PDHK1

首个AKT抑制剂上市 2023年11月17日，美国FDA宣布，批准由阿斯利康（AstraZeneca）公司开发的AKT抑制剂Truqap（capivasertib）上市，与fulvestrant联合使用，治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。 Truqap（capivasertib）是一款“First-in-class”全球首个获批上市的AKT抑制剂，可选择性靶向3种AKT激酶异形体AKT1/2/3的腺苷三磷酸（ATP）；距离2023年6月12日FDA授予Capivasertib+氟维司群的新药申请（NDA）优先审评资格不到半年时间。 III期CAPItello-291研究中，Capivasertib+氟维司群针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者具有统计学意义的无进展生存期（PFS）改善，中位PFS为7.2个月，其中伴有或者不伴有AKT通路异常的患者均能获益（中位PFS分别为7.3个月和7.2个月），并且在CDK4/6抑制剂经治患者（约占总人群的70%）中，也观察到显著的PFS改善。 Truqap上市后，在2023年第一季度（即第一个完整收益期），该药物实现了5000万美元的销售额。有海外分析师认为，Truqap的峰值销售额可达38亿美元。因此阿斯利康对Truqap十分重视，除了TNBC的适应症拓展，公司还相继开展了一项用于三联疗法的III期研究（Truqap+CDK4/6+氟维司群一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌）。 III期临床失败 但很不幸，2024年6月18日，阿斯利康公布了一项III期临床的失败。 阿斯利康公布CAPItello-290研究最新进展（图源：阿斯利康官网） 该试验名为CAPItello-290，是一项随机双盲III期试验，共纳入患者923人，旨在评估其AKT抑制剂Capivasertib（商品名：Truqap）联合化疗（紫杉醇）作为局部晚期（无法手术）或转移性三阴乳腺癌（TNBC）患者一线治疗的疗效与安全性。试验主要终点包括：（1）总体试验人群的OS（2）携带特定生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）亚组的OS。 试验结果显示，Truqap联用组合并未达总生存期改善（OS）双重主要终点，即无论是试验总人群，还是生物标志物亚组人群均未发现OS显著改善。此外，安全性方面与既往研究一致，未发现新的安全性问题。 AKT异常与肿瘤 AKT的名字由来也并非基于它的功能，而是可能反映了AKT信号通路的发现历程。AKT最早可以文献追溯至1977年，来自约翰霍普金斯大学肿瘤学中心的Stephen P. Staal博士在《美国国家科学院院刊》（PANS）上发文称，从自发性淋巴瘤AKR/J小鼠的体外胸腺瘤细胞系AKT8分离到T-8病毒株。10年后，Stephen P. Staal博士再次发表AKT8癌基因及其人类同源物的分子克隆，病毒基因组包含病毒和非病毒的细胞相关序列，非病毒序列被命名为v-akt，推测是AKT8病毒的病毒癌基因。因此，AKT 名字中的“Ak”是指发生自发性胸腺淋巴瘤的AKR小鼠品系，“t”则代表“胸腺瘤”。这也导致后来确定了人源同基因/蛋白时，AKT名字被继续沿用。  目前，AKT丝氨酸/苏氨酸激酶家族共发现了三种高度同源的亚型，即AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）和 AKT3（PKBγ）。AKT三种亚型分别由39个氨基酸铰链区隔开的N端pleckstrin同源 (PH) 域和大的中央激酶域以及C端调节域 (RD) 组成。其中，PH域约有60%的同源性，而激酶结构域的同源性则超过85%。受多种细胞外刺激的刺激，各个AKT成员在不同环境中也具有广泛多样的下游效应。 在分布表达上，AKT1和AKT2存在较为广泛。其中，AKT1通过抑制细胞凋亡过程参与细胞存活途径，可以阻止细胞凋亡从而促进细胞存活，被认为是许多类型癌症的主要因素。AKT2的表达在褐色脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素反应组织中升高，是胰岛素信号通路中的重要信号分子，诱导葡萄糖转运；AKT2缺失导致小鼠轻度生长缺陷并表现出糖尿病表型（胰岛素抵抗）。AKT3似乎主要在大脑中表达，虽然也在骨骼肌和肝脏中的表达，但水平较低，其作用不太清楚。在癌细胞中，AKT1 参与增殖和生长，促进肿瘤发生并抑制细胞凋亡；AKT2 调节细胞骨架动力学，有利于侵袭和转移；AKT3 过度激活在癌症中的作用仍然存在争议，尽管其存在刺激细胞增殖的可能。不过，在术语上PKB或AKT可能统称所有三个基因/亚型，但有时也用于单独指代AKT1 / PKBα。 PI3K/AKT/m-TOR通路，简称PAM通路，被证明与多种恶性肿瘤的发生、进展和转移密切相关。PI3K/AKT/mTOR 通路是人类癌症中最常改变的信号通路，38% 的癌症患者中发现了 PI3K/AKT/mTOR 通路的改变，主要包括PTEN (30%)，其次是 PIK3CA (13%) 和 AKT1 (1%) 的突变。在乳腺癌中，超过 50% 的患者表现出其中一种或多种基因的改变，包括 PIK3CA 突变 (31%)、PTEN 缺失 (34%)、PTEN 突变 (5%) 和 AKT1 突变 (3%)。 基于肿瘤基因测序的精准肿瘤学试验数据，AKT1-3突变在人类癌症突变中的占比约为3%-5%。其中，E17K是最常见、特征明确的激活突变，但在迄今为止的大型肿瘤测序研究中，E17K仅占AKT1-3突变的15%左右。常见的E17K突变体和稀有的L52R、Q79K和D323H突变体都清楚地激活并驱动癌症转化。然而，与野生型AKT相比，这些突变体都不会使细胞对变构或ATP竞争性抑制剂更敏感。 AKT信号通路 PI3K-AKT信号通路是一种细胞内信号转导途径，响应细胞外信号，调节多种细胞功能，例如代谢、增殖、细胞存活、生长和血管生成等。通路涉及的关键基因是 PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）和AKT（蛋白激酶B），所以将这一通路命名为PI3K-AKT信号通路。它与多个通路存在直接连接，如上游的Toll like receptor、B cell receptor、JAK-STAT信号通路和下游的蛋白翻译、细胞周期、细胞凋亡、P53信号通路等。 PI3K-AKT 激活 PI3K-AKT两个分子互作关系主要涉及2个代谢物和2个编码基因，关键代谢物为PIP2（磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸）和PIP3（磷脂酰肌醇-3，4，5-二磷酸），关键基因为PTEN（脂质磷酸酶）和PDK1（3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1）。 PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶，Phosphatidylinositide 3-kinases）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，由一个调节亚基（p85）和一个催化亚基（p110）组成。当配体与膜受体结合后，受体激活p85并招募p110，进而催化膜内表面的PIP2生成PIP3。 AKT激活经历了双重磷酸化。作为PI3K的下游蛋白，AKT主要有两个重要的磷酸化位点Thr308和Ser473，也分别对应着激酶结构域（被PDK1磷酸化）和调节域（mTORC2磷酸化）。PIP3生成后，作为第二信使招募PDK1和AKT蛋白到质膜上，使PDK1磷酸化AKT蛋白的308号位的苏氨酸（Thr 308），导致AKT部分活化。Ser 473 位点被mTORC2 磷酸化，可激发AKT 的完全的酶活性。 PTEN蛋白是PI3K-AKT信号通路的主要负调节蛋白，拮抗PI3K和AKT，使PIP3 脱磷酸，通过抑制AKT磷酸化并使其去磷酸化，使得细胞中的AKT磷酸化水平降低，从而阻断PI3K-AKT信号通路，抑制细胞生长，促进细胞凋亡。 PI3K-AKT 下游蛋白 AKT激活后会磷酸化其下游靶标，如MDM2、TSC2、GSK3、FOXO、mTOR等，调控细胞的生长、存活、增殖、糖代谢等一系列生命活动，进而参与癌症、心血管疾病、糖尿病及神经系统疾病等发生发展。 1. TSC2 AKT通过磷酸化TSC2激活mTOR通路，阻止TSC1、TSC2对小G蛋白RHEB的负调控，从而间接激活mTORC1来促进细胞生长。mTORC1是翻译起始和核糖体生物发生的关键调节因子，在细胞生长控制中起着进化保守的作用。它能激活S6K和真核起始因子4E(eIF4E)-结合蛋白1 (4E-BP1)，S6K 能激活核糖体S6并促进蛋白合成和细胞生长。 2. BAD BAD是Bcl-2家族中促进凋亡的主要基因之一，AKT磷酸化BAD导致其活性抑制，从而保持Bcl2、Bcl-xl抑制凋亡的作用。 3. MDM2 AKT能够通过磷酸化 p53 的泛素连接酶—MDM2而使其激活， 从而抑制p53产生的细胞周期阻滞与凋亡。 4. p21 和 p27 CDK（周期蛋白依赖性激酶，cyclin-dependent kinases）是细胞周期调控中的重要因子。Akt 通过磷酸化 CDK 的抑制蛋白p21和 p27，进而影响细胞增殖。 5. GSK3β GSK3β（糖原合成酶激酶3β）是一种在进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与肝糖代谢，在 Wnt 通路中扮演重要的角色。正常情况下GSK3β可以磷酸化β-catenin使其经蛋白酶体降解，AKT磷酸化GSK3β后，导致GSK3β失活，不能再磷酸化β-catenin，致使β-Catenin在胞浆内大量聚集，从而进入细胞核并激活与细胞分裂和生长调控相关的基因（如c-myc和Cyclin D1等）。 6. IKK ( IκB kinase ) IKK ( IκB kinase ) 被AKT磷酸化激活，IKK进一步磷酸化，抑制能够抑制NF-kβ途径的转录因子IκB，最终结果是AKT正向调控了NF-kβ途径，从而对细胞生存、增殖、侵袭、血管生成和化疗耐药产生影响。 7. ASK1  ASK1（凋亡信号调节激酶1）是一种能够激活 JNK 信号通路的MAPKKK，与凋亡诱导，促凋亡和内皮网应激(ERS)有关，AKT磷酸化ASK1后，导致其活性抑制。 8. FOXO  FOXO是一种凋亡诱导转录因子，AKT磷酸化FOXO后导致FOXO1从细胞核移位到细胞质，从而抑制FOXO1的转录因子功能。 AKT抑制剂研发困难重重 针对该通路的研究收获颇丰，目前已经上市的PI3K抑制剂Alpelisib和mTOR抑制剂依维莫司都是乳腺癌临床治疗的一线选择。 然而作为PAM通路的中心节点，AKT结构及活化机制AKT发现至今已近30年，却迟迟未见成果。 第一个进入临床试验阶段的GSK-690693，因安全性问题，仅在Ⅰ期临床试验就停止了研发；曾被给予厚望的礼来AKT/RSK的双靶点抑制剂LY2780301因有效性不足于临床二期终止，同样遭遇失败的还有拜耳的BAY1125976、默沙东的MK-2206…… 阿斯利康曾经最大的对手，罗氏所研发的针对AKT三种亚型的选择性ATP竞争性小分子抑制剂Ipatasertib也基本倒在了自身问题上，于2020年相继中止了两项三期乳腺癌临床试验。 AKT靶点药物研发的核心难题在与AKT的3种亚型序列同源性达80%以上，其结构的高度相似性让寻找专一的激酶抑制剂极为困难，早期哪怕是进入临床阶段的AKT抑制剂均无法区分Akt各亚型。 除此之外，多靶点抑制、缺乏精准选择、生物利用度低、严重的不良反应、不足的治疗效果，以及狭窄的治疗窗口等，每一项缺点都足以让人放弃这个作用机制过于复杂的靶点。 得见曙光 绝非安枕无忧 视线回到首个获批上市的Capivasertib身上来。 这款first-in-class的三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂，可抑制所有三种AKT亚型（AKT1/2/3），且作为口服药物以四天用药、三天停药的间歇剂量给药方案进行。 Capivasertib的关键CAPItello-291研究结果 但值得一提的是在适应症方面，Capivasertib仅被批准用于治疗伴有一种或多种生物标志物改变（如PIK3CA、AKT1或PTEN），曾接受内分泌治疗后病情进展或在完成辅助治疗后12个月内复发的局部晚期或转移性乳腺癌患者。 目前实际算下来，真正能用上Capivasertib的患者群体并不算多，构成了潜在市场威胁。 阿斯利康显然清晰的意识到了这一点，前列腺癌、非小细胞肺癌、胃癌等适应症均在同步进展当中，其中治疗去势抵抗性前列腺癌、激素依赖性前列腺癌的CAPItello-280、CAPItello-281 两项研究均已进入临床III期。 相较于同通路的PI3K抑制剂，AKT靶点的全球临床研发布局可谓冷清，在研项目仅54种，其中又不乏中国biotech的身影。 AKT靶点临床2期及以上在研药物 来源：凯莱英药闻 随着近年来对AKT作用机制的不断探索，在AKT抑制剂研发领域，已逐渐取得一定的积极进展。除了阿斯利康的Capivasertib外，罗氏的ipatasertib（GDC-0068）、来凯医药的afuresertib（LAE002）均已进入关键临床研究阶段，构成了全球AKT研发的第一梯队。 国内公司研发的产品包括来凯医药的LAE002、海昶生物的WGI-0301、正大天晴的NTQ1062、珍宝岛药业的HZB0071和浙江大学的Hu7691等。来凯医药算是其中翘楚，核心产品LAE002瞄准AKT过表达优势瘤种铂耐药卵巢癌（PROC），在子宫内膜癌和子宫颈癌方向也有所布局；此外海昶生物同样值得注意，另辟蹊径的选择了布局了小核酸药物形式，目前已进入临床二期。 未来AKT抑制剂的研究方向在于提高激酶选择性、降低给药剂量、扩大治疗窗口，以期发现疗效更好、更安全的临床药物。 创新药研发从不是一件容易的事，当下风头无二的靶点，也都曾经历过低谷和质疑。当AKT这样久经历练的靶点，在一代代医药人的努力下，跨过理论和临床的阻碍，成功的表达出理论中的疗效，最终响应临床需求。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

▎药明康德肿瘤代谢，一个始于百年前的研究领域，但人们至今对其知之甚少。上世纪20年代，德国生理学家Otto Warburg发现，与健康细胞依靠线粒体氧化糖类分子释放大量能量不同，大多数肿瘤细胞是通过糖酵解作用为自身供能，这一现象后来被称作Warburg效应，打开了肿瘤代谢领域的大门。Warburg后来因为发现细胞呼吸氧化转移酶在1931年获得诺贝尔生理学或医学奖。然而，Warburg效应乍听起来有违常理：糖酵解方式产生能量的效率远低于线粒体氧化磷酸化，健康细胞只有在缺氧的情况下才会选择糖酵解，为什么能够快速增殖的肿瘤细胞会选择效率更低下的代谢方式？肿瘤细胞的糖代谢机制是什么？与正常细胞的糖代谢有没有区别？如今已是浙江大学转化医学院院长的吕志民回忆，正是这些原始的问题和好奇，驱动着自己在肿瘤代谢领域持续不断地探索。二十余年来，他在找寻答案的过程中，层层穿透肿瘤代谢奥秘，让肿瘤细胞内外部盘根交错的调控机制逐渐明晰。吕志民的多个研究颇具开创性，其率先证明了多种代谢酶具有蛋白激酶活性、蛋白磷酸酶活性，证明了许多代谢酶有着调控基因表达等重要的非代谢功能，并系统性地阐明了肿瘤代谢领域的奠基理论Warburg 效应的调控机制。这些基础研究为肿瘤精准治疗提供了众多新的代谢标记物和靶点。在今日揭晓的2022年第十六届药明康德生命化学研究奖中，吕志民因在肿瘤代谢领域机制研究方面的卓越贡献，获得了本届“杰出成就奖”。吕志民教授现任浙江大学转化医学研究院院长、欧洲科学院（Academia Europaea）外籍院士，原任美国M.D.安德森癌症中心杰出讲席终身教授、肿瘤代谢中心创始主任。吕志民教授是肿瘤代谢研究领域国际知名杰出科学家，先后在世界一流杂志Nature、Cell、Nature Cell Biology、Cancer Discovery、PNAS 等发表论文100 多篇。其原创性、里程碑式的发现深刻影响了业界对肿瘤代谢的认识，同时也对开拓新的肿瘤诊治方法提供了创新理论支持。“旧瓶装新酒”：代谢酶竟能调控表观遗传吕志民曾在本科毕业后做过5年医生，但当时始终为肿瘤患者没有太多治疗手段而苦恼，后来毅然决定“转型”，投身肿瘤基础科研。那是80年代末，肿瘤代谢领域正在经历沉寂。由于Warburg效应的因果论中存在一定错误，很长一段时间里，肿瘤代谢研究的重要性并未受到科学界的广泛认可。“新理论的提出，总要有一个被逐步认知和验证的过程。”吕志民在此后发表了众多开创性研究，也让他更理解了这种“孤独”的时刻。他始终相信的是，肿瘤治疗的革命性进展还是需要理论的突破，如果能把肿瘤代谢研究清楚，一定能为临床提供更多干预和治疗手段。1999年，吕志民在美国Salk Institute癌症研究中心读博士后，师从有“激酶之王”之称的Tony Hunter教授，后者是细胞信号转导领域最为权威的专家之一，其研究成果直接推动了酪氨酸激酶抑制剂、白血病药物格列卫（Gleevec）等十余种重要抗癌药物的成功。结束博后生涯后，吕志民开始在肿瘤领域享富盛名的M.D.安德森癌症中心“大展拳脚”。研究之初，其“瞄准”的是与Warburg效应相关的肿瘤细胞糖酵解过程，这是机体产生能量的基础过程之一，指的是细胞在胞浆中分解葡萄糖生成丙酮酸的过程中，伴有少量ATP能量产生。但吕志民逐渐发现，肿瘤代谢的过程远比其预想的复杂。在研究肿瘤转移的过程中，一次偶然的机会，吕志民发现原本应存在于细胞浆中的糖代谢酶出现在了细胞核内。他突然意识到，这些酶可能还有未被发现的功能。2011年，一篇Nature杂志上发表的论文引发业界高度关注。吕志民团队发现，当细胞受到生长因子EGF信号刺激时，会诱导M2型丙酮酸激酶（PKM2）易位进入细胞核。PKM2是在Warburg效应中发挥关键性作用的酶，但在细胞核中，其可以通过非代谢机制调控周期蛋白cyclin D1的表达，最终促进细胞增殖和肿瘤形成。这一研究让细胞代谢与细胞周期进程这两大肿瘤调控机制因一个代谢酶而产生关联。传统认为，调节糖代谢是代谢酶的“本职工作”，但吕志民发现，许多代谢酶实际上能够调控基因表达，影响表观遗传；有些酶并不直接参与葡萄糖代谢，而是通过反馈式的调节机制来调节葡萄糖代谢。“葡萄糖代谢过程中几个重要的酶，会跑到细胞核里进行基因转录，转录形成的正是葡萄糖代谢酶本身。”吕志民说，通过反馈式调节机制，葡萄糖代谢链条上的许多酶最终实现高表达，进而导致Warburg效应。此外，今年10月，吕志民团队在Nature Cell Biology杂志上发表的论文揭示，代谢酶不仅可以作为蛋白激酶，还可以作为蛋白磷酸酶，行使非代谢功能。研究发现，糖酵解的逆反应-糖异生过程的限速酶1，6-二磷酸果糖磷酸酶1（FBP1）可易位进入细胞核，作为蛋白磷酸酶使组蛋白H3的T11位点去酸化，抑制基因转录。而肿瘤细胞中FBP1的缺失或低表达去除了其抑癌功能，促进了肿瘤的发生发展。继PKM2和FBP1之后，吕志民团队陆续发现，包括果糖激酶A（KHK-A）、磷酸葡萄糖酸激酶（PGK1）、磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶1（PCK1）、胆碱激酶（CHKα）、己糖激酶2（HK2）等在内的重要蛋白，都能够调控肿瘤细胞的基因表达、细胞有丝分裂、包括胞浆分裂等，促进肿瘤的发生发展，这些非代谢的“兼职”功能，是一片未知的汪洋。▲在糖酵解和糖异生通路中，代谢酶能够调控基因表达和表观遗传2021年，吕志民曾到西湖大学做报告，在报告题目中，他用“旧瓶装新酒”（Cancer metabolism, an old bottle with new wine）形容肿瘤代谢领域的发展，“肿瘤代谢的概念已经有了近百年的历史了，这是我们说的old bottle，但里面的认知内容一直在不断丰富。”揭示多维立体的代谢机制网络更意外的是，伴随着对“新酒”的探索，吕志民对“旧瓶”的认识也不断深入。传统上，科学家们已经认识到生长因子和肿瘤的形成密切相关，肿瘤表面的生长因子受体一直以来是抗肿瘤靶向药研发的热门靶点，比如针对ErbB受体酪氨酸激酶家族中的表皮细胞生长因子受体（EGFR）、HER2、HER3等靶点，都已经诞生了一批疗效显著的里程碑式抗癌药，但激活这些受体为什么能够促进肿瘤，更深层次的机制始终不清晰。吕志民针对那些会“跑进”细胞核的代谢酶的偶然发现，揭开了生长因子受体激活如何导致Warburg效应、进而导致肿瘤发生机制的一角——在关于PKM2的研究中，糖代谢酶会因受到生长因子受体激活而异构化，从细胞浆易位到细胞核，宏观调控基因表达，这就提示了Warburg效应能够通过细胞核的反馈性调节转录完成。更令人惊讶的是，当激活EGFR、KRAS和B-Raf一系列生长因子受体，另一种代谢酶PGK1则会“易位”到细胞的线粒体中——PGK1在那里发挥了蛋白质激酶作用，激活了一个抑制线粒体利用丙酮酸能力的关键酶PDHK1，阻碍糖代谢产物在线粒体中的使用，进而导致Warburg效应，促进肿瘤增殖和形成。这意味着，代谢酶可以通过丰富的结构变化和功能发挥同时参与糖酵解与线粒体三羧酸循环两大能量产生过程，促进Warburg效应。吕志民一边系统性还原Warburg效应复杂的调控机制，一边将肿瘤的多种代谢方式交织起来。▲代谢酶在基因表达、DNA修复、细胞周期、细胞增殖、凋亡和肿瘤微环境重塑中具有众多“兼职”（moonlighting）功能伴随着他的研究，肿瘤细胞在体内代谢的机制图景愈发广阔和清晰。在糖代谢之外，吕志民目前也正探究肿瘤细胞特殊的脂质代谢机制，以及糖脂代谢之间的关联，“更广一点说，代谢不只是细胞本身的代谢，肿瘤的代谢也会影响到它周边的细胞，也就是肿瘤微环境的代谢，包括免疫系统的代谢。”吕志民说。今年8月，吕志民团队在Cell Metabolism上发表论文，报道了Warburg效应会影响肿瘤免疫细胞的逃逸，影响细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）的高表达，进而导致肿瘤细胞不再受到免疫细胞攻击。肿瘤代谢自此也与免疫逃逸建立了联系，并为目前研发火热的PD-1/PD-L1疗法带去了更多联合用药的启示。从糖代谢，到脂代谢，再到微环境代谢，乃至与其他肿瘤特性产生关联，吕志民的研究已经逐步形成了一个立体、多维的肿瘤代谢活动交织的网络，“我们一步步，做出了肿瘤代谢从点、到线、到面、到网络的研究。”调节肿瘤代谢，找到精准治疗的突破口肿瘤基础研究，绝不只是停留在实验室里的工作。吕志民希望，理论上的突破能带给人们更多临床诊疗启示。他的研究为肿瘤精准治疗提供了一系列具有潜力的分子靶点和抑制肿瘤增殖转移的新思路，比如，通过了解糖代谢酶能够直接调控基因表达，研究者可以尝试阻断代谢酶核转位的信号通路，可以设计能够特异性靶向细胞核代谢酶的抑制剂，可以考虑阻断细胞核内代谢酶与转录复合物的结合，抑或是尝试“精准”抑制代谢酶的蛋白激酶活性，而不影响其本身催化代谢反应的活性。“我们期待可以调节肿瘤代谢，而不影响正常代谢，找到精准治疗肿瘤的突破口。”吕志民说。▲通过抑制代谢酶非经典功能治疗人类疾病的策略肿瘤代谢领域已经有过成功转化的里程碑案例。2017至2018年，美国生物制药公司Agios的两款靶向药先后在美国上市，用于治疗异柠檬酸脱氢酶-1/2（IDH-1/2）突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（AML）患者。但除此之外，其他基于代谢的药物研发进展并不算快。有一定特殊性的肿瘤代谢酶听起来是颇具吸引力的“精准”靶点，但实际研究发现，肿瘤细胞的代谢途径常与正常细胞交织，微环境往往“牵一发而动全身”，如何在消灭肿瘤细胞的情况下不抑制自身免疫功能，不伤害正常细胞，成为巨大的难题。“IDH1/2靶点之所以能够快速成药，是因为他存在变异，有特异性，因此可以精准地针对变异来做药，但是肿瘤代谢酶的变异相对来说是比较少的，这就给大家提出挑战。”吕志民说，对于不存在特异性基因突变的肿瘤患者，想要基于代谢机制对其进行治疗，需要复杂的动态分析。他解释道，比如同样是胰腺癌患者，其变异的基因和发病机制可能完全不同，即使是同一个病人，在疾病的早期、中期和晚期，在肿瘤增殖、侵袭和转移过程中，其代谢表现都有可能不一样，研究者必须能从患者的动态变化中找到特异性结构或特异性状态，针对治疗患者的“命门”设计出特定的药物或复合式的治疗方案，既能抑制肿瘤代谢，也不影响正常细胞的运转。吕志民始终相信，“没有理论突破，临床转化研究也就是无源之水。”肿瘤代谢，这个百年前就被开启的研究领域，如今依然隐藏着众多未解之谜，吕志民期待着，针对这些谜团的不懈探索，能够孕育出更多患者生命的希望。有奖问答你对获奖者的科学贡献了解有多深？即刻扫码答题，我们将抽取5位医药产业同仁，随机赠送好书盲盒一份！吕志民的研究发现，以下哪种代谢酶具有非代谢的“兼职”功能？A. PKM2B. FBP1C. PGK1D. 以上都对注：文中配图来自吕志民团队提供。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

医学博士V. Koneti Rao分享了接受leniolisib治疗的APDS（一种罕见的原发性免疫缺陷疾病）患者长期安全性和血液学疗效的新证据 中期分析表明leniolisib具有良好的耐受性，并表明了II/III期随机对照试验中疗效结果的持久性 荷兰莱顿 2022年12月16日 /美通社/ -- Pharming Group N.V.（以下简称"Pharming"或"公司"）（阿姆斯特丹泛欧交易所代码：PHARM）（纳斯达克代码：PHAR）宣布了其开放标签拓展研究的中期分析数据，该研究评估试验性药物leniolisib（一种口服选择性磷酸肌醇-3激酶δ（PI3Kδ）抑制剂）用于治疗成人和青少年磷酸肌醇-3激酶δ过度活化综合征（APDS，一种罕见的原发性免疫缺陷疾病）患者的治疗。宣布的数据中包括了新的证据。主要研究者医学博士V. Koneti Rao是美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院原发性免疫缺陷诊所的一名医师，他在2022年美国血液学会（ASH）年会上的口头报告中分享了乐观的研究结果。 荷 兰鹿特丹 Erasmus MC 的主要研究者、 临床免疫学顾问 Virgil Dalm 博士 评论说： "Pharming的研究结果让我激动不已，这项结果进一步支持了将leniolisib作为一种耐受性良好并使APDS患者受益的试验性治疗药物。结果显示出了leniolisib的长期耐受性，研究治疗的中位持续时间刚好到2年（102周），有5例受试者接受了5年或更久的治疗。APDS患者经常反复受到感染，需要终生免疫球蛋白替代疗法（IRT）来减轻这一负担。值得一提的是，leniolisib治疗显示年化感染率显著降低，接受IRT治疗的研究患者有37%能够减少或完全停止他们的IRT治疗方案。对于任何免疫出生错误研究来说，这是一个了不起的成果，通过对leniolisib的持续研究，我期待为APDS患者更好治疗选择的知识作出贡献。" 正在进行的拓展研究包括37例12岁或以上的APDS患者，在中期分析的数据截止时间，他们每天两次接受70 mg选择性PI3Kδ抑制剂leniolisib的治疗，时间最长达六年零三个月，研究治疗的中位持续时间为102周。研究主要旨在评估长期leniolisib治疗在先前参与过II/III期leniolisib研究的青少年和成年APDS患者中的安全性和耐受性。拓展研究的次要终点在于评估长期leniolisib治疗药物在这些患者中的疗效和药代动力学。 中期分析发现，leniolisib在研究进行到此时耐受性良好。分析还表明了随机对照试验中所看到疗效结果的持久性，与安慰剂相比在淋巴结大小减小和幼稚B细胞增加的共同主要终点方面显示出显著改善。中期结果表明，APDS患者中经常看到对于免疫失调和缺陷（临床表现包括感染、淋巴细胞增殖、自身免疫、肠病、支气管扩张、更高淋巴瘤风险和早期死亡率）的良好长期影响。 中期分析中报告的大多数不良事件 (AE) 为1级和2级，包括上呼吸道感染、头痛和发热。1级不良事件最轻微，5级则最严重。总体而言，13.5%的不良事件与研究药物有关；这些不良事件影响了五例患者，包括体重增加、关节痛、高血糖和中性粒细胞计数减少。对于分析中评估的所有不良事件，16.2%被归为严重，但没有一例被确定为与研究治疗有关。研究参与者中有一人死亡，被确定与研究治疗无关。 在研究参与者中，一些人出现了APDS疾病标志物的减少，个体之间的疗效水平各异。疗效包括： 淋巴结肿大与脾肿大的减小和IgM水平降低 贫血症状、血小板减少症和淋巴细胞减少症改善或解除；以及 所有受影响患者中性粒细胞减少症解除。 重要的是，37%接受免疫球蛋白替代疗法（IRT）的参与者在服用leniolisib期间能够减少IRT的使用。六例患者摆脱了对IRT的依赖，其中四例患者在数据截止时不依赖IRT已达1至2.5年。截至中期分析的数据截止日期，在试验前有淋巴瘤病史的三例患者中，参与研究时无人出现复发或新发淋巴瘤。 Pharming 首席医学官、医学博士、公共 卫生硕士 Anurag Relan 对此评论道： "Pharming很高兴分享关于leniolisib长期安全性和疗效方面乐观的中期研究结果。2022年ASH年会上宣布的结果建立在今年早些时候宣布并于2022年11月发表在《Blood》（血液） 1 上的II/III期研究结果，其强调了leniolisib在控制出现APDS免疫相关症状方面的潜力。我们非常自豪能够开发出可能成为第一种针对APDS病因的药物，从而帮助填补尚未得到满足的需求。" 中期分析结果与2022年2月2日首次报告的II/III期临床试验数据一致，试验研究了作为成人和青少年APDS患者治疗药物的leniolisib。与安慰剂相比，II/III期临床试验中的患者实现了指示性淋巴结尺寸的显著降低以及外周血中幼稚B细胞百分比的增加。 根据II/III期临床试验结果和长期、开放标签拓展数据，美国食品和药物管理局（FDA）正在对Pharming的leniolisib用于治疗青少年和成人APDS的新药申请进行优先审查，并且指定了2023年3月29日的《处方药使用者付费法案》（PDUFA）目标日期。此外，Pharming针对leniolisib用于相同患者群体的上市许可申请（MAA）已根据欧洲药监局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）的加速评估得到了验证。预计将在2023年上半年获得在欧盟的leniolisib上市许可授权。 关于磷酸肌醇 3 激 酶 δ 过度活化综合征（APDS） APDS是一种罕见的原发性免疫缺陷，每百万人大约有1至2人感染。APDS由两种调节白血球成熟度的基因（ PIK3CD 或 PIK3R1 ）的任意一种发生变异而引起。这些基因发生变异会导致PI3Kδ（磷酸肌醇3激酶δ）通路过度活化。 2,3 PI3Kδ通路中的平衡信号对于生理免疫功能至关重要。当这一通路过度活化时，免疫细胞无法成熟和正常工作，导致免疫缺陷和调节异常。 2,4 APDS的主要特征是严重复发性窦肺感染、淋巴细胞增殖、自身免疫和肠道病变。 5,6 由于这些症状可能与包括其他原发性免疫缺陷在内的各种病况相关，APDS患者经常被误诊并遭受平均7年的诊断延迟。 7 由于APDS是一种进行性疾病，诊断延迟可能会导致身体损伤随着时间的推移而不断积累，包括永久肺损伤和淋巴瘤。 5-8 确诊这种疾病的唯一方法就是进行基因检测。 关于 leniolisib Leniolisib是IA PI3K类110 kDa催化亚基δ异构体的小分子抑制剂。PI3Kδ主要在血液细胞中表达，将磷酸酯肌醇-4-5-三磷酸肌醇（PIP2）转换为磷酸酯肌醇-3-4-5-三磷酸肌醇（PIP3），对正常免疫系统功能至关重要。Leniolisib可以抑制PIP3的产生。PIP3作为一种重要的细胞信使，通过PDK1激活AKT，同时调节多种细胞功能，如增殖、分化、细胞因子生产、细胞生存、血管生成和代谢。与普遍表达的PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3Kẟ和PI3Kγ主要在造血细胞中表达。PI3Kẟ的核心作用是调节适应性免疫系统（B细胞以及少部分T细胞）和先天免疫系统（中性粒细胞、肥大细胞以及巨噬细胞）的多种细胞功能，这强烈表明PI3Kẟ是针对APDS等免疫疾病可行且可能有效的治疗靶标。迄今为止，在对健康受试者进行的1期首次人类试验以及对APDS患者的II/III期允许注册研究中，Leniolisib均表现出良好耐受性。 关于 Pharming Group N.V. Pharming Group N.V.（阿姆斯特丹泛欧交易所股票代码：PHARM/纳斯达克股票代码：PHAR）是一家全球生物制药公司，致力于改变罕见、致人衰弱和危及生命疾病患者的生活。Pharming正在开发蛋白质替代疗法和精准药物的创新组合并将其商业化，包括处于早期到后期开发阶段的小分子、生物制剂和基因疗法。Pharming总部位于荷兰莱顿，员工遍布全球，为北美、欧洲、中东、非洲和亚太地区30多个市场的患者提供服务。 欲了解更多信息，请访问 www.pharming.com 或通过 LinkedIn 与我们联系。 前瞻性 陈述 本新闻稿可能包括"前瞻性陈述"。前瞻性陈述是管理层基于当前预期和假设对未来预期的陈述，受到风险和不确定性的影响。这些风险和不确定性可能导致实际结果、表现获活动与陈述中所明示或暗示的结果有重大差异。这些前瞻性陈述可通过其中使用的"旨在"、"雄心"、"预计"、"相信"、"可以"、"估计"、"期待"、"目标"、"打算"、"可能"、"里程碑"、"对向"、"展望"、"计划"、"可能"、"预测"、"风险"、"时间表"、"寻求"、"应该"、"目的"，"将要"和类似的术语和短语来识别。前瞻性陈述的示例包括涉及以下内容的陈述：Pharming的临床前研究及候选产品临床试验的时间和进展、Pharming的临床和商业前景，以及Pharming对其预计营运资本需求和现金资源的相关预期，这些陈述受到多种风险、不确定性和假设的影响，包括但不限于Pharming临床试验的范围、进展和扩展以及由此产生的成本后果；以及临床、科学、监管和技术发展。鉴于这些风险和不确定性，以及Pharming在提交给美国证券交易委员会（SEC）的2021年度报告和截止到2021年12月31日的表格20-F年度报告中所描述的其他风险和不确定性，这些前瞻性陈述中所讨论的事件和情况可能不会发生，故而Pharming的实际业绩表现可能与预期或暗示的表现存在重大不利差异。本新闻稿中包含的所有前瞻性陈述均由本节中包含或提及的警告声明明确限定。读者不应过分依赖前瞻性陈述。任何前瞻性陈述仅于本新闻稿发布之日作出，并且基于截止本新闻稿发布之日可供Pharming使用的信息。Pharming不承担任何公开更新或修订的义务。 内幕信息 本新闻稿涉及符合或可能符合《欧盟市场滥用条例》第7条第1款所定义的"内幕信息"的信息披露。 参考文献 1.  Rao VK, et al. Blood. 2022. https://doi.org/10.1182/blood.2022018546 . 2.  Lucas CL, et al. Nat Immunol. 2014;15:88-97. 3.  Elkaim E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):210-218. 4.  Nunes-Santos C, Uzel G, Rosenzweig SD. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1676-1687. 5.  Coulter TI, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(2):597-606. 6.  Maccari ME, et al. Front Immunol. 2018;9:543. 7.  Jamee M, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2019; May 21 . 8.  Condliffe AM, Chandra A. Front Immunol. 2018;9:338. 如需了解更多公开信息， 请联系： Pharming Group ，荷 兰莱顿 Michael Levitan ，投 资者关系和企业传播副总裁 电话： +1 (908) 705 1696 Heather Robertson，投资者关系和企业传播经理 电子邮箱： investor@pharming.com FTI Consulting，英国伦敦 Victoria Foster Mitchell / Alex Shaw / Amy Byrne 电话：+44 203 727 1000 LifeSpring Life Sciences Communications，荷兰阿姆斯特丹 Leon Melens 电话：+31 6 53 81 64 27 电子邮箱： pharming@lifespring.nl 美国公关： Ethan Metelenis 电子邮箱： Ethan.Metelenis@precisionvh.com 电话： +1 (917) 882 9038 欧盟公关： Dan Caley 电子邮箱： Dan.caley@aprilsix.com 电话：+44 (0) 787 546 8942