KLK2 x CD3

ADC热潮之后，很多制药巨头在布局前沿技术赛道时瞄准了一个共同的方向——双抗。 根据医药魔方数据库，2024年前9个月，全球药企围绕双抗药物达成了31笔交易，数量上比之前三年的每一年都要多。 这其中也不乏制药巨头的重量级押注。8月，默沙东以7亿美元的首付款将同润生物一款处于I期阶段的CD3/CD19双抗CN201收入囊中。7月，诺华与Dren Bio就髓系细胞募集双抗的开发达成合作，交易总额达30亿美元。 与此同时，一些药企也在加快双抗药物的临床开发布局。比如阿斯利康在今年接连启动了TIGIT/PD-1双抗rilvegostomig的4项注册性临床试验，包括联合化疗对比K药的III期头对头研究。 更早下注的玩家已经步入收获。比如，罗氏的眼科双抗法瑞西单抗已成为其业绩增长的核心驱动，上市第2年的销售额便轻松突破25亿美元。强生的埃万妥单抗则在研发端实现了重要突破，联合兰泽替尼头对头击败奥希替尼，并借此拓展了新适应症。 本文对制药巨头的双抗产品管线进行梳理，并对管线较丰富的几家企业进行分析，揭示它们不同的布局重点与扩张策略。 制药巨头双抗产品及临床管线 罗氏：打造畅销产品，站上赛道制高点 在双抗赛道，罗氏已展现王者风采，强大的已上市产品阵容就是其实力的最好印照。根据医药魔方数据库，全球共有15款双抗获批上市，罗氏独占4款，与Genmab并列为全球拥有最多上市双抗产品的药企。不仅仅是数量上的领先，这些产品的商业化成绩亦斐然。立足于已有产品，罗氏徐徐铺开布局版图。 艾美赛珠单抗是首个非凝血因子类血友病药物，可每4周皮下给药一次。它巧妙地利用双抗的作用模式，同时结合凝血因子IXa（FIXa）和FX来模拟FVIII的凝血功能。凭借创新性与变革性治疗价值，艾美赛珠单抗逐步“征服”广大患者，销售额一路攀升，2024上半年创收21.43亿瑞士法郎（约合24.21亿美元），是全球销售额最高的双抗药物。 新一代FX/FIXa双抗RG6512也已推进至I/II期临床阶段，其与FIX和FX形成三元复合物的能力显著优于艾美赛珠单抗，有望以更低的剂量和更长的给药间隔实现突破。继罗氏之后，诺和诺德也看好血友病双抗的开发前景。Mim8的III期研究已传来捷报，预计年内申报上市。 在血液疾病领域，罗氏还先后推出了两款CD3/CD20双抗莫妥珠单抗和格菲妥单抗，形成差异化布局。莫妥珠单抗被设计成典型的1:1结构，疗效相对温和，更适用于惰性淋巴瘤，而格菲妥单抗具有2:1比例的CD20与CD3结合位点，对表达CD20的恶性B细胞产生更强的靶向作用，可以攻克侵袭性和难治淋巴瘤。 除淋巴瘤外，罗氏还希望借力双抗打破多发性骨髓瘤（MM）的现有格局。针对发病率第二高的血液肿瘤，与多数企业押注CD3/BCMA双抗不同，罗氏主要将希望寄托于FCRH5/CD3双抗cevostamab和GPRC5D/CD3双抗forimtamig。I/II期CAMMA 2研究显示，cevostamab针对三重难治性MM患者的总缓解率（ORR）为67%。 法瑞西单抗是当下罗氏增长势头最强劲的双抗产品。今年上半年，法瑞西单抗销售收入几近翻倍，达17.94亿瑞士法郎（+93%，约20.27亿美元），未来销售峰值或将超越巅峰时期的阿柏西普。 法瑞西单抗的成功不是偶然，这依赖于罗氏在眼科赛道的深厚底蕴，此前罗氏已打造出全球首个应用于眼科的抗血管内皮生长因子（VEGF）药物雷珠单抗。法瑞西单抗同时靶向VEGF-A和血管生成素2（Ang-2）两条不同的信号通路，获批了湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）、糖尿病黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿三大适应症。与单纯抗VEGF疗法相比，法瑞西单抗显著减少了眼部注射给药频率，只需每4个月给药1次。 眼科赛道，罗氏继续向着“进一步提高护理标准”的战略目标前进。两款靶向VEGF的双抗应运而生。下一代Ang2/VEGF-A双抗zifibancimig采用港式给药系统（PDS）尝试进一步延长nAMD治疗间隔；VEGF/IL-1β双抗经玻璃体内给药，用于治疗RVO继发黄斑水肿。 罗氏在实体瘤领域推进最快的双抗是靶向PD-1/LAG-3的tobemstomig，处于II期临床阶段。PD-1与LAG-3的协同作用已经得到充分验证，BMS的双免疗法Opdualag于2022年3月获批上市。围绕tobemstomig，罗氏重点开启了一项单药或联合TIGIT单抗tiragolumab一线治疗尿路上皮癌的注册性临床（NCT05645692）。 另有三款CD3双抗夯实罗氏在实体瘤领域的布局。CD3/HER2靶向的runimotamab主攻乳腺癌和胃癌；CD3/GPC3靶向的ERY974在探索治疗肝细胞癌的可行性；CD3/CLDN6靶向的SAIL66具备FIC潜质，CLDN6靶点尚未成药，其开发过程必定充满挑战，今年7月安进已终止开发同靶点双抗AMG 794。 双抗的身影也出现在罗氏的神经科学布局中。Aβ/TfR靶向的trontinemab是罗氏在阿尔茨海默病领域的一次大胆创新。 从作用机制上，trontinemab就体现出了与众不同之处，它运用罗氏大脑穿梭技术（brainshuttle），将靶向Aβ的单抗（gantenerumab）与可以和转铁蛋白受体1（TfR1）相结合的蛋白域融合，通过TfR1介导的胞吞转运有效协助抗体穿越血脑屏障。早期临床数据显示，与标准Aβ单抗相比，trontinemab能以相对较低的剂量（1.8和3.6mg/kg）快速且稳健地减少淀粉样蛋白斑块。 手握如此丰富的产品管线，罗氏已率先占据双抗赛道的竞争高地。在不断地开疆拓土中，罗氏还将继续扩大优势。 强生：血液肿瘤、实体瘤、自免全面出击 近几年，强生以每年推出1款产品的速度在双抗赛道强势崛起。2021年5月，全球首款c-Met/EGFR双抗埃万妥单抗在美获批EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌（NSCLC）适应症，其只需5分钟给药的皮下剂型也已申报上市。 埃万妥单抗正在抢占奥希替尼的市场份额，后者2024上半年销售额达32亿美元。MARIPOSA研究中，埃万妥单抗联合兰泽替尼头对头击败奥希替尼，显示出一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变NSCLC的PFS获益。MARIPOSA-2研究则聚焦奥希替尼耐药后的未满足需求。凭借这两项研究，埃万妥单抗接连拓展了2项新适应症。 2022年8月，全球首款CD3/BCMA双抗特立妥单抗首次在欧盟获批上市；一年后，全球首款CD3/GPRC5D双抗塔奎妥单抗也问世了。这两款双抗是强生统治MM业务的重要接力产品。 在MM领域，强生早已建立了霸主地位，从FIC蛋白酶体抑制剂硼替佐米到全球首款CD38单抗达雷妥尤单抗，再到BCMA CAR-T西达基奥仑赛和双抗，产品护城河深厚，持续引领着MM治疗手段的演变。MM这块大蛋糕也有很多玩家竞争，仅双抗这一类型药物的相关管线就达到65项，辉瑞的CD3/BCMA双抗elranatamab已经获批上市。 对于后续的双抗药物储备，强生着重开辟实体瘤，前列腺癌是强生下一个进攻方向。靶向CD3/PSMA的JNJ-8114、靶向CD3/KLK2的JNJ-8343、靶向PSMA/CD28的JNJ-9401都已进入临床阶段。 不过JNJ-8114的一项I期研究（NCT05441501）在今年3月刚刚完成，但却已消失在强生2024Q1的管线图中。此前，强生还放弃了另一款治疗前列腺癌的CD3/TMEFF2双抗管线JNJ-8902。 JNJ-8343建立在强生和Zymeworks 2017年的合作基础上。交易背后，强生看中了Zymeworks的Azymetric和EFECT平台，其中Azymetric平台通过对IgG样抗体的重链和轻链进行专有的氨基酸修饰，从而实现单抗到多抗的转换。 JNJ-9401同样诞生于合作模式。2021年10月，强生与Xencor就CD3/CD20双抗plamotamab和CD28双抗达成一笔超13亿美元的交易。不过并不是所有交易都能走到最后。今年6月，强生已经退回了plamotamab的全球权益。至于CD28双抗的开发，除JNJ-9401外，还延伸出了CD28/CD20双抗JNJ-1493这一产品，剑指非霍奇金淋巴瘤（NHL）领域。 靶向CD3/CD22的JNJ-8780也主要用于NHL，强生于2020年9月启动了该药物的首次临床试验（NCT04540796）。2022年9月，JNJ-8780的临床足迹扩张至中国，然而在2023年10月强生主动终止了这一研究（CTR20222211）。 事实上，之后强生仍开展了有关JNJ-8780的临床试验，不过主要作为联合的选项出现。2023年11月，强生启动了JNJ-1493联合JNJ-8780或CD3/CD20/CD79b三抗JNJ-8543的试验（NCT06139406）。双抗+双抗甚至三抗的组合，还是一个待验证的新方向，也期待强生的突破。 血液疾病领域，强生还布局了一款潜在FIC双抗JNJ-9968，用于治疗骨髓纤维化。该药物靶向CD3/CALR，而CALR（钙网蛋白）是一个极其新颖的未成药靶标，全球在研药物也仅有4款。有研究[1]证实，暴露在表面的CALR可以作为NK细胞的内源性激活剂，向骨髓细胞传递强大的促吞噬信号，协调先天免疫监视的各个方面。 在自免领域，强生也扎下了较深的根基，乌司奴单抗、英夫利昔单抗、古赛奇尤单抗、戈利木单抗等生物制剂每年为其带来了可观的业绩增量。从药物类型来看，这些产品都属于单抗，自免领域双抗药物的迭代也在推进中。 靶向IL-4Rα/IL-31的NM26治疗特应性皮炎（AD）的I期研究于2023年5月启动。一年后，强生又以8.5亿美元现金收购了聚焦于免疫学的Proteologix，目的就是丰富自免双抗管线。收购而来的IL-13/TSLP双抗PX128和IL-13/IL-22双抗PX130均处于临床前阶段，两者主要适应症都覆盖了AD。 针对AD，强生全球免疫疗法负责人David Lee认为双抗有“实现最佳疾病疗效的机会”[2]。AD是一种异质性疾病，不同的患者亚群有不同的致病通路，“目前的AD疗法要么仅能抑制单一致病通路且疗效有限，要么具有广泛的免疫抑制作用，但又会导致严重的安全性问题”，而双抗可以同时针对两种不同的致病通路，可能提供高标准疗效和缓解。 强生在双抗赛道的布局，策略性覆盖了实体瘤、血液学和自免领域这几个优势业务板块。目标明确，火力集中，如此步步为营之下，强生的收获是必然的。 阿斯利康：倾力打造肿瘤免疫双抗“双子星” 阿斯利康在双抗赛道上的布局渐近收获期。靶向PD-1/CTLA-4的volrustomig和靶向TIGIT/PD-1的rilvegostomig这两款肿瘤免疫（IO）双抗均已进入III期临床阶段，共同瞄准NSCLC大适应症，也是阿斯利康着重打造的“双子星”。 在肺癌领域，阿斯利康凭借一个个重磅产品持续引领着临床治疗变革，从一代EGFR-TKI吉非替尼到三代的奥希替尼，PD-L1单抗度伐利尤单抗和HER2 ADC德曲妥珠单抗肺癌适应症的快速拓展，又不断稳固阿斯利康肺癌领导者的地位。阿斯利康与第一三共合力打造的TROP2 ADC药物Dato-DXd也已申报上市，尝试覆盖非鳞状NSCLC人群。 有了小分子、单抗、ADC不同类型的产品之后，阿斯利康并没有停止对新技术的追逐，而且它希望立足现有产品基础打出一套更强的组合拳。双抗就是阿斯利康实现上述目标的重要资产。 透视现有的临床布局，可以发现阿斯利康为IO双抗开辟的版图主要围绕联合治疗展开。一方面是IO双抗与化疗的联合，可能实现比PD-1单抗更强的疗效。2023年10月，阿斯利康启动了volrustomig联合化疗一线治疗PD-L1表达＜50%的NSCLC的III期研究（NCT05984277），头对头K药。今年10月，阿斯利康又登记了rilvegostomig联合化疗一线治疗PD-L1阳性的非鳞状NSCLC的III期头对头研究（NCT06627647），同样对标K药。 在挑战K药的道路上，已经有先行者取得胜利。在一线治疗PD-L1阳性NSCLC的III期HARMONi-2研究中，康方生物的PD-1/VEGF双抗依沃西单抗相较于K药实现了更显著的PFS获益。 另一方面，阿斯利康倾力挖掘更具竞争力的“IO+ADC”组合。比如，rilvegostomig与Dato-DXd的联用。围绕该组合，阿斯利康已先后启动TROPION-Lung10和TROPION-Lung12两项III期研究，分别针对一线治疗PD-L1高表达的非鳞状NSCLC和辅助治疗IB-IIIB期NSCLC场景。 此外，靶向PD-1/TIM-3的sabestomig和靶向EGFR/c-Met的FPI-2053也可能有治疗NSCLC的潜力。Sabestomig已读出单药二线治疗IIIB-IV期NSCLC的I/IIa期研究数据（NCT04931654），19例患者中有2例实现未确认的部分缓解（PR）。 值得一提的是，上述双抗不仅在阿斯利康的肺癌布局中扮演重要角色，也是其进击消化道肿瘤领域的潜在利器。II期GEMINI-Gastric研究显示，接受rilvegostomig联合化疗治疗的40例HER2阴性胃或胃食管交界腺癌患者的确认ORR为52.5%。 靶向CD3/CLDN18.2的AZD5863（HBM7022）主攻胃癌、食管癌和胰腺癌等，由阿斯利康于2022年4月从和铂医药引进来的，交易时其还处于临床前开发阶段。“通过临床前资料，我们发现HBM7022在包括胃癌和胰腺癌在内的实体瘤中表现出强大的潜在功效。”阿斯利康肿瘤研发负责人Susan Galbraith当时表示。敢于在早期就出手押注，也充分说明阿斯利康对于这款中国创新资产的看好。 在实体瘤领域之外，阿斯利康也有两款双抗已推进至III期临床阶段，即gefurulimab和AZD0486。开发gefurulimab的主要目的是为涉及末端补体途径激活的慢性疾病患者提供皮下治疗选择。这是一种迷你双抗（25kD），由一个N端白蛋白结合型VHH和一个C端C5结合型VHH通过柔性linker连接而成。如此设计的巧妙之处在于，较小的分子量可以带来更好的渗透性，与白蛋白的结合能够延长其半衰期。 CD3/CD19靶向的AZD0486由阿斯利康以超12亿美元收购TeneoTwo获得。通过单药或联合BTK抑制剂、CD20靶向疗法治疗，AZD0486有望解锁滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等血液肿瘤适应症。今年8月，阿斯利康已经启动AZD0486联合CD20单抗利妥昔单抗一线治疗FL的III期试验（NCT06549595），计划招募1005例患者。 随着4款不同作用机制的双抗管线相继进入III期临床阶段，阿斯利康已经成为双抗赛道上实力不容小觑的明星玩家。结合联合治疗的策略打法，这些双抗可能将与更多已上市产品形成紧密捆绑的关系，为未来的市场竞争做好铺垫。 参考资料： [1]Jitka Fucikova, Radek Spisek, et al. Calreticulin and cancer[J]. Cell Research volume 31, pages5–16 (2021) [2]https://www.jnj.com/media-center/press-releases/johnson-johnson-to-acquire-proteologix-inc-to-lead-in-atopic-dermatitis-treatment 推荐阅读 安进双抗业务布局的启示 制药巨头的核药版图 制药巨头ADC布局：辉瑞有钱任性，罗氏抢占先机，AZ异军突起，默沙东雄心勃勃...... Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

据中国国家药监局药品审评中心（NMPA）消息，近期（2024年9月23日~2024年10月6日）共有11款一类创新药/新技术，首次在中国获得临床试验默示许可（IND），其中包括ADC药物、双抗类药物、CAR-T细胞疗法、TCR-T细胞疗法等。下面全球肿瘤医生网帮大家简单汇总一下，以供癌友们参考。 一、首次在中国获批临床的一类新药大汇总 （一）ABBV-706 1、药品信息 ①药物名称： ABBV-706注射用冻干粉。 ②研发公司： AbbVie（艾伯维）。 ③治疗靶点： 靶向SEZ6。 ④适应证： 复发/难治小细胞肺癌。 2、药物介绍 ABBV-706注射用冻干粉是一款靶向SEZ6（是一种跨膜蛋白，在小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤、其他神经内分泌肿瘤中表达）的ADC药物，与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷结合，在治疗小细胞肺癌(SCLC)、其他神经内分泌肿瘤(NEN)、中枢神经系统肿瘤(CNS)方面展现出了良好的疗效。 在2024 ASCO大会上，公布了ABBV-706的1期临床研究数据（NCT05599984），本次共入组49例患者（包括22例小细胞肺癌、5例中枢神经系统肿瘤、22例其他神经内分泌肿瘤），既往接受过2.5线治疗（范围1-6）。 结果显示：对于33名RECIST可评估患者，客观缓解率（ORR）达到21%（详见下图），其中7例达到部分缓解（PR）。除了ABBV-706这款在研的ADC药物外，2024全球还获批上市了多款ADC药物，阅读原文了解详情：【速览】2024年全球15款获批ADC药物大汇总，一文掌握！ ▲图源“NMPA”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 值得一提的是，其中一位76岁高级别胃神经内分泌肿瘤（胃部G3 NET转移）患者，既往曾接受过术前肿瘤切除手术+标准一线化疗，入组接受ABBV-706 治疗6周后，达到部分缓解（PR），肿瘤缩小78% ； 治疗第12周，肿瘤进一步缩小至91% （详见下图）！ ▲图源“NMPA”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （二）INV-9956胶囊 1、药品信息 ①药物名称： INV-9956胶囊。 ②研发公司： 原力生命科学。 ③治疗靶点： CYP11A1。 ④适应证： 晚期转移性去势抵抗性前列腺癌。 2、药物介绍 INV-9956是原力生命科学自主研发的一款强效且高选择性的口服CYP11A1抑制剂，可用于治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC），具有卓越的体内抗肿瘤疗效。2024年9月30日，INV-9956胶囊的新药IND申请获中国国家药监局药品审评中心（NMPA）批准，拟用于治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌。在此之前（2024年7月16日）INV-9956就已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，开展临床研究。 （三）JNJ-78278343 1、药品信息 ①药物名称： JNJ-78278343注射液。 ②研发公司： 强生公司。 ③治疗靶点： KLK2-CD3。 ④适应证： 成年男性晚期前列腺癌。 2、药物介绍 JNJ-78278343注射液是由强生公司研发的一款KLK2-CD3双特异性抗体在研新药，通过与T细胞上的CD3结合，从而诱导T细胞活化，并将T细胞重定向至肿瘤细胞，最终导致T细胞介导的KLK2表达肿瘤细胞的裂解。目前JNJ-78278343的新药IND申请已获得中国NMPA的批准，拟用于成年男性的晚期前列腺癌的治疗。 （四）BT8009 1、药品信息 ①药物名称： BT8009。 ②研发公司： Bicycle公司。 ③治疗靶点： Nectin-4。 ④适应证： 尿路上皮癌。 2、药物介绍 BT8009是一种双环毒素结合物（BTC），由一种高度选择性的双环肽组成，该肽靶向nectin-4（是一种粘附分子，在尿路上皮癌等多种肿瘤中表达），通过可裂解的连接体与MMAE连接，可以高亲和性和选择性与靶标结合，具有高肿瘤渗透性。 （五）CG009301 1、药品信息 ①药物名称： 注射用CG009301。 ②研发公司： Cullgen Inc。 ③治疗靶点： GSPT1。 ④适应证： 复发/难治性血液恶性肿瘤。 2、药物介绍 CG009301是一种高选择性GSPT1降解剂，用于治疗复发或难治性血液系统恶性肿瘤[包括但不限于急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、高风险骨髓增生异常综合征（MDS）]。2024年10月8日，中国国家药品监督管理局(NMPA)已批准CG009301的临床试验(IND)申请，Cullgen将很快在中国启动CG009301的I期临床试验。 （六）SYN818 1、药品信息 ①药物名称： SYN818片。 ②研发公司： 圣域生物。 ③适应证： 晚期实体瘤。 2、药物介绍 SYN818片是由圣域生物自主研发的一款新型强效且高选择性的1类小分子化合物，可精准靶向并高效抑制Polθ（DNA聚合酶θ）的活性，从而抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复，最终达到抗肿瘤的目的。2024年9月30日，——SYN818片的新药IND申请，获得中国NMPA批准，用于晚期实体瘤的治疗。 （七）GTA182 1、药品信息 ①药物名称： GTA182片。 ②研发公司： PRMT5。 ③适应证： MTAPnull/lost晚期实体瘤。 2、药物介绍 GTA182是一种是一款可穿透血脑屏障的第二代蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂，具有甲硫腺苷(MTA)协同作用，对MTAP缺失的癌细胞具有高度选择性，而且不针对MTAP正常表达的非癌细胞，这种选择性有望为MTAP缺失型癌症患者提供更有效、更安全的治疗选择。 约有10%的实体瘤存在MTAP缺失，包括胶质母细胞瘤、肺癌、胰腺癌和膀胱癌等，这些肿瘤的治疗选择很有限，患者的大量临床需求尚未得到满足。而GTA182对MTAP缺失型肿瘤的高选择性及其穿透血脑屏障的能力，使其成为可能治疗中枢神经系统肿瘤和非中枢神经系统适应症的临床开发的best-in-class药物，已在先前的研究中展现出具有抑制肿瘤生长和肿瘤消退的显著效果。 （八）PTX-912 1、药品信息 ①药物名称： 注射用PTX-912。 ②研发公司： 博致生物。 ③适应证： 局部晚期/转移性实体瘤。 2、药物介绍 注射用PTX-912是由博致生物自主研发的新一代免疫细胞靶向的IL-2前药融合蛋白，显示出对 PD-1 通路的剂量依赖性抑制，可使IL-2前药在肿瘤微环境中被特异性激活，有助于改善IL-2的外周毒性问题，还可充分发挥IL-2的免疫激活及抗肿瘤功效。2024年10月12日，注射用PTX-912的临床试验默示许可获中国国家药品监督管理局批准，拟用于治疗局部晚期/转移性实体瘤。 （九）YY2201 1、药品信息 ①药物名称： YY2201片。 ②研发公司： 亚尧生物。 ③治疗靶点： ATR。 ④适应证： 晚期实体瘤。 2、药物介绍 YY2201片是由亚尧生物自主研发的一款口服ATR小分子抑制剂，在此前的研究中，展现出良好的体内/体外活性。该药已获得中国NMPA及美国食品药品监督管理局（FDA）的IND临床批件（IND173030），用于晚期实体瘤的治疗。 二、首次在中国获批临床的新技术大汇总 （十）IM96 CAR-T 1、药品信息 ①药物名称： IM96 CAR-T细胞注射液。 ②治疗靶点： GUCY2C。 ③适应证： 结直肠癌。 2、药物介绍 IM96 CAR-T细胞注射液是由我国自主研发的一款靶向GUCY2C的CAR-T细胞产品，目前新药IND申请已获我国NMPA批准，用于治疗晚期结直肠癌。 值得欣慰的是，在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，我国研究团队携IM96 CAR-T的I期临床数据（NCT05287165）惊艳亮相！结果显示：在19例可评估患者中，疾病控制率（DCR）高达73.7%，客观缓解率（ORR）达到26.3%（详见下图），可见IM96 CAR-T在转移性结直肠癌患者中，具有持久的疗效且安全性可控。此外，在DL3亚组中，无论有无肝转移，客观缓解率（ORR）均能达到40.0%，可见该药在肝转移患者中显示出很高的治疗潜力！ ▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （十一）IPM001 1、药品信息 ①药物名称： IPM001注射液。 ②研发公司： 臻知医学。 ③治疗靶点： 多抗原靶点。 ④适应证： 进展期原发性肝细胞癌。 2、药物介绍 IPM001注射液是由北京臻知医学自主研发的一款多抗原靶点的自体工程化T细胞（TCR-T）注射液，可靶向数十种肝癌相关抗原与新生抗原。2024年10月9日，IPM001注射液的新药临床研究申请，正式获得国家药品监督管理局（NMPA）默示许可，用于经二线系统性抗肿瘤治疗失败或不耐受的进展期原发性肝细胞癌的治疗，有望成为中国晚期肝癌患者的重要治疗选择之一。 （十二）IX001 TCR-T 1、药品信息 ①药物名称： IX001 TCR-T注射液。 ②研发公司： 镔铁生物。 ③治疗靶点： KRAS G12V突变。 ④适应证： 晚期胰腺癌。 2、药物介绍 IX001 TCR-T注射液是一款针对KRAS G12V突变的创新型TCR-T细胞疗法，可将特异性识别KRAS G12V突变的TCR基因序列，转入T细胞中，使其精准识别并杀伤胰腺癌细胞。2024年10月9日，该药的临床试验默示许可获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，拟用于HLA-A*11:01基因型、KRASG12V抗原表达阳性晚期胰腺癌的治疗。 三、小编寄语 以上新药/新技术仅为众多研发热点中的一小部分，还有多款抗癌新药或新型免疫疗法正在研发中，而且目前有多款在研药物已相继开展临床试验。对现有治疗方案不满意的患者，可将近期影像学及病理检查报告、治疗经历等资料，提交至 全球肿瘤医生网医学部 ，进行初步评估或了解详细的入排标准。 四、参考资料 [1]QI C,et al.Phase I study of GUCY2C CAR-T therapy IM96 in patients with metastatic colorectal cancer[J]. 2024. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/234018 [2]Chandana S R,et al.First-in-human study of ABBV-706, a seizure-related homolog protein 6 (SEZ6)–targeting antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced solid tumors[J]. 2024. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.3001 [3]https://www.cde.org.cn/ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料，近两周（9月30日~10月12日），有21款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND），药物类型包括了双抗、抗体偶联药物（ADC）双抗、ADC、核药、蛋白降解疗法、基因编辑疗法、TCR-T细胞疗法、间充质干细胞药物、治疗实体瘤的CAR-T细胞药物、双环肽偶联药物以及小分子药物等等。本文将根据公开资料对这些产品进行介绍。 图片来源：123RF 瑞核医药：镥[177Lu]PSMA-0057注射液、镓[68Ga]PSMA-0057注射液 作用机制：靶向PSMA的核药 适应症：前列腺癌 瑞核医药1类新药镥[177Lu]PSMA-0057注射液获批临床，拟用于前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性前列腺癌的治疗。同时该公司的镓[68Ga]PSMA-0057注射液获批临床，拟用于筛选适合接受镥[177Lu]PSMA-0057注射液治疗的PSMA阳性的前列腺癌患者。公开资料显示，PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达，以其为靶点的放射性药物治疗前列腺癌已经得到临床研究验证。 广东省创新药转化医学研究院有限公司；原力生命科学：INV-9956胶囊 作用机制：CYP11A1抑制剂 适应症：前列腺癌 广东省创新药转化医学研究院有限公司和原力生命科学联合申报的INV-9956胶囊获批临床，拟开发用于晚期转移性去势抵抗性前列腺癌。根据原力生命科学新闻稿，这是其自主研发的一款强效且高选择性的口服CYP11A1抑制剂，此前已经在美国获批IND。类固醇激素是驱动前列腺癌的关键因素之一，细胞色素P450 11A1（CYP11A1）是类固醇合成过程中的重要限速酶，靶向CYP11A1提供了抑制类固醇激素生产的有效手段。 艾伯维（AbbVie）：ABBV-706注射用冻干粉 作用机制：靶向SEZ6的ADC 适应症：小细胞肺癌 艾伯维研发的1类新药ABBV-706注射用冻干粉获批临床，拟单药治疗复发/难治小细胞肺癌。公开资料显示，ABBV-706是一种靶向SEZ6的抗体偶联药物（ADC），有效载荷为TOP1i，目前正在国际范围内处于1期临床研究阶段。该产品有望用于治疗小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤和神经内分泌癌。 睿跃生物：注射用CG009301 作用机制：GSPT1靶向蛋白降解剂 适应症：血液恶性肿瘤 睿跃生物1类新药注射用CG009301获批临床，拟开发治疗复发/难治性血液恶性肿瘤（包括但不限于AML、ALL、高危型MDS等）。根据睿跃生物新闻稿介绍，CG009301是高选择性GSPT1靶向蛋白降解剂。公开资料显示，GSPT1是一种在许多癌症中高度表达的蛋白质，包括血液学和实体瘤。 圣域生物：SYN818片 作用机制：靶向DNA聚合酶θ（Polθ）的小分子抑制剂 适应症：晚期实体瘤 圣域生物1类创新药物SYN818片获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤。根据圣域生物新闻稿介绍，SYN818是一种新型强效、高选择性的抑制剂药物，其通过精准靶向DNA聚合酶θ（Polθ），有效抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复，从而有选择性的杀死肿瘤细胞。研究表明，SYN818不仅对同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤细胞具有单独成药的潜力，还具有与PARP抑制剂、放化疗、抗体偶联药物等联合用于多种肿瘤治疗的潜质。 湃隆生物：GTA182片 作用机制：脑通透性PRMT5抑制剂 适应症：MTAPnull/lost晚期实体瘤 湃隆生物1类新药GTA182片获批临床，拟开发治疗MTAPnull/lost晚期实体瘤。根据湃隆生物公开资料，GTA182片是一款可穿透血脑屏障的蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂，具有甲硫腺苷 (MTA) 协同作用，对MTAP缺失的癌细胞具有高度选择性，不针对MTAP正常表达的非癌细胞。这种选择性有望为MTAP缺失型癌症患者提供更有效、更安全的治疗选择。 镔铁生物：IX001 TCR-T注射液 作用机制：针对KRAS  G12V突变TCR-T细胞疗法 适应症：胰腺癌 镔铁生物1类新药IX001 TCR-T注射液获批临床，拟开发适应症为基因型为HLA-A*11:01，肿瘤抗原KRAS G12V表达为阳性的晚期胰腺癌。根据镔铁生物公开资料，这是该公司首个申报注册临床试验的在研产品，是一款针对KRAS  G12V突变TCR-T细胞疗法。该产品通过基因修饰技术，将能够特异性识别KRAS G12V突变的TCR基因序列转入T细胞，使其能够精准识别并有效杀伤胰腺癌细胞。 臻知医学：IPM001注射液 作用机制：多抗原靶点自体免疫细胞注射液 适应症：原发性肝细胞癌 臻知医学申报的IPM001注射液获批临床，拟开发用于治疗经二线系统性抗肿瘤治疗失败或不耐受的进展期原发性肝细胞癌。根据臻知医学新闻稿介绍，IPM001是其自主研发的多抗原靶点自体免疫细胞注射液，为一种工程化T细胞注射液，可靶向数十种中国人群肝癌相关抗原与新生抗原。在前期研究者发起的临床试验（IIT）中，该产品展现了良好的药物安全性，对于经多线系统性抗肿瘤治疗失败的进展期原发性肝细胞癌患者表现出良好的临床疗效。 原天生物：YT001注射液 作用机制：间充质干细胞治疗产品 适应症：膝骨关节炎（KOA） 原天生物1类生物制品新药YT001注射液获批临床，拟开发治疗膝骨关节炎（KOA）。根据原天生物新闻稿介绍，这是其研发的一款间充质干细胞治疗产品。间充质干细胞具有免疫调节作用，能够缓释炎症反应，促进损伤修复，其免疫调节和损伤修复功能可帮助调节关节腔内紊乱微环境，缓解软骨的降解。 恒瑞医药、拓界生物：SHR-6934注射液 作用机制：生物制品新药 适应症：心力衰竭 恒瑞医药和拓界生物联合申报的SHR-6934注射液获批临床，拟开发用于治疗心力衰竭。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制，从受理号可知这是一款治疗用生物制品。心力衰竭的发病率和致死率都极高，并且预后不良，约一半的心衰患者在确诊后五年内死亡。随着心脏疾病、糖尿病等患者的生存期延长、老龄化程度加深，全球心衰患者数量将持续增长。 思道医药：注射用DM001 作用机制：EGFR/TROP2双抗ADC 适应症：实体瘤 思道医药1类新药注射用DM001获批临床，拟开发用于晚期或转移性HR+、HER2-乳腺癌、转移性三阴性乳腺癌、晚期或转移性EGFRmut或EGFRwt非小细胞肺癌和其他实体瘤。根据思道医药新闻稿介绍，DM001是一款注射用EGFR/TROP2双抗ADC。该产品此前获得美国FDA IND批准，目前正在美国和澳洲开展临床1期研究。 瑞风生物：RM-101注射液 作用机制：基于AAV的基因编辑类药物 适应症：Usher综合征2型相关RP 瑞风生物申报的RM-101注射液获批临床，拟开发用于治疗USH2A基因外显子13突变所致的Usher综合征2型相关RP（视网膜色素变性）或非综合征型RP。根据瑞风生物公开资料介绍，RM-101是基于AAV的基因编辑类药物，能特异靶向USH2A RNA，调控可变剪接生物学过程，诱导功能正常蛋白的表达恢复。该产品通过视网膜下注射给药，有望实现一次性给药并长期有效。Usher综合征是与视网膜色素变性有关的最常见综合征，USH2A基因突变导致视网膜色素变性，患者通常在青少年时期逐渐出现夜盲和周边视野缺失，最终可能导致全盲。 瑞宏迪医药：RGL-193注射液 作用机制：AAV双基因药物 适应症：帕金森病 恒瑞医药子公司瑞宏迪医药申报的1类新药RGL-193注射液获批临床，拟开发治疗帕金森病。公开资料显示，这是瑞宏迪医药针对帕金森病自主研发的一款AAV双基因药物，采用立体定向技术注入患者脑内。它可以提高左旋多巴的转化效率，同时还起到保护和修复受损多巴胺能神经元的作用，具有潜在的延缓病情进展、减少口服抗帕金森病药量的效果。 艺妙医疗：IM96嵌合抗原受体T细胞注射液（IM96 CAR-T细胞注射液） 作用机制：靶向GUCY2C的CAR-T疗法 适应症：结直肠癌 艺妙医疗申报的IM96 CAR-T细胞注射液获批临床，拟开发用于治疗结直肠癌。根据艺妙医疗新闻稿介绍，这是其与北京大学肿瘤医院合作开发的用于治疗转移性结直肠癌的全新一代抗肿瘤药物，是一款靶向鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）的CAR-T疗法。该产品的临床前研究数据于今年6月入选美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，研究显示IM96针对结直肠癌的最佳客观缓解率（ORR）达到50%，且仅有5.0%的患者出现神经毒性和≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）。 BicycleTx：BT8009 作用机制：靶向Nectin-4的双环肽偶联药物 适应症：尿路上皮癌 Bicycle公司申报的BT8009获批临床，拟开发治疗尿路上皮癌。公开资料显示，BT8009是Bicycle Therapeutics公司研发的第二代双环肽偶联毒素在研疗法，靶向Nectin-4。Bicycle公司致力于利用诺贝尔化学奖获得者Gregory Winter爵士的科研成果以及双环肽技术开发变革性药物。双环肽是由9-20个氨基酸组成的多肽，能以高亲和性和选择性与靶标结合，具有高肿瘤渗透性特性，且肽类的性质提供了“可调控”的药物动力学半衰期和肾脏清除途径。在全球范围内，BT8009已启动在转移性尿路上皮癌症中的2/3期注册试验。 康抗生物：KGX101 作用机制：细胞因子IL-12前药产品 适应症：晚期或转移性实体瘤 康抗生物在研新药KGX101（注射用肿瘤特异性重组IL-12 Fc融合蛋白）获批临床，拟开发用于晚期或转移性实体瘤。根据康抗生物公开资料介绍，KGX101为一款新一代细胞因子IL-12前药产品。它通过肿瘤特异性蛋白酶切Linker融合掩蔽蛋白，既提高了活性药物在肿瘤区域的富集程度，又降低了细胞因子的系统性毒性。一旦Linker被肿瘤微环境中的特异性金属基质蛋白酶切除，KGX101就能够像IL-12一样，有效刺激肿瘤中的免疫细胞，重塑肿瘤微环境，从而达到治疗目的。 恒瑞医药：HRS-9563注射液 作用机制：化药新药 适应症：高血压 恒瑞医药HRS-9563注射液获批临床，拟用于治疗高血压。目前尚未从公开渠道查询到该产品的适应症，从受理号可知这是一款化药新药。 武汉人福创新药物研发中心：HW211026软膏 作用机制：化药 适应症：光化性角化病 武汉人福创新药物研发中心申报的1类新药HW211026软膏获批临床，拟用于光化性角化病的治疗。从受理号可知这是一款化药新药。光线性角化病（日光性角化病）是长期暴晒所引起的癌前增生，会导致皮肤粗糙、有鳞屑，呈各种颜色，并且可进展为鳞状细胞癌。 强生：JNJ-78278343注射液 作用机制：KLK2-CD3双抗 适应症：前列腺癌 强生公司（Johnson & Johnson）1类新药JNJ-78278343注射液获批临床，拟开发用于治疗晚期前列腺癌成人男性患者。根据强生公开资料，这是一款KLK2-CD3双特异性抗体在研新药，在国际范围内处于1期临床研究阶段。KLK2是一种高度前列腺特异性抗原。JNJ-78278343被设计用于靶向KLK2，并通过与T细胞上的CD3结合而诱导T细胞活化。该产品给药后可结合T细胞上的CD3和表达KLK2的肿瘤细胞上的KLK2，将T细胞重定向到肿瘤细胞，产生T细胞介导的KLK2表达肿瘤细胞的裂解。 博致生物：注射用PTX-912 作用机制：IL-2前药融合蛋白 适应症：局部晚期/转移性实体瘤 博致生物申报的注射用PTX-912获批临床，拟开发用于治疗局部晚期/转移性实体瘤。根据博致生物公开资料，PTX-912是该公司自主开发的新一代免疫细胞靶向的IL-2前药融合蛋白，利用独创的前药技术，使IL-2前药在肿瘤微环境中被特异性激活，从而解决IL-2的外周毒性问题。同时，PTX-912可将激活后的IL-2靶向定位至肿瘤特异性的效应T细胞亚群中，以充分发挥IL-2的激活免疫和抗肿瘤的功效。目前，该产品已经启动美国1期临床试验。 亚尧生物：YY2201片 作用机制：ATR激酶抑制剂 适应症：晚期实体瘤 亚尧生物申报的YY2201片获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。公开资料显示，这是亚尧生物研发的ATR激酶抑制剂小分子药物。ATR是一种DNA修复的关键激酶，也是一种“合成致死”抗肿瘤靶点。在已完成的系列非临床研究中，YY2201片展现出良好的体内、外活性、药代动力学特征及安全性。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Oct 13，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。