs；CD25与IL-2的接触在观察到的IL-2细胞因子与PD-1阻断之间的协同作用中具有重要作用。此外，在外周，“not-α”IL-2能够显著的扩增外周T细胞，而α-bias IL-2突变体更偏向于扩增外周Treg细胞，从而减少IL-2带来的毒性。 目前，公司正在中国、美国、澳大利亚开展临床研究探索IBI363在针对各种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。 关于PD-1/IL-2药物 IL-2是调控免疫细胞杀伤作用的重要细胞因子，主要由抗原活化的CD4+ T细胞分泌产生，其受体（IL-2R）主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞及单核巨噬细胞上。IL-2R是由α、β、γ三条链组成的异聚体，即IL-2Rα(CD25)、IL-2Rβ(CD122)、IL-2Rγ(CD132)。IL-2R具有亲和力不同的三种形式：三聚体IL-2R由IL-2Rα、β和γ组成，与IL-2的亲和力最强，二聚体IL-2Rβγ与IL-2亲和力中等，而当IL-2Rα亚基单独存在时，其与IL-2的亲和力只有三聚体IL-2Rαβγ的千分之一，且不会传导下游信号。因此，β/γ链为激活下游信号通路的必需组成，而α链则主要促进二者结合。 IL-2可以促进T细胞和NK细胞的激活和增殖，诱导淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）的产生，并诱导CTL、LAK等多种杀伤细胞的分化和效应功能，因此成为了肿瘤治疗的潜在靶点。作为药物分子时，针对IL-2的开发策略主要偏向于通过突变改变IL-2和不同受体亚基的亲和力，以增强效应细胞和NK细胞的活化和增殖，同时避免IL-2R三聚体导致不必要的Treg细胞活化。目前，针对IL-2靶点的研发以融合蛋白为主。 据不完全统计，目前针对PD-1/IL-2的抗体融合蛋白药物约20种，尚未有商品获批。 关于信达生物 信达生物成立于2011 年，于2023 年度业绩汇报演中正式提出新十年发展的两大战略目标：可持续成长及全球创新。在全球创新方面，在深耕多年的抗体平台基础上，延伸ADC 及双抗等平台，聚焦癌症、免疫、心血管及代谢和眼科等几大关键疾病领域未被满足的临床需求。 2023 年，公司产品收入达57 亿，同比增长39%，净利润同比减亏54%，均显现了公司可持续发展的成效。2024 年上半年产品收入38 亿元，同比增长55%。商业化能力再次被验证。 2019-2024H1 公司产品收入（亿元） 截止2024年8月，公司已达成30 项全球合作，已有10 个产品获得批准上市，同时还有4 个品种在NMPA 审评中，4 个新药分子进入III 期或关键性临床研究，另外还有18 个新药品种已进入临床研究。 公司在肿瘤领域的产品和研发管线 公司在代谢、心血管、自免和眼科领域的产品和研发管线 未来，公司预计2027 年实现接近20 款获批产品销售，并提出2027 年发展目标：国内200 亿元营业收入。 参考资料 1、公司官网 2、华创证券、华福证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

2024年9月18日，美国旧金山和中国苏州——信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了全球首创（First-in-class）PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白IBI363联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌的临床I期数据。目前，信达生物正在中国、美国、澳大利亚同时开展 1/2 期临床研究探索 IBI363 在各种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。 PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白（IBI363）联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌的I期临床数据 本次研究数据来自一项I期临床研究，旨在评估IBI363联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌受试者的安全性、耐受性和初步有效性。 共35例受试者接受IBI363联合贝伐治疗，展现出具有突破性的抗肿瘤疗效，以及良好的安全性 截至2024年8月30日，共35例晚期结直肠癌受试者接受了不同剂量水平（0.6 mg/kg IBI363联合5 mg/kg贝伐 Q2W，1 mg/kg IBI363联合5 mg/kg贝伐 Q2W，1.5 mg/kg IBI363联合7.5 mg/kg贝伐Q3W）的联合治疗。其中91.4%的受试者为微卫星稳定（MSS）或错配修复蛋白完整（pMMR）的晚期结直肠癌，8.6%的受试者MSI/MMR状态未知。91.5%的受试者既往接受过2线或以上的系统性抗肿瘤治疗。51.4%的受试者存在肝转移。25.7%的受试者入组前接受过免疫治疗。40%的受试者存在KRAS/NRAS第2/3/4外显子基因突变。 安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是关节痛、甲状腺功能异常和皮疹。三级或以上TRAE的总体发生率为22.9%，三级或以上免疫相关不良事件(irAE)的总体发生率为5.7%。IBI363联合贝伐珠单抗与IBI363单药相比，安全谱类似，未发现新的安全性风险。 在MSS/pMMR结直肠癌受试者中，观察到持久的客观缓解和长期获益趋势，展现出突破性的治疗潜力 有效性方面，共32例受试者接受了至少一次基线后肿瘤评估，总体客观缓解率（ORR）为21.9%（确认的ORR为15.6%），疾病控制率（DCR）为65.6%。至数据截止日期，全部疗效可评估受试者的中位DoR为8.1个月（95% CI：1.5~8.2）。中位无进展生存期（PFS）随访时间为7.6个月（95% CI：4.0~9.4），中位PFS为4.1个月（95% CI：1.7~8.1），6个月的PFS率为47.7%。中位OS尚未达到。 在基线有肝转移的结直肠癌以及基线无肝转移的结直肠癌受试者中均观察到令人欣喜的疗效信号 17例基线有肝转移的结直肠癌受试者至少接受了一次基线后肿瘤评估，ORR为11.8%，DCR为58.8%。 15例基线无肝转移的结直肠癌受试者至少接受了一次基线后肿瘤评估，ORR为33.3%，DCR为73.3%。 在既往接受过免疫治疗的结直肠癌和既往未接受过免疫治疗的结直肠癌受试者中均观察到令人欣喜的疗效信号 8例既往接受过免疫治疗的结直肠癌受试者至少接受了一次基线后肿瘤评估，ORR为25.0%，DCR为62.5%。 24例既往未接受过免疫治疗的结直肠癌受试者至少接受了一次基线后肿瘤评估，ORR为20.8%，DCR为66.7%。 在存在KRAS/NRAS第2/3/4外显子突变的结直肠癌和不存在RSA第2/3/4外显子突变的结直肠癌受试者中均观察到令人欣喜的疗效信号 14例存在RAS第2/3/4外显子突变的结直肠癌受试者至少接受了一次基线后肿瘤评估，ORR为21.4%，DCR为57.1%。 10例不存在RAS第2/3/4外显子突变的结直肠癌受试者至少接受了一次基线后肿瘤评估，ORR为30.0%，DCR为90.0%。 早前，另一项I期临床研究中IBI363单药在结直肠癌队列的数据此前在2024年ASCO大会发表，展示出令人期待的疗效信号及良好的耐受性。目前，有关IBI363的各项研究正在继续推进中，以进一步探索IBI363在非小细胞肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等肿瘤中的前景，以及IBI363联合方案在MSS/pMMR晚期结直肠癌中的前景，相关数据和分析将在未来学术会议或期刊上继续更新。 华中科技大学同济医学院协和医院张涛教授表示：“结直肠癌是严重危害人类健康的消化系统常见恶性肿瘤。在世界范围内结直肠癌发病率位居恶性肿瘤的第三位，死亡率位居恶性肿瘤的第四位1。尽管结直肠癌治疗领域几年来有一定进展，化疗药物的毒性反应及部分患者对传统化疗药物的耐药，仍然是结直肠癌治疗面临的严峻问题。免疫治疗为晚期结直肠癌患者带来了新的希望，但免疫治疗仅获批用于MSI-H或dMMR的晚期结直肠癌患者。多项研究表明，免疫治疗在非MSI-H或dMMR晚期结直肠癌患者中疗效非常有限2。IL-2作为激活肿瘤特异性CD8+T细胞的重要细胞因子，在机制上与免疫检查点抑制剂互补，可以扭转T细胞耗竭，从而克服免疫耐药。IBI363作为PD-1/IL-2α-bias双特异性分子，联合贝伐珠单抗在非MSI-H或dMMR晚期结直肠癌患者中表现出具有突破性的抗肿瘤活性，在ORR和PFS上都显示出临床获益，同时安全性可控。且无论在有无肝转移，既往是否接受过免疫治疗，或者是否存在KRAS/NRAS第2/3/4外显子突变的结直肠癌患者中均表现出良好的抗肿瘤活性。IBI363联合贝伐珠单抗在对免疫治疗几乎无应答的结直肠癌中观察到了令人鼓舞的客观缓解率和疾病控制率，以及持久的客观缓解和长期获益趋势，且未增加新的安全性风险。总体而言，目前已有的临床数据提示IBI363联合贝伐在结直肠癌人群具有充分的开发前景，值得进一步探索其临床价值。” 信达生物制药集团高级副总裁周辉博士表示：“在ASCO数据报道基础上，本次ESMO年会我们展示了IBI363联合疗法的数据。在非MSI-H/dMMR晚期结直肠癌中，中低剂量IBI363联合贝伐珠单抗展现了强大的抗肿瘤作用，观察到了持久的客观缓解和长期获益趋势，带来突破性的研究结果。在相对冷肿瘤的人群中看到这样的结果，预示着IBI363广泛的开发潜力，我们期待IBI363更高剂量和更长随访时间下的数据，为推进下一步临床开发奠定扎实基础。” 关于IBI363（PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白） - 滑动查看更多介绍 - IBI363是由信达生物自主研发的全球首创PD-1/IL-2双特异性融合蛋白，同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能。IBI363的IL-2臂经过了设计改造，保留了其对IL-2 Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性；而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。由于新激活的肿瘤特异性T细胞同时表达PD-1和IL-2α，这一差异性策略可以更精确和有效地实现对该T细胞亚群的靶向和激活。IBI363不仅在多种荷瘤药理学模型中展现出了良好抗肿瘤活性，在PD-1耐药和转移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。从临床迫切需求出发，信达生物正在中国、美国、澳大利亚开展临床研究探索IBI363在针对各种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。 关于信达生物 - 滑动查看更多介绍 - “始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有11个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®），伊基奥仑赛注射液（福可苏®），托莱西单抗注射液（信必乐®）和氟泽雷塞片（达伯特®）。目前，同时还有3个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有18个新药品种已进入临床研究。 公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守“以患者为中心”，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，买得到、用得起高质量的生物药。至2023年底，信达生物患者援助项目已惠及17余万普通患者，药物捐赠总价值34亿元人民币。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。 详情请访问公司网站：www.innoventbio.com或公司领英账号Innovent Biologics。 声明： 1.信达生物不推荐未获批的药品/适应症的使用。 2.雷莫西尤单抗注射液（希冉择®）和塞普替尼胶囊（睿妥®）由礼来公司研发。 参考文献： 1.https://publications.iarc.fr/Databases/Iarc-Cancerbases/GLOBOCAN-2012-Estimated-Cancer-Incidence-Mortality-And-Prevalence-Worldwide-In-2012-V1.0-2012. 2.Baraibar I, Mirallas O, Saoudi N et al. Combined Treatment with Immunotherapy-Based Strategies for MSS Metastatic Colorectal Cancer. Cancers (Basel). 2021 Dec 16;13(24):6311. 前瞻性声明 本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用“预期”、“相信”、“预测”、“期望”、“打算”及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，均属于前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。 这些前瞻性表述是基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些是超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。 本公司、本公司董事及雇员代理概不承担 (a) 更正或更新本网站所载前瞻性表述的任何义务;及 (b) 若因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确而引致的任何责任。