Pasritamig

AbAnalyzer Pro — 抗体序列分析平台已经重磅上线了《AbAnalyzer Pro  ：让抗体设计更高效！》，九大核心功能，解决抗体一线研发中的痛点，助力抗体药物开发。 在之前的文章中我们详细的介绍了强生在多发性骨髓瘤中的全面布局《不服不行啊》，强生借助小分子药物Bortezomib，靶向CD38的单克隆抗体Daratumumab，靶向BCMA的CAR-T药物Carvykti和靶向BCMA/CD3的双特异抗体Tecvayli，靶向GPRC5D/CD3的双特异抗体Talquetamab以及后续的三抗，双抗联合连发，双抗单抗联合疗法，几乎垄断了多发性骨髓瘤领域。最近，随着ESMO相关会议资料披露，强生在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗中的野心“昭然若揭”，除了已经上市的小分子尼拉帕利阿比特龙片，借助KLK2，强生已经全面布局TCE，ADC，CAR-T疗法和RDC，像极了当初信达在Claudin 18.2中的布局。 药物 模态 最高阶段 关键数据 alpi-sat（JNJ-69086420） ²²⁵Ac 标记抗体 RLT I 期 GRID 250 μCi 化疗未经治队列 PSA50 42.9%；既往固定给药≥150 μCi 队列 PSA50 45.6% pasritamig（JNJ-78278343） KLK2×CD3 双特异性 T 细胞接合器 III 期 联合多西他赛 Ib 期（n=51）：PSA50 64.7%、PSA90 35.3%、无 CRS JNJ-98768111 KLK2 ADC I 期 — JNJ-75229414 KLK2 CAR-T I 期 — 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗已经进入放射性配体治疗的时代：¹⁷⁷Lu-PSMA-617（Pluvicto）在 2025 年 3 月获 FDA 批准用于紫杉类未经治的二线人群，凭借 PSMAfore 研究中 11.6 个月对 5.6 个月的影像学无进展生存（rPFS）优势改写了格局。但 PSMA 这个靶点有两条绕不开的短板：唾液腺摄取带来的高发口干，以及 PSMA 阴性/低表达病灶的逃逸。 强生把注押在一个新靶点上——人激肽释放酶 2（hK2，由 KLK2 基因编码，前列腺癌细胞表面高表达、其他组织表达受限）。在之前的文章中，我们已经介绍了强生 KLK2/CD3双抗的进展《强生能否再次在实体瘤中突围？》，在今年的ESMO会议上，强生公布了该靶点RDC alpitatug satetraxetan（alpi-sat，JNJ-69086420）临床数据，alpitatug satetraxetan是首个靶向 KLK2 的RDC：抗 KLK2 抗体 h11B6 偶联锕-225（²²⁵Ac，半衰期 9.9 天，每个衰变释放 4 个 α 粒子）。之前的剂量递增数据中，≥150 μCi 剂量组 PSA50（PSA 下降≥50%）达 45.6%，应答深而持久，但血小板减少和间质性肺病（ILD）限制了重复给药——两次给药间隔越长，骨髓和肺的迟发暴露理论上越小。 后续，强生改变了给药策略，改成"打一针、歇一歇"的适应性给药（GRID，guided response interval dosing），期望留住疗效、管住毒性，今年的ESMO会议上，该策略疗效新鲜出炉。先看mCRPC格局：alpi-sat 要布局的赛道 按 ASCO 2026 版 mCRPC 指南，现有标准疗法按线序大致如下——理解这张表，才能看清 alpi-sat 各队列患者的"起点"在哪里： 临床情境 标准选择（ASCO 2026 living guideline） 关键证据锚点 ARPI 经治、紫杉类未经治 多西他赛 或 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 PSMAfore：rPFS 11.6 vs 5.6 个月（HR 0.41），ORR 50.7% vs 14.9%；OS 24.5 vs 23.1 个月（对照臂 60.3% 交叉，未达统计学显著） ARPI+化疗后进展 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 或卡巴他赛 PSMAddition/VISION 支持的适应症延伸 BRCA1/2 突变 PARP 抑制剂单药或联合 ARPI PROfound、TALAPRO-2 等 MSI-H/dMMR 帕博利珠单抗 KEYNOTE-199 等 症状性单纯骨转移 氯化镭-223（α 粒子，非靶向） ALSYMPLA α 粒子 RLT 正是这条赛道上竞争最激烈的方向：镭-223 已上市但只覆盖骨转移，²²⁵Ac 标记的靶向配体（详见后文竞品表）在 2025-2026 年密集进入 III 期。KLK2 是 PSMA 之外第一个拿出人体疗效数据的"替代靶点"。研究设计：从固定疗程到"按需补针" 强生在临床Ⅰ期研究（NCT04644770）了三种给药模式——固定给药（50-300 μCi，每 8-12 周）、封顶累积剂量（500 μCi）、以及 GRID 适应性给药（n=78）。本次ESMO披露数据GRID 组（n=78）是主角：首剂 200 或 250 μCi，之后不再按日历给药，而是等 PSA 进展（按 PCWG3 标准）且血小板≥100×10⁹/L、血红蛋白≥8 g/dL 恢复后，再补一针 150 μCi，全程最多 3 剂、累积剂量封顶 500-600 μCi。 250 μCi 的 GRID 组按既往治疗拆成三个队列：化疗未经治（n=21）、化疗后（n=19）、¹⁷⁷Lu-PSMA-617 经治（n=20）；另有化疗未经治队列用 200 μCi（n=18）。 基线特征（Table 1）如下：所有患者 100% 接受过 ARPI；化疗后与 RLT 经治队列 100% 接受过紫杉类；基线 PSA 中位数从 200 μCi 化疗未经治组的 7.8 μg/L 一路升到 RLT 经治组的 85.6 μg/L——人群肿瘤负荷逐级加重。 疗效：一剂或两剂后的深度应答 疗效方面PSA50：250 μCi 化疗未经治队列 42.9%（n=21），化疗后队列 31.6%，RLT 经治队列 20.0%，200 μCi 化疗未经治队列 27.8%。可测量病灶患者的确认 ORR 依次为 18.2%、13.3%、11.1% 和 18.2%。疗效呈清晰的双重梯度：线数越早越好，剂量越高越好。 持久性数据：250 μCi 化疗未经治队列的中位 rPFS 达 13.5 个月，中位治疗持续 10.1 个月（1.4-17.9 个月）；瀑布图显示大量应答患者在 24-60 周仍未回落。全组 78 例中仅 14 例接受了第二剂，其中 12 例在补针后 PSA 保持稳定或继续下降——单剂长应答的假设成立。 安全性：毒性压下来一半，但没有除根 下表汇总了四个 GRID 队列的不良事件，回答"GRID 到底化解了多少毒性"。首先，持续性细胞减少（1 级持续≥24 周或≥2 级持续≥12 周）仍报告了 7 例贫血、5 例血小板减少；其次，导致停药的 TRAE 覆盖肺、肾、血液三个系统：肺炎 2 例、缺氧 1 例、慢性肾病 1 例，加上致死性 MDS、急性肾病和血小板减少各 1 例。即使只打一针，这个长半衰期 α 核素的迟发毒性也会出现。 另外最重要的是，口干在四个队列发生率 15%-47%，全部为 1-2 级，无一例≥3 级。对比 PSMA α-RLT 中 68%-90% 的口干发生率。 不良反应（250 μCi 三队列合并 vs 固定给药 250 μCi） GRID 固定给药（2024 ASCO） ≥3 级贫血22% 37% ≥3 级血小板减少12% 30% ≥3 级口干 0（任何级别 15-47%，均 G1-2） — 肺炎（任何级别） 4.8%-10.5%，≥3 级见于 250 μCi 化疗未经治与化疗后队列 ILD 9%（剂量递增期，均发生于累积≥500 μCi、肺功能监测实施前） TRAE 致死 3 例（MDS、急性肾病、血小板减少） 4 例 同靶点对比：KLK2 正在长成一条管线 alpi-sat 并不是孤军——强生围绕 KLK2 开发了多种机制的分子，这本身就是对这个靶点生物学价值的认可：单看数字，pasritamig 联合多西他赛的 PSA50（64.7%）高于 alpi-sat 任何一个队列，但两者不是同类比较：前者是联合化疗方案的数值，人群和判定时点都不同。真正值得注意的是NCT04644770 的 Part 3 设计——alpi-sat 联合 pasritamig：α 粒子负责局部杀伤，TCE 负责招募 T 细胞清扫逃逸克隆，同靶点双模态协同是 KLK2 赛道独有的打法。同机制、不同靶点：α-RLT 赛道对垒 把 alpi-sat 放回 ²²⁵Ac RLT 的竞技场，目前可比的临床数据如下：从数据来看，诺华PSMA的疗效更优，但是不同研究之间不能直接比较，还要看入组患者基线。alpi-sat优势是新靶点KLK2：PSMA阴性/低表达、Pluvicto耐药后可能补位；劣势是抗体类清除慢、累积肺毒/血毒更重。 药物（公司） 靶点/配体 阶段 疗效信号 标志性毒性 alpi-sat（强生） KLK2 / 抗体 I 期 250 μCi 化疗未经治 PSA50 42.9%；RLT 经治 20.0% ≥3 级血液学 12-22%，肺炎/ILD；无≥3 级口干 ²²⁵Ac-PSMA-617（诺华，AcTION） PSMA / 小分子 I 期；两项 III 期已启动（AcTFirst、PSMAcTION） 初治组 PSA50 85.2%、PSA90 81.5%；化疗后组 58.8%/44.1%；¹⁷⁷Lu 经治组 52.5%/17.5%；RP2D 10 MBq 口干>90%（均 G1-2），无 DLT、无 G4/5 TRAE FPI-2265/AZD2265（阿斯利康） PSMA / 小分子 II 期 TATCIST + III 期 VECTRA-01（670 例，2026 年 5 月启动） TATCIST 中期 PSA50 50%；WARMTH-Act 回顾性 488 例：PSA50 57%、mPFS 7.9 个月、mOS 15.5 个月 口干 68-86%，G3 贫血 13-24% ²²⁵Ac-FL-020（ProTACT） PSMA / 新型连接子 I 期早期（n=7） 尚未到疗效读出阶段 暂无口干、无 DLT（数据极早期） 总结 从目前临床抗，1-2 剂维持中位 10.1 个月治疗时长，固定给药阶段有患者单剂应答持续 6-12 个月以上；KLK2 与 PSMA 表达互补，为 PSMA 低表达/阴性及 RLT 经治人群提供新入口，另外口干负担极低：全组无≥3 级口干，与 PSMA 小分子 α-RLT 形成清晰差异化，依从性方面， GRID 验证了"低频给药"范式：78 例中多数患者 1 剂获益、按 PSA 进展补针，对老年和骨髓储备差的患者友好，也天然适配门诊给药。 alpi-sat临床数据看也有一些弊端，1）治疗窗窄：剂量从 200 提到 250 μCi，PSA50 从 27.8% 跳到 42.9%，但 250 μCi 的≥3 级血液毒性仍有 12-22%——疗效与毒性几乎同步抬升。 2）迟发毒性不可完全规避：肺炎、肾事件、致死性 MDS/血小板减少在 GRID 下仍然发生 GRID"未完全化解安全顾虑"。3） 补针窗口有限：78 例中仅 14 例等到第二剂——疾病进展速度常常快于 GRID 设想的"等进展再补"节奏，方案的实际利用率打了折扣 诺华 ²²⁵Ac-PSMA-617 的两项 III 期已在入组，阿斯利康 670 例的 VECTRA-01 已启动——alpi-sat 若想占位，大概率要靠"口干优势 + PSMA 互补"打早期人群的差异化，而不是在 PSMA 经治后线拼 PSA50。另外，强生基于该靶点开发了多种机制的药物，TCE已经在临床中取得不错的疗效，后续RDC+TCE，以及ADC+TCE，CAR-T+ADC,以及ADC或者TCE与小分子的联合，不知道这些疗法能否再现强生在多发性骨髓瘤领域的垄断地位。 我们已经建立抗体密码读者交流群，有兴趣的可以扫描下方二维码添加微信进群，请主动备注姓名-公司-职位（高校-专业），非诚勿扰！ 往期精彩回顾 抗体密码文章合集 双特异抗体平台 靶点相关 双特异抗体作用机制 综述，行业概览 抗体筛选技术 相关公司技术汇总 医药资讯 因为你的分享、点赞、在看 我足足的精气神儿！ 声明 本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。如果文章侵您的权益及时联系小编进行删除！ 欢迎扫码交流/咨询/合作= 参考文献

2026年ESMO的T细胞衔接器（T-cell engager，TCE）研究覆盖了多个研发阶段。Tarlatamab已有铂后小细胞肺癌（SCLC）随机III期生存数据，并公布了一线维持III期公司顶线阳性结果；obrixtamig、alveltamig和SHR-7787提供了不同联合方案、分子形式和给药途径的数据。DLL3之外，ENPP3、PRAME、STEAP1、EGFR、CLDN6和GPRC5D等研究进一步说明了实体瘤与血液瘤TCE的疗效、安全性及临床实施问题。 本文从摘要合集中筛选了相关进展，试图对TCE的进展进行概览以飨读者。一、ESMO 2026 TCE研究进展总览 1.1 主要临床结果 研究/分子 设计与人群 主要结果 解释与限制 DeLLphi-305；tarlatamab+durvalumab [1] 随机III期；广泛期SCLC（ES-SCLC）一线诱导后未进展；n=563 公司顶线结果：OS主要终点、PFS和ORR均达到统计学显著改善 HR、中位数、事件数和分组安全性待正式报告 DeLLphi-304；tarlatamab [2] 随机III期延长随访；铂类一线后SCLC；n=509 OS 13.6 vs 8.4个月，HR 0.62；PFS 4.2 vs 3.2个月，HR 0.69 提供铂后治疗的确证性生存证据 DeLLphi-303；tarlatamab+PD-L1 [3] Ib期；一线维持；n=88；中位随访29.4个月 24个月OS率58.1%；mPFS 5.6个月 单臂研究，支持长期随访，不替代随机对照 DAREON-7；obrixtamig+化疗 [4] Ib期单臂；初治晚期神经内分泌癌（NEC）；n=44 确认ORR 77%；mPFS 7.7个月；mDoR 12.5个月 无法拆分TCE与化疗贡献；DLL3亚组为探索性 XmAb819；ENPP3×CD3 [5] I期；透明细胞肾细胞癌（ccRCC）；目标剂量且可评估n=60 ORR 27%；DCR 68% ORR含未确认缓解；≥3级TRAE 61%来自静脉给药安全集n=101；随访较短 IMA402；PRAME TCR-TCE [6] 首次人体；总治疗n=80、疗效可评估n=57；RP2D范围n=20 RP2D范围确认ORR 6/20（30%） 癌种混合、样本量小；≥3级淋巴细胞减少38%来自总治疗n=80 LBL-034；GPRC5D×CD3 [7] I期；复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）；400–1200 μg/kg合并剂量n=40 ORR 82.5%；≥CR 57.5%；18个月PFS率58.0% 合并剂量队列；总体mPFS使用另一分母，详见第三部分 Xaluritamig；STEAP1×CD3 [8] 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）门诊缩短观察队列；n=20 PSA50 11/18；确认ORR 3/6；4–6小时观察 重点为给药与监测；G3 TRAE 70%，G3肌痛35% 上述结果的分母、随访和研究设计不同。联合治疗与单药、安全集与疗效可评估集、含未确认ORR与确认ORR均应分别解释。1.2 实体瘤新靶点与分子设计 ENPP3。 XmAb819采用双ENPP3结合和单CD3结合的2+1形式。目标剂量且至少有一次基线后扫描的60例患者中，ORR为27%（含确认和未确认）、DCR为68%，中位至缓解时间为12周。既往HIF2α抑制剂暴露的23例中，ORR为26%、DCR为70%。16例缓解者中15例在数据截止时仍在治疗，这些仍在治疗缓解者的中位随访为21周（范围7–87周）；仍在治疗不等同于已经确认持续缓解。静脉给药（IV）安全集101例中，≥3级TRAE为61%，停药为7%，无5级事件。ENPP3表达与疗效的关系仍需结合后续数据。[5] PRAME。 IMA402通过高亲和力TCR结构域识别HLA-A*02:01呈递的PRAME肽，使TCE能够靶向细胞内来源抗原。数据截止2025-09-26，总治疗人群为80例，疗效可评估57例，其中20例位于RP2D范围。RP2D范围确认ORR为6/20（30%）、DCR为13/20（65%），6例缓解在截止时均持续。两例完全代谢缓解分别持续8和18个月，但不能改写为RECIST CR。总治疗80例中，≥3级淋巴细胞减少为38%。后续研究需要明确癌种分层、HLA/PRAME筛选和扩大队列中的安全性。[6] 分子或项目 研究类型与设计 本届信息 研发阶段与限制 CMDE005；掩蔽型EGFR×CD3 [9] I/IIa期剂量递增/扩展；总治疗n=30；肿瘤蛋白酶激活 未见DLT或≥3级CRS/ICANS；≥6 mg胃肠AE任何级/≥3级为90%/20% ≥3 mg时NSCLC DCR 60%（n=5）、MSS-CRC 66.7%（n=3）；摘要报告DCR/SD，未报告客观缓解 SAIL66；CLDN6×CD3×4-1BB [10] 首次人体；n=22 无CR/PR；SD 9例；中位治疗1.3个月；ADA 21/22伴暴露下降；≥3级TRAE 27.3%；肝酶DLT ADA/暴露下降和肝酶DLT限制剂量递增 Pasritamig；KLK2×CD3 [17][18] 两项III期TiP 联合docetaxel计划n=800；最佳支持治疗背景计划n=663 目前为研究设计，不是疗效结果 ZGGS34；MUC17/CD3/CD28 [11] 首次人体I/II期TiP（2016TiP） 三特异TCE，加入CD28共刺激 尚需人体安全性、暴露和疗效数据 AZD6621；STEAP2/CD3/CD8 [12] 前列腺癌I/II期TiP（1080TiP） STEAP2靶点及CD8定向设计 尚需验证选择性和治疗窗 CRPA1A2；MAGE-A1 TCR-TCE [13] 首次人体TiP（1079TiP） HLA-A*02:01限制 适用人群与肽呈递是开发变量 JANX007；PSMA×CD3 [14] I期TiP（2385eTiP） 肿瘤激活型设计 目前无本届临床疗效结果 DLL3/CD3/CD2 [15] 临床前（1992P） 探索CD2共刺激 尚无人体数据 CLD-501/In Situ TCE [16] 临床前（1995P） RedTail肿瘤选择性痘苗病毒载体；在肿瘤局部表达TROP2 TCE及IL-15超级激动剂等载荷 基因药物/病毒载体策略；尚无人体数据 CMDE005与SAIL66说明，分子设计需要分别评价免疫毒性、正常组织毒性、免疫原性及其对药物暴露的影响。掩蔽或共刺激的存在本身不能预测临床结果。1.3 给药、真实世界与特殊人群 Tarlatamab的OneOncology研究纳入90例患者，比较门诊、住院和混合给药路径。门诊组CRS均为G1，CRS为30%、ICANS为13%；混合组疾病负担更高且CRS更重，提示明显的非随机选择差异，不能据此认定某一路径本身降低毒性。[19] TriNetX真实世界研究纳入760例患者，30天内住院率为45.8%、重症监护病房（ICU）为5.8%、tocilizumab使用率为22.1%，CRS编码率为18.9%。住院和ICU并非全部为CRS特异结局，tocilizumab也不能直接替代高级别CRS；较低的CRS编码率可能受到编码不足影响。[20] 在265例患者的年龄分析中，≥75岁组50例、较年轻组215例，未观察到疗效和安全性的显著差异；任何级ICANS为26%对21%，延长住院为54.2%对54.0%。该结果支持进一步研究老年患者的选择，但不构成等效性证明。[21] 系统综述同时提示，真实世界中不符合关键试验入组条件的患者比例较高，不同队列的ICANS和住院结果存在异质性。[22] 这些研究支持建立包括预处理、患者与照护者教育、神经监测和快速住院通道的风险分层流程，而不是统一缩短或取消监护。1.4 Biomarker与患者选择 方向 本届数据 解释与限制 DLL3表达 [4] DAREON-7高/低表达组ORR为88%/65%，mPFS为9.5/7.6个月 入组均为DLL3>0；低表达为<50%但仍>0；探索性亚组，未证明预测作用 ENPP3 [5] 常规摘要未提供完整的表达–疗效关系 截至数据截止点不能认定ENPP3免疫组化（IHC）已验证为预测标志物 PRAME/HLA [6] 通过HLA-A*02:01与PRAME机制进行患者选择 属于药物适用性筛选；各癌种表达阈值仍需建立 ctDNA [23] Ubamatamab治疗12周约75%的ctDNA下降与PFS/OS改善相关 各组生存相近后合并分析；属于预后/动态药效学信号，不等于已验证的获益预测标志物 卵巢癌意义未明克隆性造血（CHIP） [24] DNMT3A改变在临床获益者中富集：20% vs 0%，p=0.018；队列mPFS 3.1个月 混合TCE回顾性分析，多重比较和机制不确定，仅用于生成假设 目前不同靶点和药物尚不能共用统一的患者选择体系。膜蛋白可及性、抗原密度、HLA/肽呈递、动态ctDNA和宿主免疫状态需要在具体药物和适应症中分别验证。二、DLL3：随机III期结果、联合治疗与适应症扩展2.1 DeLLphi-305：一线维持III期公司顶线结果 DeLLphi-305将完成durvalumab、铂类和依托泊苷诱导且未进展的563例ES-SCLC患者，1:1随机接受durvalumab联合tarlatamab或durvalumab单药维持。公司顶线结果（high-level results）显示，计划中期分析中OS主要终点达到统计学显著改善，PFS和ORR亦达到显著改善，且未见新的安全信号。[1] 截至本文数据截止点，尚未公开OS/PFS的HR、中位数、事件数、具体ORR及分组安全性。因此，当前可确认的是研究达到主要终点，不能量化生存延长幅度。正式报告还需说明脑转移、铂耐药/难治、诱导应答深度等亚组，以及≥3级CRS/ICANS、停药和住院情况。2.2 DeLLphi-304：铂后治疗的延长随访 DeLLphi-304纳入509例铂类一线后SCLC患者，中位随访23个月。Tarlatamab相较化疗的中位OS为13.6个月对8.4个月，HR 0.62（95%CI 0.51–0.76）；中位PFS为4.2个月对3.2个月，HR 0.69（95%CI 0.57–0.84）。[2] 图1｜DeLLphi-304延长随访的OS/PFS风险比、绝对中位数与关键安全性。 18个月OS率为42%对24%，12个月PFS率为21%对6%；mDoR为7.1个月对5.5个月，12个月仍缓解者为42%对10%。PFS中位差为1个月，HR和生存率随访提供了额外的曲线信息。铂耐药亚组OS HR 0.65、基线脑转移亚组HR 0.52属于支持性亚组结果。 ≥3级TRAE为28%对63%，因TRAE停药为3%对7%。这些结果支持tarlatamab在铂后治疗中的生存获益和安全性，但不自动外推至ECOG状态较差、活动性中枢神经系统病变或所有NEC患者。2.3 DeLLphi-303：一线维持的单臂长期随访 DeLLphi-303纳入88例接受tarlatamab联合atezolizumab或durvalumab维持的患者，中位随访29.4个月，24个月OS率为58.1%，mPFS为5.6个月。36例治疗超过12个月的患者中，12个月后新发≥3级TRAE为8.3%。[3] 该研究提供了联合维持方案的长期随访和安全性信息，但无随机对照，不能据此估计相对疗效，也不能替代DeLLphi-305。2.4 Obrixtamig：NEC与SCLC联合治疗 DAREON-7在44例初治晚期NEC患者中评估obrixtamig联合标准化疗，确认ORR为77%，mPFS为7.7个月，mDoR为12.5个月。DLL3高表达与低表达组ORR分别为88%和65%，mPFS分别为9.5和7.6个月；所有入组患者均为DLL3>0，低表达组仍具有表达。[4] ≥3级TEAE为93%，需结合联合化疗背景解释；CRS以1/2级为主，分别为59%和14%，未见≥3级CRS/ICANS。DAREON-NEC-1已披露III期设计：拟纳入约390例DLL3阳性、不可切除局部晚期或转移性肺外NEC（EP-NEC）患者，以OS为主要终点，评估一线obrixtamig联合标准化疗。[26] DAREON-9在60例既往含铂治疗后SCLC患者中评估obrixtamig联合topotecan，确认ORR为65%，mPFS为5.6个月；≥3级中性粒细胞减少为45%。[25] 该研究同样需要区分obrixtamig与topotecan的贡献，不能与tarlatamab单药研究直接比较ORR或血液学毒性。2.5 其他DLL3分子与给药形式 分子 分子/给药特点 本届结果 主要限制 Alveltamig（ZG006）[27] 双DLL3表位+CD3三特异TCE n=34；中位随访约18个月；12/18个月OS率67.6%/53.6%；mOS尚未成熟 ≥3级TRAE 52.9%，多为实验室异常；死亡事件成熟度44.1%，无对照 SHR-7787 [28] DLL3×CD3；皮下每2周一次（Q2W）；安全集n=78 SCLC可评估n=69：ORR（含未确认）34.8%、DCR 58.0%；≥3级TRAE 28.2%来自安全集n=78；中位随访4.9个月 高剂量组样本较小；需确认ORR、DoR和更长随访 2.6 NEC真实世界数据 两项小型真实世界研究提供了临床试验之外的DLL3 TCE结果：[29][30] ·肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）： n=33，DCR 71.0%，真实世界PFS（rwPFS）4.4个月，真实世界OS（rwOS）12.1个月；出现3例G3 CRS、1例G4 CRS和1例G4 ICANS。 ·肺外神经内分泌癌（EP-NEC）： n=26，DCR 40.9%，rwPFS 1.8个月。 两个队列的患者来源、治疗线数和治疗背景不同，不能与一线DAREON-7直接比较。DLL3表达与DCR未见显著相关，但表达检测样本分别只有13例和15例，统计能力有限，不能据此判断DLL3表达没有临床价值。2.7 DLL3研究的综合评价 DLL3目前同时具有铂后随机OS证据、一线维持III期公司顶线结果、NEC联合治疗信号和多种后发分子。后续研究评价应重点包括：DeLLphi-305完整效应量与安全性；联合方案中各药物的独立贡献；确认缓解和长期生存；皮下给药与门诊监测；以及DLL3表达阈值在不同药物和癌种中的可重复性。三、LBL-034：靶点是已成药靶点，不过2+1结构对疗效结果与安全性有一些差异化，值得仔细看看3.1 临床结果 LBL-034的I期研究纳入56例RRMM患者，55例疗效可评估。患者中位既往5线治疗，73.2%为三类药暴露，16.1%既往接受BCMA CAR-T，23.2%伴髓外病变（EMD）。[7] 在400–1200 μg/kg合并剂量组40例患者中，ORR为82.5%（33/40），≥CR为57.5%（23/40），18个月PFS率为58.0%。55例疗效可评估患者总体mPFS为15.8个月，mDoR尚未达。 400–1200 μg/kg剂量范围内EMD亚组仅8例，ORR为75.0%（6/8），mPFS为11.5个月。在400–1200 μg/kg且达到≥CR的23例中，18个月PFS率为87.7%；同一≥CR人群段落报告微小残留病（MRD）阴性率72.7%（10^-5）。 总体而言，目前LBL-034的ORR数据是同类药物中较高的，可能与其2+1的结构有一定关系。3.2 2+1结构及潜在药理影响 公司披露显示，LBL-034采用IgG1样2:1设计，包含两个GPRC5D结合域和一个CD3 scFv。[31] 图2｜LBL-034 2+1结构示意 众多临床前数据，包括genentech很早就停止开发的forimtamig的数据显示，双价肿瘤抗原结合可提高表观结合强度（avidity），对GPRC5D低表达的肿瘤杀伤更强。看起来，这种translation还是可信的。3.3 与GPRC5D同靶点研究总结[7][32][33] 分子 数据背景 疗效数据 安全性与限定 解释 LBL-034 ESMO 2026 I期；400–1200 μg/kg合并剂量n=40；总体可评估n=55 高剂量组ORR 82.5%、≥CR 57.5%、18个月PFS 58.0%；总体mPFS 15.8个月 ≥G3 TRAE 83.9%；≥G3淋巴细胞减少55.4%；剂量汇总且样本较小 需要更大样本、完整安全性和长期随访 Talquetamab MonumenTAL-1三年；未接受T细胞重定向治疗的两队列n=143/154及既往接受者队列n=78；中位随访（mFU）依次38/31/30个月 三队列ORR 67–74%；≥CR 33–42%；mPFS依次7.5/11.2/7.7个月 味觉改变72–76%；感染61–78%；不同队列不能合并为单一百分比 随访更成熟；人群和数据截止与LBL-034不同 Forimtamig I期皮下注射（SC）；全体n=171；condensed n=46、weekly n=34；2026年论文摘要 全体ORR 59.6%；condensed 71.7%；weekly 47.1%；并非随机方案比较 CRS 75.4%；on-target/off-tumor毒性常见；可及摘要未给≥CR/PFS/DoR及上皮分项 给药队列差异不能作因果比较；2+1未消除正常组织毒性 3.4 安全性：血液学事件与GPRC5D相关上皮毒性 LBL-034的≥3级TRAE为83.9%，≥3级淋巴细胞减少为55.4%；≥3级CRS仅1例，未见≥3级ICANS或治疗相关死亡。摘要未报告任意级CRS/ICANS发生率。后续还需披露感染、血细胞减少持续时间、支持治疗、住院和停药情况。 GPRC5D相关上皮毒性可参考talquetamab。FDA 2023标签中，皮肤反应为62%、指甲疾病为50%、dysgeusia复合组为70%；复合定义存在重叠，不能相加，也不能与LBL-034的≥3级TRAE直接比较。[34] LBL-034的ESMO摘要没有给出皮肤、指甲或味觉事件的分级和发生率，因此目前不太确定，披露的83.9%大于三级副作用是不是2价的GPRC5D靶向正常皮肤角质细胞导致的。  四、STEAP1×CD3：4.1 Xaluritamig的分子设计与临床活性 Xaluritamig（AMG 509）采用两个STEAP1 Fab和一个CD3 scFv的2+1设计。临床前资料显示，双STEAP1 Fab构建体较单Fab构建体的体外杀伤效力提高65倍；人CD3重组蛋白结合KD为27.6 nM。[38] 原始首次人体I期研究纳入97例mCRPC患者，剂量为0.001–2.0 mg、每周或每2周一次；最大耐受剂量（MTD）为每周1.5 mg并采用3步阶梯给药。97例为总治疗人群；确认PSA50为43/87（49%），确认RECIST ORR为16/67（24%）。目标剂量≥0.75 mg时，确认PSA50为26/44（59%），确认RECIST ORR为15/37（41%）。[39]4.2 原始I期安全性 治疗相关事件 全部97例 ≥3级 备注 CRS 72% 2% 无G4/5 CRS；主要发生于第1周期 疲劳 45% 11% 全身性事件，不能单独用于器官定位 肌痛 34% 12% 严重TRAE中肌痛4%；3例因肌痛停药 关节痛 24% 7% 2例因关节痛停药 皮疹 28% 0 严重斑丘疹2%；“严重”不等于“≥3级” 严重TRAE 39% — 包括CRS、肌痛、肌筋膜炎等 因TRAE停药 19% — CRS与肌痛各3例，关节痛2例；无治疗相关死亡 2.0 mg队列的DLT包括G3肌痛、肢端疼痛和关节痛，支持剂量或暴露与肌骨事件严重度之间可能存在关系。原始研究指出肌骨痛机制不清，受累患者肌酸激酶（CK）未见相应升高。[39] 严重肌骨/结缔组织事件为11%，包括肌痛、肌筋膜炎、关节痛、关节炎和背痛。该事件谱提示筋膜、结缔组织及免疫炎症应与肌细胞损伤同时纳入鉴别。4.3 ESMO 2026门诊缩短观察队列 2234P报告20例mCRPC患者采用2/3阶梯给药、地塞米松预处理及患者/照护者教育，阶梯剂量后的观察缩短至4–6小时。G3 TRAE为70%，G3治疗相关严重不良事件为55%，G3肌痛为35%；CRS G1/G2分别为50%和10%。2例患者在首剂后24小时内住院，其中1例为G2 CRS合并G3 ICANS。[8]  确认PSA50为11/18（61%），确认PSA90为7/18（39%），确认影像学ORR为3/6（50%）。 披露的门诊队列显示，任何级别肌痛发生率为35%，≥3级肌痛为12%。这些安全性信号提示，尽管STEAP1×CD3双特异性抗体目前的ORR数据展现出较大的临床成功潜力，但其脱靶毒性仍对临床应用构成显著制约；后续分子开发应重点优化这一方面。 总结 总体而言，这次ESMO的TCE更新并不多，但这或许恰恰说明，实体瘤TCE正在从“概念验证的兴奋期”进入“转化瓶颈的深水区”。近些年，业内围绕共刺激信号、三抗、条件激活等方向做了大量探索，但现实并不轻松：共刺激CD2等策略的临床数据迟迟未公布，DLL3×CD3×4-1BB的ADA成因仍不清楚，遮蔽型TCE目前也仅在PSMA这类“差临门一脚”的靶点上获得初步验证，距离真正意义上的广泛成功仍有明显距离。有点撞上了实体瘤的“叹息之墙”的感觉。但作为业内从业者，笔者还是乐观的认为，这并不是对方向的否定，而是提醒我们，实体瘤TCE的难点从来不只是“把分子做出来”，而是如何在靶点异质性、T细胞浸润不足、免疫抑制微环境、脱靶毒性、免疫原性和治疗窗之间取得系统平衡。未来真正值得期待的，未必是分子数量上的快速堆叠，而是机制更清晰、安全窗更宽、患者选择更精准、联合策略更合理的下一代设计。实体瘤TCE的下一程，或许不是更快地“造分子”，而是更耐心地理解生物学；只有把ADA、条件激活、共刺激和微环境屏障逐一拆解，才有可能从零散缓解走向可复制的临床成功。  主要参考文献与数据源 [1] AstraZeneca. DeLLphi-305 Phase III high-level results. 2026.链接 [2] ESMO 2026 Abstract 3808O. DeLLphi-304 extended follow-up.链接 [3] ESMO 2026 Abstract 3821P. DeLLphi-303.链接 [4] ESMO 2026 Abstract 2397RO. DAREON-7.链接 [5] ESMO 2026 Abstract 3588O. XmAb819 in ccRCC.链接 [6] ESMO 2026 Abstract 1955RO. IMA402 first-in-human study.链接 [7] ESMO 2026 Abstract 1456O. LBL-034 in RRMM.链接 [8] ESMO 2026 Abstract 2234P. Xaluritamig outpatient monitoring cohort.链接 [9] ESMO 2026 Abstract 1982P. CMDE005.链接 [10] ESMO 2026 Abstract 1022P. SAIL66 first-in-human study.链接 [11] ESMO 2026 Abstract 2016TiP. ZGGS34 MUC17/CD3/CD28 Phase I/II design.链接 [12] ESMO 2026 Abstract 1080TiP. AZD6621 STEAP2/CD3/CD8 Phase I/II design.链接 [13] ESMO 2026 Abstract 1079TiP. CRPA1A2 MAGE-A1 TCR-TCE first-in-human design.链接 [14] ESMO 2026 Abstract 2385eTiP. JANX007 tumor-activated PSMA×CD3 Phase I design.链接 [15] ESMO 2026 Abstract 1992P. DLL3/CD3/CD2 preclinical study.链接 [16] ESMO 2026 Abstract 1995P. 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Real-world DLL3 TCE in EP-NEC.链接 [31] Leads Biolabs. Opamtistomig and LBL-034 at ESMO 2026.链接 [32] MonumenTAL-1 three-year follow-up. Blood. PubMed 42561120.链接 [33] Forimtamig subcutaneous Phase I study. Blood Advances, 2026. PubMed 42815880.链接 [34] US FDA. TALVEY prescribing information, 2023 initial label.链接 [35] Forimtamig preclinical 2+1 GPRC5D mechanism. Blood; PMC11738037.链接 [36] GPRC5D expression in hard-keratin-producing cells. Journal of Investigative Dermatology, 2004. PubMed 15086536.链接 [37] Human Protein Atlas v23. GPRC5D versioned gene page https://v23.proteinatlas.org/ENSG00000111291-GPRC5D ; GTEx, consensus, single-cell and normal_tissue data layers; download documentation链接 [38] Li C, et al. Preclinical characterization of AMG 509/xaluritamig. SITC 2020 Abstract 718, JITC 8(Suppl 3).链接 [39] Kelly WK, Danila DC, et al. Xaluritamig first-in-human Phase I. Cancer Discovery. 2024;14:76–89.链接 [40] Human Protein Atlas v23. 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Correspondence on xaluritamig musculoskeletal toxicity and management.链接 三个专题分析推荐摘要 本文梳理ESMO 2026 TCE随机III期、新靶点、分子设计、真实世界和Biomarker研究，并分析三个专题：DLL3一线维持与铂后生存证据；LBL-034的2+1结构、疗效分母及GPRC5D相关毒性；xaluritamig的肌骨事件、门诊监测，以及肌细胞膜和筋膜/结缔组织的待验证机制。封面短文案 ESMO 2026 TCE研究进展 DLL3、GPRC5D与STEAP1 临床证据 · 分子设计 · 正常组织毒性排版建议 ·图1置于研究进展总览开头；图2置于DeLLphi-304；图3和图4置于LBL-034；图5置于STEAP1机制分析；图6用于总结。 ·主要临床结果表和其他分子表用于Word编辑参考；公众号移动端可按研究拆分为卡片，避免横向表格过宽。 ·首次出现时补全ORR、DoR、PFS、TRAE、CRS、ICANS等缩写；保持G3与≥3级的原始表述，不自行互换。 ·所有图均为原创重绘，PNG可直接上传，SVG用于后续编辑。发布前事实核查 ·DeLLphi-305截至数据截止点仅有公司顶线阳性结果；若正式数据已公开，应同步更新正文、图1和摘要。 ·LBL-034的82.5%来自合并剂量40例；总体mPFS使用55例可评估人群；EMD为同剂量范围8例；MRD分母未披露。 ·不将不同研究的ORR直接表述为分子优劣；不将联合治疗结果与单药研究直接比较。 ·不将LBL-034高级别TRAE直接归因为皮肤毒性；GPRC5D正常组织表达与具体分子的上皮毒性需要分别证明。 ·不将STEAP1肌痛直接归因为骨骼肌杀伤；分别表述肌细胞膜与筋膜/结缔组织假说。 ·TiP和临床前项目仅作为研究设计或机制信息，不表述为临床疗效结果。 免责声明 本文用于医药研发与学术交流，不构成诊疗、用药或投资建议。会议摘要和公司公告可能随正式报告、论文或监管资料更新。