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近日，强生旗下全球首个KLK2靶点双抗新药JNJ-78278343拟被纳入突破性治疗品种，为历经多线治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者带来新选择。 KLK2靶点首秀：为何它可能改写前列腺癌治疗规则？ 1、靶点独特性剖析 KLK2，即人激肽释放酶2，是一种在前列腺癌细胞表面特异性表达的蛋白，在正常组织中表达非常有限。研究证实KLK2在局限性前列腺癌（LPC）、转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）及转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的阳性率分别达91%、81%和76%，显著高于传统标志物PSMA（分别为78%、64%、54%）。其表达具有严格的前列腺组织特异性，正常组织（如唾液腺、肾脏）几乎无信号，极大降低了脱靶风险。 传统认知中KLK2被归类为分泌蛋白，但Shen研究团队系统性研究了KLK2在前列腺癌不同阶段的表达特征，通过流式细胞术和共聚焦显微镜成像发现，其在VCaP细胞系及患者来源的mCRPC样本中均稳定锚定于细胞膜表面，可能与糖基磷脂酰肌醇（GPI）修饰相关。这一发现颠覆了既往认知，为膜结合型双抗（TCE）和放射性配体疗法（RLT）的开发奠定了基础。 与PSA（前列腺特异性抗原）等传统标志物相比，KLK2有着更为独特的优势。PSA作为目前前列腺癌诊断和监测的重要指标，在一些良性前列腺疾病中也会出现升高的情况，这就导致其特异性不足，容易造成误诊和过度治疗。而KLK2在正常组织中几乎不表达，只在前列腺癌细胞表面特异性高表达，这就使得以KLK2为靶点进行药物开发时，能够更精准地识别肿瘤细胞，大大降低对正常组织的损伤，减少治疗过程中的副作用。 2、双抗设计逻辑与作用机理 双抗的一端与T细胞表面的CD3受体结合，另一端与前列腺癌细胞表面的KLK2蛋白结合，就像一座桥梁一样，将T细胞带到肿瘤细胞附近，激活T细胞的杀伤活性，使其能够直接对肿瘤细胞发起攻击。这种精准的靶向作用，相比传统的抗癌药物，大大提高了对肿瘤细胞的杀伤力，同时减少了对正常细胞的影响。 采用皮下注射剂型，这对患者的治疗体验带来了极大的改变。以往许多抗癌药物需要静脉输注，患者往往需要长时间住院或频繁前往医院接受治疗，不仅耗费时间和精力，还会对患者的日常生活造成很大的困扰。而皮下注射剂型操作更为简便，患者可以在门诊甚至在家中由专业人员指导下进行注射，大大提高了治疗的便利性。就如同赫赛汀皮下注射制剂获批后，乳腺癌患者抗HER2治疗的疗程虽然较长，但从原来传统静脉输注剂型需要每三周到医院治疗一次，每次给药30-90分钟，变为皮下注射只需2-5分钟就可以完成，且不需要根据每个患者的体重每次进行剂量计算，大大方便了患者及医护人员。强生这款双抗的皮下注射剂型，同样有望让前列腺癌患者的治疗过程更加便捷，提高患者的生活质量。 3、临床数据深度解读 在2025年6月举行的ASCO大会上，强生首次公布了JNJ-78278343的Ⅰ期临床研究结果。该研究入组的受试者为转移性去势抵抗性前列腺癌患者，且既往接受过至少1种治疗方案。 数据显示，在RP2D疗效人群（n=33）中，中位影像学无进展生存期为7.85个月（95%CI，2.89个月至无法估计）；33名受试者中，有14名（42.4%）的前列腺特异性抗原（PSA）水平较基线下降≥50%。这一数据表明，该双抗在转移性去势抵抗性前列腺癌的后线治疗中展现出了一定的潜力。 中位影像学无进展生存期是评估肿瘤药物疗效的重要指标之一，7.85个月的中位影像学无进展生存期意味着在接受该双抗治疗后，有一半的患者在7.85个月内肿瘤没有出现明显的进展，这为患者争取了更多的生存时间。而42.4%的患者PSA水平下降≥50%，则进一步证明了该药物对肿瘤细胞的抑制作用。PSA水平的下降通常与肿瘤负荷的降低相关，这说明该双抗能够有效地控制前列腺癌的病情发展。 与其他同类药物或传统治疗方法相比，这些数据也具有一定的竞争力。在晚期前列腺癌的后线治疗中，许多患者面临着无药可用或治疗效果不佳的困境，而这款双抗的出现，为他们提供了新的治疗选择，并且初步显示出了较好的治疗效果。 从双抗到CAR-T、RDC：强生为何重注KLK2赛道？ 1、管线布局洞察 在全球范围内，KLK2相关的在研管线数量并不多，仅有7款活跃管线，然而强生却独占3款，并且这3款全部进入临床阶段，涵盖了双抗（JNJ-78278343）、CAR-T和放射性药物偶联物（RDC，JNJ-6420）。这种“多模态覆盖”的策略背后有着深远的战略意图。 从研发角度来看，不同技术平台针对同一靶点的研发，可以从多个维度验证KLK2靶点的有效性和潜力。双抗通过激活T细胞杀伤肿瘤细胞，CAR-T细胞疗法利用改造后的T细胞精准攻击肿瘤，RDC则借助放射性物质直接杀伤肿瘤细胞。多种技术路线并行，增加了成功开发出有效治疗药物的概率。就像罗氏在肿瘤治疗领域，通过同时布局多种针对不同靶点和作用机制的药物，涵盖小分子靶向药、单抗、双抗等多种类型，成功在多个癌种的治疗上取得领先地位，强生在KLK2靶点上的布局也有着类似的战略考量。 从市场角度而言，多模态覆盖可以满足不同患者群体的需求。不同患者对治疗方式的耐受性、治疗效果的期望以及经济承受能力都有所不同。例如，一些患者可能更适合相对温和的双抗治疗，而对于病情较为严重且身体状况较好的患者，CAR-T细胞疗法或许能带来更好的治疗效果；RDC则可能适用于那些对放射性治疗耐受且肿瘤部位适合放射性物质作用的患者。强生通过丰富的管线布局，能够在未来的市场竞争中占据有利地位，吸引更多的患者群体。 2、治疗范式展望 KLK2靶点在未来前列腺癌治疗中有着广阔的前景，极有可能从前线到后线形成完整的靶向治疗序列。在前列腺癌的早期阶段，即局限性前列腺癌或转移性激素敏感性前列腺癌时期，由于肿瘤细胞的恶性程度相对较低，可能可以采用相对温和且安全性高的治疗方式，如KLK2双抗进行治疗。双抗可以精准地识别并杀伤肿瘤细胞，同时由于其良好的安全性，不会对患者的身体造成过大的负担，有助于患者保持较好的生活质量。 随着病情的进展，当患者进入转移性去势抵抗性前列腺癌阶段，肿瘤细胞变得更加耐药和难以控制。此时，CAR-T细胞疗法或许可以发挥作用。CAR-T细胞经过基因改造后，能够更高效地识别和攻击肿瘤细胞，即使面对耐药的肿瘤细胞，也有可能取得较好的治疗效果。而对于一些特定类型的前列腺癌患者，放射性药物偶联物（RDC）可以利用放射性物质的强大杀伤力，对肿瘤细胞进行精准打击。 不同技术平台之间并非相互独立，而是存在着互补与竞争的关系。互补方面，在治疗过程中，医生可以根据患者的具体病情和治疗反应，灵活地选择不同技术平台的药物进行联合治疗或序贯治疗。比如，先使用双抗进行初步治疗，控制肿瘤的生长，然后再根据病情进展，切换到CAR-T细胞疗法或RDC进行进一步的治疗，以达到最佳的治疗效果。竞争关系则体现在，不同技术平台都在努力提高自身的疗效和安全性，以争取在市场中占据更大的份额。这种竞争也会促使各个技术平台不断创新和优化，最终受益的将是广大前列腺癌患者。 参考：强生官网和CDE官网 立即扫码加入药事纵横交流群

【制药网 行业动态】根据国家药品监督管理局药品审评中心网站公示，12月以来，已有五款创新药纳入或拟纳入突破性治疗品种名单，覆盖白癜风、肺癌、前列腺癌等多个治疗领域。 　　其中，有2款创新药已经纳入突破性治疗品种名单，包括海南德镁医药科技有限责任公司的磷酸泊沃昔替尼片，拟用于成人患者非节段型白癜风的治疗；苏州泽璟生物制药股份有限公司的注射用ZG006，单药治疗既往至少经含铂方案治疗后复发或进展的DLL3阳性(≥50%的肿瘤细胞DLL3任意强度染色)的晚期神经内分泌癌患者。 　　资料显示，非节段型白癜风是一种常见的后天性色素脱失性皮肤黏膜疾病，表现为皮肤白斑，可累及全身。德镁医药磷酸泊沃昔替尼片纳入突破性疗法这一认定将加速该产品的研发与审评进程，若在中国获批上市，有望为约820万非节段型白癜风患者提供新的治疗选择。 　　据悉，磷酸泊沃昔替尼片目前正在进行的3期临床试验包括非节段型白癜风、中重度化脓性汗腺炎和结节性痒疹，且有2期试验针对哮喘。公告提到，该产品在全球多中心2b期临床研究中显示出显著疗效，治疗24周后，接受该产品治疗的患者全身皮损显著复色，且长期使用耐受性良好。 　　泽璟制药的ZG006是公司通过其双/多特异性抗体研发平台开发的一个三特异性抗体药。ZG006的抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合，抗CD3端结合T细胞。ZG006衔接肿瘤细胞和T细胞，将T细胞拉近肿瘤细胞，从而利用T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。临床前研究结果显示，ZG006在小鼠肿瘤模型上具有显著的肿瘤抑制作用，可以导致显著比例的小鼠肿瘤完全消退，说明ZG006具有强效的肿瘤杀伤作用。 　　3款创新药拟纳入突破性治疗品种名单，公示日期均为2025年12月9日-16日。其中，天境生物科技(上海)有限公司的TJ004309注射液，拟用于不可手术切除的局部晚期或转移性PD-L1阳性和CD73高表达非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗；普众发现医药科技(上海)有限公司的注射用AMT-253，拟用于既往经一线治疗的不可手术的局部晚期、复发或转移性黑色素瘤；强生的JNJ-78278343注射液，拟适用于接受过雄激素受体(AR)通路抑制剂和紫杉烷类化疗治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者。 　　据悉，此次天境生物TJ004309的突破，核心在于其瞄准了肺癌治疗的关键靶点组合——PD-L1阳性和CD73高表达。非小细胞肺癌作为肺癌中最常见的亚型，约占所有肺癌病例的80%-85%，其中不可手术切除的局部晚期或转移性患者预后往往较差，一线治疗方案的优化一直是行业攻坚重点。其核心创新在于其独特的双重靶点作用机制。作为一款高度差异化的CD73人源化单克隆抗体，它以非底物竞争方式与CD73的独特C端表位结合，抑制这一催化单磷酸腺苷(AMP)向腺苷转化的限速酶活性。 　　强生开发的JNJ-78278343是一种潜在的皮下注射TCE(T细胞桥接器)双抗体。它能够同时靶向CD3和KLK2，其中KLK2即人激肽释放酶2，是一种在前列腺癌细胞表面大量表达的蛋白质，而在正常组织中则很少见。为了评估该药物联合最佳支持治疗对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的有效性和安全性，强生正在包括中国、美国、日本和法国等多个国家和地区进行一项国际多中心III期临床试验(CTR20254394)，预计研究将在2028年5月完成。 　　五款创新药纳入或拟纳入突破性疗法，不仅是患者的福音，更是产业的信号。它标志着中国生物医药创新逐渐迎来成果收获期。 　　免责声明：在任何情况下，本文中的信息或表述的意见，均不构成对任何人的投资建议。