CDH17 x DR5

关注并星标CPHI制药在线 近日，普众发现医药科技（上海）有限公司1类新药「注射用AMT-676 」在国内获得临床试验默示许可，用于治疗晚期实体瘤。据公开资料，AMT-676是普众发现研发的一款CDH17靶向抗体偶联药物（ADC），其针对晚期实体瘤的1期临床研究已在澳大利亚启动。 普众发现是一家专注于ADC药物开发的临床阶段公司，拥有MabArray、T-Moiety两大技术平台，其中MabArray技术平台用于发现新颖的细胞表面抗肿瘤靶点以构建First-in-Class靶标，其可以实现传统方法无法完成高分辨率抗原筛选，并识别高难度抗原如多次跨膜，特殊构象，糖蛋白等，一次性覆盖人类细胞表面膜蛋白（潜在药靶）~50%，推动细胞表面抗原识别抵达新境界。T-Moiety是一种高亲水性自裂解连接子修饰技术，用于开发ADC的新型Linker。T-Moiety连接子具有更优的“疏水屏蔽效应”与稳定性，可以大幅度提高ADC治疗效果，以及延长药物作用时间，且能够克服多重肿瘤耐药性，不增加毒副作用。 基于上述技术平台，普众发现已开发出多款创新ADC，如靶向FRα的AMT-151、靶向MUC18的AMT-253、靶向HER3的AMT-562、靶向CDH6的AMT-707/CUSP06、靶向CD44v9的AMT-116、靶向TF的AMT-754。 值得一提的是，普众发现对外达成两次授权：2022年6月，将AMT-707在大中华区以外的全球开发和商业化权利独家授权给昂阔医药；2024年8月，将AMT-754在大中华区以外的全球开发和商业化权利独家授权给Adcendo。 关于CDH17 CDH17，即钙黏蛋白17，最早于1994年由Dietmar等通过分子克隆技术从鼠肝细胞cDNA文库中分析得到，由于在小鼠仅表达于肝脏和小肠，故命名为肝肠钙黏蛋白。 人CDH17基因位于染色体8q22. 1，其结构与钙黏蛋白家族成员具有同源性，但又有其独特性：CDH17的胞外部分含有7个钙黏蛋白重复区域，而经典钙黏蛋白和桥粒钙黏蛋白为5个；CDH17氨基末端的细胞黏附识别区，决定细胞黏附特性的HAV序列由AAL序列代替；CDH17细胞质尾仅含有20个氨基酸残基，经典钙黏蛋白有150-160个。 CDH17作为多肽转运器和细胞粘附分子来维持上皮组织的完整性，但与经典钙粘蛋白的粘附机制不同，CDH17在不与其他细胞质成分相互作用的情况下仍能保持其粘合功能，而经典钙粘蛋白需要与α和β-钙粘蛋白复合。 CDH17主要表达于胚胎、成人肠上皮细胞和部分胰腺导管上皮细胞，在健康人群肝细胞、食管上皮细胞及胃黏膜中几乎不表达。在肿瘤组织中，CDH17在胃、胰腺、肝、食道、胆管癌和结直肠癌中过表达。研究发现，CDH17在不同肿瘤组织中的表达程度不同，而且其表达水平与患者预后和风险评估密切相关。 目前，CDH17在肿瘤中的作用机制还未完全阐明。研究发现：在在胃癌中，CDH17通过激活NF-κB 信号通路，诱导胃癌的发生和淋巴结转移；在结直肠癌组织中，CDH17处于低表达状态，使得肿瘤发生及进展时肿瘤细胞间的黏附减弱，导致结直肠癌细胞浸润和转移；在肝癌中，CDH17 mRNA过表达与肝癌的发生及侵袭密切相关，应用RNA干扰技术使CDH17基因沉默，发现Wnt/β-catenin信号通路失活，肿瘤生长受到抑制。 CDH17靶向药进展 CDH17被认为是消化道肿瘤药物研发的潜力靶点，目前全球药企针对该靶点已开发出多款新药，如ARB-101、ARB-102、ARB-202、ARB-001、BI-905711、CHM-2101、CHM-2301、TORL-3-600。其中ARB-101和ARB-102是Abele开发的CDH17靶向单抗。 ARB202是Abele开发的一款CDH17/CD3靶向双抗，其对CDH17和CD3独特的差异结合亲和力使其具有高特异性和细胞毒性，同时避免了T细胞的“脱靶”过度激活。 临床前数据显示：ARB202能有效增强T细胞与表达CDH17的胃肠道肿瘤细胞系之间的相互作用，从而导致T细胞的活化并释放IL-2，有效的产生肿瘤细胞杀伤，通过体内注射低剂量ARB202 抗体可以有效地抑制肿瘤的生长。 1a期研究的初步数据显示：ARB 202在血液循环中的耐受性Cmax高达150ng/ml，这表明在这些浓度下没有临床显著的脱靶T细胞活化。 BI905711是勃林格殷格翰开发的双特异性、四价治疗性抗体，可同时靶向促凋亡肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体2（TRAILR2）和CDH17。TRAILR2与CDH17交联诱导CDH17依赖性TRAILR2聚集，在共表达TRAILR2和CDH17的肿瘤细胞中诱导激活选择性凋亡。 临床前研究显示：BI 905711在体外可诱导CDH17阳性肿瘤细胞凋亡，抑制pt来源的结直肠癌(CRC)异种移植物中的肿瘤生长，并且未观察到肝毒性。 CHM-2101是Chimeric Therapeutics开发一款第三代 CDH17靶向CAR-T疗法，具有CD28和4-1BB共刺激结构域。临床前研究显示：CHM-2101能够根除七种癌症模型中已形成的肿瘤，并且对正常组织没有毒性。 CHM-2301是Chimeric Therapeutics开发的一款CDH17靶向CAR-NK疗法，目前处于临床前研究阶段。 TORL-3-600是TORL BioTherapeutic开发的一款新型CDH17靶向ADC。临床前研究表明，TORL-3-600在CDH17阳性人结直肠癌模型中能诱导显著消退和肿瘤生长抑制，而且这些模型的反应在停止治疗后可持续长达九周。此外，本研究中测试的每种剂量在小鼠中均具有良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性。 总结 作为消化道肿瘤药物研发的潜力靶点，相较Claudin 18.2、HER2等，CDH17靶点进展较慢，在研药物大多处于临床早期阶段。不过，在研CDH17靶向药类型比较丰富，涉及单抗、双抗、CAR-T、CAR-NK、ADC等。目前，布局CDH17靶点的企业还比较少，期待在药企的不懈坚持下，CDH17靶点可以早日取得重大突破。 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

欢迎关注凯莱英药闻 2024年8月23日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，普众发现自主研发的创新生物药注射用AMT-676获批临床，拟用于实体瘤的开发。 关于AMT-676 AMT-676是一款靶向CDH17的抗体偶联药物（ADC）；CDH17基因定位于染色体8q22.1，主要表达于胚胎、成人肠上皮细胞和部分胰腺导管上皮细胞，在健康人群肝细胞、食管上皮细胞及胃黏膜中几乎不表达。 作为黏附分子家族中的一员，CDH17在细胞黏附中发挥主导作用，在细胞正常结构和生理功能的维持及肿瘤发生过程中具有重要作用。研究显示，CDH17 在细胞黏附过程中充当了与钙黏蛋白同样重要的角色，但是特别之处在于CDH17 不通过胞内钙连环蛋白与细胞支架的肌动蛋白进行紧密连接，而有可能是直接与细胞支架连接，发挥其细胞黏附作用。 研究发现，CDH17在胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌、胰腺癌和胆管癌等多种肿瘤组织中均有不同程度的表达，CDH17的高水平表达与患者预后和风险评估密切相关，具体表现为： 在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，CDH17 CpG 岛甲基化状态增强，CDH17 表达水平降低，CDH17 CpG 岛的甲基化状态与CDH17的表达呈负相关。在原发性ESCC 患者中，CDH17 基因沉默与ESCC细胞的分化状态较差有关，且可能与该肿瘤的亚组预后有关。 在胃癌中，通过激活NF-κB 信号通路，CDH17 诱导了胃癌的发生和淋巴结转移。研究发现，CDH17 是一种致癌基因，通过整合Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路，在胃癌细胞的增殖和肿瘤的生长中发挥重要作用。 在肝癌中，CDH17 mRNA 过表达与肝癌的发生及侵袭密切相关，应用RNA 干扰技术使CDH17 基因沉默，结果发现Wnt/β-catenin 信号通路失活，肿瘤生长受到抑制，因此推测CDH17 可能通过灭活Wnt 信号通路并激活抑癌基因，促进肿瘤细胞的凋亡。 在结直肠癌组织中，CDH17 处于低表达状态，使得肿瘤发生及进展时肿瘤细胞间的黏附减弱，导致结直肠癌细胞浸润和转移。 关于靶向CDH17药物 据不完全统计，目前在研的靶向CDH17药物药物约10余款，研究类型涵盖单抗/双抗、ADC、抗体偶联药物、细胞疗法等，尚未有相关产品获批。 CHM 2101是一款靶向CDH17 CAR-T，是首个用于胃肠道癌症的靶向CDH17 CAR- T疗法，目前针对晚期结直肠癌、胃癌和神经内分泌肿瘤患者正在开展一项多中心、开放标签1A/B期临床试验。研究发现，在肿瘤异种移植或小鼠模型中，CDH17 CAR-T能根除表达CDH17 的NETs和胃癌、胰腺癌和结直肠癌；值得注意的是，CDH17 CAR-T不会攻击同样表达CDH17的正常肠上皮细胞而引起毒性，这可能是因为CDH17仅位于正常肠上皮细胞之间的紧密连接处。 BI 905711是一款靶向CDH17/DR5双特异性抗体，在一项针对晚期胃肠道癌症患者的Ia/b 期研究中，48 名患者接受了 BI 905711治疗，13 名患者病情稳定 (SD)，8 名患者无进展生存期≥4 个月 (PFS4)。CRC 患者中，6 名患者病情稳定，3 名患者无进展生存期为 4 个月；非CRC 患者中，7 名患者病情稳定 (PDAC：n = 6)，5 名患者无进展生存期为4 个月 (PDAC：n = 4)。未观察到 DLT 且未达到 MTD。 ARB202是一款靶向CDH17/CD3双特异性抗体，对 CDH17 和 CD3 的独特差异结合亲和力使其具有高特异性和细胞毒性，同时避免 T 细胞的“脱靶”过度激活。第 1a 阶段研究的初步数据显示，ARB202 的耐受性高达 150ng/ml Cmax，表明在此水平下没有临床上显着的脱靶 T 细胞激活。给药后 1 小时内测量的 Cmax 与预期的 PK 一致。 关于普众发现 普众发现是一家专注于ADC药物开发的临床阶段公司，依托技术平台以及独有的循环与开放的生态模式，目前公司已经拥有超过10个基于全新靶标的制药项目。 公司拥有两个技术平台： MabArray 工业级抗体芯片平台：为普众发现的核心技术，凭借10万级超高密度抗体芯片库，公司可以实现传统方法无法完成高分辨率抗原筛选，并识别高难度抗原如多次跨膜，特殊构象，糖蛋白等，一次性覆盖人类细胞表面膜蛋白（潜在药靶）~50%，推动细胞表面抗原识别抵达新境界。 Tmoiety ADC技术平台：是一种高亲水性自裂解连接子修饰技术，可以用于研发新一代高效稳定ADC药物。这一新技术得益于更优的“疏水屏蔽效应”与稳定性，与现有的ADC相比大幅度提高了ADC的治疗效果，延长了药物作用时间，同时能够克服多重肿瘤耐药性，更重要的是毒副作用并没有增加，进一步提升了现有ADC药物的治疗窗口。 从交易上来看： 2024年8月，普众发现和Adcendo就靶向TF ADC药物AMT-754（ADCE-T02）达成许可协议，Adcendo将获得在大中华区以外的全球独家开发和商业化权利，而普众发现将保留在大中华地区（包括中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区）的开发和商业化权利。根据协议的财务条款，普众发现将获得数千万美元的首付款，并在达成后续开发、监管及商业里程碑时，收取总计超过10亿美元的总里程碑付款，以及基于全球（不包括大中华地区）净销售额的个位数至低两位数百分比的销售提成。 2022年6月，普众发现与昂阔医药就靶向CDH6的ADC药物AMT-707（CUSP06）达成开发和商业化达成许可协议。根据许可协议条款，昂阔医药获得在大中华区以外的全球范围内独家开发和商业化CUSP06的权利；普众发现将获得预付款、开发、注册和销售里程碑付款以及分级特许权使用费。 重点药物介绍 1、AMT-116 AMT-116 是一款针对 CD44v9 的ADC药物，通过可水解接头将新型拓扑异构酶 I 抑制剂贝洛替康衍生物 KL610023与人源化抗 CD44v9 免疫球蛋白 G1 (IgG1) 抗体偶联，平均药物抗体比为 7-8。 一项首次人体、非随机、开放标签、多中心 1 期研究，旨在评估 AMT-116 在未选择靶标表达的晚期实体瘤患者 (pts) 中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性，结果显示：截至 2024 年 2 月 1 日，已有 8 名患者接受治疗，1.5 mg/kg 和 3 mg/kg 剂量的患者完成了 28 天的剂量限制性毒性 (DLT) 评估期。在 3 mg/kg 剂量水平下，1 名患有肛门鳞状细胞癌的患者获得未证实的 PR，肿瘤缩小 31%，1 名患有肝细胞癌的患者获得SD，肿瘤从基线缩小 23%。在安全性上，未观察到 DLT 事件，且未达到最大耐受剂量 (MTD)。8 名患者中有 5 名报告了治疗相关不良事件 (TRAE)。最常见的 TRAE 是疲劳 (n=3) 和恶心 (n=3)。仅报告了一例 3 级 TRAE（白细胞减少症）。没有4 级或 5 级 TRAE 或治疗相关的 SAE。 2、AMT-253 AMT-253是一款靶向Muc18的 ADC药物，与基于微管抑制剂的ADC相比，具有更高的治疗指数，且在猴子体内具有良好的药代动力学和耐受性。AMT-253通过DNA损伤和凋亡表现出Muc18特异性的细胞毒性，具有很强的旁观者杀伤作用，从而对黑色素瘤细胞系和患者来源的异种移植瘤模型具有有效的抗肿瘤活性。在粘膜黑色素瘤模型中，AMT-253与抗血管生成药物联用，疗效高于单一药物。除黑色素瘤外，AMT-253对多种表达Muc18的实体瘤也有效。 3、AMT-707（CUSP06） AMT-707是一款靶向CDH6的ADC，与CDH6具有高结合亲和力的专有抗体、蛋白酶可切割的连接子，以及依沙替康（Exatecan）有效载荷（一种有效的经临床验证的拓扑异构酶-1抑制剂）组成。临床前研究数据显示，基于这种连接子/有效载荷的ADC比竞品ADC具有更强的“旁观者效应”。此外，CUSP06的药物抗体比值约为8；在几种CDH6高表达和低表达的体内癌症模型中，CUSP06已显示出优异的抗肿瘤活性。 4、AMT-754 AMT-754（ADCE-T02）是一种新型、高度差异化的抗TF的ADC，其独特的抗体设计能够减弱对凝血通路的影响，同时，T1000-exatecan连接子-有效载荷技术平台经研究证明，能够放大“旁观者效应”、提高连接子稳定性，并具备克服耐药性机制的潜力。ADCE-T02已在澳洲申报进入临床试验，预计将于近期申报美国IND。 5、AMT-562 AMT-562是一款靶向HER3的ADC，无论是单独使用还是联合治疗，在低 HER3 表达异种移植和异质患者来源的异种移植/类器官模型中，AMT-562均表现出强效且持久的抗肿瘤反应。将 AMT-562 与治疗性抗体、CHEK1 抑制剂、KRAS 抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂联用，显示出比 Patritumab-GGFG-DXd 更高的协同功效。此外，AMT-562的药代动力学和安全性特征良好，在食蟹猴中无严重毒性的最高剂量为 30 mg/kg。 参考资料 1、公司官网 2、韩帮岭,汪亦民,薛英威.CDH17在消化系统肿瘤中的研究进展[J].癌症进展, 2018, 16(13):4.DOI:10.11877/j.issn.1672-1535.2018.16.13.03. 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注前言迄今为止，与传统的抗癌治疗策略相比，免疫治疗被认为是最有前景的全身性肿瘤治疗方法，其中，单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，已成为癌症治疗中一种关键而有效的治疗方式。然而，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体往往不足以表现出足够的治疗效果。因此，针对多个靶点的双特异性抗体（bsAbs）应运而生，它的发展改变了肿瘤免疫治疗的领域。目前，人们正在研究越来越多的针对癌症治疗的不同类型的bsAbs。这些类型包括双靶向抑制剂，其作用于不同水平的肿瘤增殖、血管形成和转移；以及双特异性抗体偶联药物、T细胞结合器、双特异性自然杀伤细胞接合器（NKCE）和先天免疫细胞接合器。其他类型还包括双特异性免疫检查点抑制剂（CPI）、共刺激bsAbs和融合蛋白、具有联合检查点抑制和共刺激特征的bsAbs、在肿瘤微环境（TME）中特异性激活的bsAb，以及将过继T细胞治疗和治疗性抗体相结合的新方法。目前，有300多项临床试验涉及200多种不同的双特异性抗体分子，其中约75%用于治疗实体瘤，25%用于治疗血液系统恶性肿瘤。有10种bsAb药物已被批准用于癌症治疗，其中9种在美国和/或欧洲获得批准，cadonilimab在中国获得批准。到目前为止，临床中开发的很大一部分bsAbs已经处于后期阶段（II期和III期）。另外，可以发现，治疗实体瘤的bsAbs主要由免疫调节剂主导，包括双CPI（约45%）和TCE（约33%），其次是靶向双途径、ICEs和ADC的bsAb。bsAb的发展史BsAbs最初的概念是由AlfredNisonof在20世纪60年代首次提出的。他将两个不同的抗原结合位点结合在一个分子中，并从抗牛γ球蛋白和抗卵清蛋白单价片段的混合物中获得了一个具有双重特异性的F(ab’)2分子。1975年，Köhler和Milstein发明了杂交瘤技术，最终解决了生产单克隆抗体的问题，开启了单克隆抗体治疗的新时代。1983年，Milstein和Cuello开创了quadroma技术，该技术基于分泌Abs混合物的两种不同杂交瘤细胞系的体细胞融合，包括具有双重特异性的鼠IgG形式的bsAb。然而，bsAb的低产率以及难以从密切相关的错配副产物中纯化所需的Ab是一个重大问题。1988年，James Huston和他的同事发明了单链抗体片段（scFv），它最大限度地减少了复性问题，例如不正确的结构域配对或聚集。1996年，Genentech的科学家们利用重组DNA技术发明了knob-into-hole技术，克服了Quadrome技术的局限性。通过在人类IgG的CH3结构域之间的界面突变选定的氨基酸，可以减少IgG重链的错配。这种技术利用更有利的蛋白质相互作用，最终可以形成高达90%的正确双特异性重链配对。随后，随着抗体工程和生物学的进展，bsAb的不同概念和结构正在不断演变。靶向双受体抑制的bsAb许多参与细胞信号传导的细胞表面蛋白，如RTK和相关受体，是基于抗体治疗的有效靶点。尽管靶向一个确定的信号受体的抗体治疗是非常有效的，但疾病相关表型通常由不止一种途径触发。这种冗余允许细胞通过使用其他补偿信号通路，从而耐受药物的生长抑制或细胞毒性诱导。同时调节不同疾病相关信号受体或通路的bsAbs可以减少或克服这一限制。Amivantamab（JNJ-61186372）靶向EGFR和肝细胞生长因子受体（MET），两种受体都能触发非小细胞肺癌（NSCLC）的增殖。因此，阻断两种受体比仅阻断一种途径能够更有效地抑制NSCLC的生长。Amivantamab已被FDA批准用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC亚型。一项随机III期研究的数据显示，在这部分患者中，与单独化疗相比，Amivantamab联合化疗具有显著优越性。另外一些针对肿瘤不同第二靶点的EGFR的bsAbs也正在临床开发中。例如，petosemtamab（MCLA-158）靶向EGFR和LGR5，LGR5是一种癌症干细胞相关的细胞表面受体。Petosemtamab目前正在包括晚期头颈部鳞状细胞癌在内的实体瘤患者的I/II期试验中进行评估（NCT03526835）。靶向配体受体抑制的bsAbbsAbs可以同时阻断两种不同的配体，或者是配体和受体的组合。VEGF和血管生成素2（ANG2）的双重靶向作用分别阻断VEGFR和血管生成因子1受体（TIE2）的激活，这两种途径涉及血管生成。vanucizumab，一种靶向VEGFA和ANG2的bsAb，在临床前模型中与化疗联合显示出抗肿瘤、抗血管生成和抗转移作用。BI836880是一种三特异性纳米抗体融合蛋白，由三个靶向VEGFA、ANG2和HSA的纳米抗体组成，后者可延长其血清半衰期。目前正在头颈部鳞状细胞癌、NSCLC和其他实体瘤患者的I期研究中进行评估。此外，靶向VEGF可以进一步设计成联合靶向肿瘤细胞上的PD-L1或T细胞上的PD-1，从而将抗血管生成与肿瘤免疫学方法联系起来。例如靶向PD1和VEGF的ivonescimab（AK112），其目前已在中国获批用于。其他bsAbs靶向PDL1和VEGF，包括PM8002，该药物正在NSCLC患者的II/III期研究（NCT05756972）中进行评估。靶向受体激活的bsAb许多抗肿瘤反应是通过激活细胞表面受体介导的，包括通过诱导细胞凋亡的免疫反应或细胞死亡。其中一种方法是靶向递送受体激活配体，如生长因子、细胞因子和（共）免疫刺激配体，将其融合到抗体或抗体片段中，以诱导局部或组织特异性激动活性，从而诱导细胞反应。越来越多的这种抗体-配体融合蛋白正在进入临床试验。受体激活也可以使用激动性抗体来实现。针对靶抗原和肿瘤坏死因子超家族（TNFRSF）成员的bsAbs已被证明是具有强大活性和肿瘤选择性的激动分子。RG7386（RO6874813）是一种四价bsAb，靶向癌症相关成纤维细胞上的FAPα和DR5，在具有FAPα间质表达的小鼠模型中具有效和选择性的肿瘤细胞杀伤，并已进入临床测试。此外，BI905711，一种靶向DR5和CDH17的四价双特异性IgG-scFv融合蛋白，目前处于I期临床研究中。靶向递送有效载荷的bsAb存在两种概念上不同的方法来利用bsAbs靶向递送有效载荷，如细胞毒性药物或放射性药物。第一种方法，预靶向治疗，使用bsAb的一个臂特异性靶向肿瘤细胞，另一个臂随后捕获有效载荷到肿瘤细胞。GD2 x DOTA是一种识别GD2的bsAb，并捕获放射性有效载荷177Lu-DOTA，其在TME中组装。在没有四聚化的情况下，由于半衰期，它会被迅速从外围清除。然而，到目前为止，临床试验中很少有bsAbs利用这种MoA，这可能是因为放射性预靶向涉及复杂的导流，限制了其普遍适用性。第二种方法通过递送偶联到双特异性抗体上的细胞毒性有效载荷，实现肿瘤细胞的特异性靶向。目前，bsADC已成为肿瘤药物开发的热点，已有多款bsADC进入临床开发，如ZW49、REGN5093、BL-B01D1等。靶向癌症免疫治疗的bsAb癌症免疫疗法中使用的大多数bsAbs通过T细胞驱动的天然或内源性免疫发挥作用，包括免疫检查点抑制（CPIs）效应细胞接合器（包括TCE和ICEs）以及共刺激性bsAb。双免疫检查点抑制许多抑制免疫检查点的单特异性抗体，如CTLA4或PD-1/PDL-1，已被批准用于癌症免疫疗法。将检查点抑制性抗体疗法扩展到bsAbs可以减少不期望的副作用，并增强疗效。大多数双免疫检查点抑制剂靶向PD-1/PD-L1轴和其他免疫抑制分子，如CTLA-4、TIM-3、LAG-3或TIGIT。MEDI5752（PD-1×CTLA-4）抑制PD-1+激活的T细胞中CTLA-4的功能，诱导PD-1的快速内化和降解。与PD-1和CTLA-4单抗联合治疗相比，MEDI5752的活性显著增强。针对其他检查点分子的双功能性抑制剂，包括LAG-3和TIGIT，也正在开发中。效应细胞接合器细胞接合器连接两种不同类型的细胞，主要是肿瘤细胞和T/NK细胞，以诱导肿瘤细胞溶解。细胞接合器由TAA靶向部分和效应细胞识别部分组成，并进一步分为T细胞接受器和NK细胞接受器。T细胞接合器利用TAA和TCR成分（主要是CD3），它们连接肿瘤细胞和T细胞，绕过TCR-MHC-I相互作用。因此，无论抗原特异性如何，T细胞结合器都会触发T细胞活化，产生包括穿孔素和颗粒酶在内的细胞毒性分子，以杀伤肿瘤细胞。BiTE是T细胞结合器的一种形式，通过靶向TAA和CD3的单链抗体将肿瘤细胞和T细胞结合，用于T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。靶向CD19和CD3的blinatumomab是临床上典型的BiTE，2014年，blinatumomab成为第一个被FDA批准的BsAb，用于治疗ALL患者，在随后的几年里，blinatumomab的治疗范围进一步拓宽，2018年，FDA批准其用于首次或第二次完全缓解后MRD≥0.1%的pre-B ALL患者群体的治疗。目前，超过60例BiTE形式的双抗正在进行I/II期临床试验。NK细胞接合器将CD16A+NK细胞重定向至肿瘤细胞，诱导NK细胞活化。与BiTE相比，NK细胞接受者表现出较少的不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。多种细胞毒性受体可激活NK细胞：CD16（FcγRIII）、天然细胞毒性受体（NCR；NKp30、NKp44、NKp46）、C型凝集素样受体NKG2D（CD314）和CD94/NKG2C。最近，抗CD30×CD16A的NK细胞接合器（AFM13）在AACR 2022的报告中展示了不俗的抗肿瘤效果。共刺激bsAbs高效、持久和局部受限的抗肿瘤免疫反应需要共刺激和共抑制信号来严格调节细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的激活、分化和维持。TNFRSF家族的成员（如4-1BB、CD40、OX40、GITR、CD27或CD30）以及CD28免疫球蛋白超家族（如CD28、CTLA4、PD-1、ICOS、BTLA)及其相应的配体在介导免疫调节信号中发挥着重要作用。靶向这些免疫调节途径可以增强免疫治疗。PRS-343（cinrebafusp），是一种针对HER2和4-1BB的四价bsAb，在IND研究中其耐受性良好，没有明显和相关的药物相关毒性；在接受有效剂量治疗的患者中（n=33），12%的患者达到ORR，包括1个CR，疾病控制率（DCR）为52%。bsAbs中通过4-1BB进行肿瘤选择性共刺激的其他靶点还包括EGFR、PSMA、CLDN18.2、B7H4、CEACAM5、HER2、PD-L1和FAP。此外，十多种针对PD-L1和4-1BB的不同bsAbs处于I期或II期试验中。bsAb的新概念bsAbs的领域仍在进一步探索和扩展技术和应用，可能提供目前正在开发的bsAb尚未解决的治疗概念。三特异性TCE共刺激信号可以与双特异性TCE组合以促进更加有效的T细胞活化。这样的三特异性TCE目前正在针对TAA和CD3的临床试验中，并且进一步包含抗CD28结合位点。SAR443216是一种针对HER2×CD3×CD28的三特异性抗体，能够强力激活CD4+和CD8+T细胞，诱导T细胞增殖、细胞因子和颗粒酶B的释放，以及T细胞介导的对表达HER2的肿瘤细胞的杀伤，其目前处于I期临床研究中。在类似的方法中，SAR442257是另一种CD38×CD3×CD28的三特异性抗体。前药方法一种新兴的方法是在肿瘤处选择性激活的前药，产生具有高度肿瘤特异性功能的bsAbs。前药转化为功能性bsAbs可以通过环境触发因素如肿瘤相关蛋白酶来实现。双重肿瘤靶向的另一种前药方法依赖于来自两个具有分裂CD3ε结合部分的肿瘤特异性组装。这些分子需要被设计为非活性的独立实体并在循环中，使得它们仅在肿瘤抗原结合和随后的原位组装时被激活。PROTAC bsAbs另一个新兴概念和新的MoA利用bsAbs通过靶向降解来抑制增殖相关过程。类似于双特异性或多特异性小分子蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs），bsAbs可被设计为触发参与癌症发展或进展的表面蛋白的内化和随后的降解。这样的bsAbs同时与靶向降解的蛋白质和降解的因子结合，并触发内化，如膜上的E3泛素连接酶或转铁蛋白受体。目前，抗体-PROTAC概念仍处于早期开发阶段，迄今为止还没有进入临床研究。bsAb递送bsAb开发中另一个重要的新兴概念是bsAb的局部产生和随后的局部递送，如通过脂质纳米颗粒介导的mRNA递送的CLDN6 TCE、溶瘤病毒或包括CAR-T细胞在内的基因治疗方法。细胞因子模拟抗体最后，bsAbs也可以作为细胞因子模拟物或所谓的合成细胞因子激动剂。scFvs或基于单域抗体VHH的方法可以通过模拟IL-2或IL-15、IL-18、I型干扰素和IL-10来有效地触发细胞因子信号传导。这种基于抗体的细胞因子模拟物可能在癌症免疫疗法中具有各种应用。小结bsAbs领域最近取得了实质性进展，到2023年底，已有十几种bsAbs获得批准，许多不同的方法正在临床上进行测试。尽管如此，由于癌症的异质性和适应性，这些方法中的任何一种都不太可能成为普遍的癌症免疫疗法。相反，抗体需要针对某些应用量身定制，并将依赖于与其他方法的结合，以最大限度地提高其疗效和安全性。在不久的将来，多特异性抗体疗法的发展可能会在以下四个领域出现增长：针对具有明确依赖性的肿瘤相关RTK的bsAbs；用于以增加的选择性靶向肿瘤的bsADC；用于靶向降解适用于各种途径的细胞表面蛋白的双特异性PROTAC；以及用于癌症免疫疗法的多特异性抗体。与其他治疗癌症的药物一样，通过改进的诊断方法和新的开发模式，将bsAbs和多特异性抗体疗法应用于早期患者，对于实现治愈癌症患者的目标至关重要。参考文献：1. The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov.2024 Mar 6.2. Development of Bispecific Antibody for CancerImmunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4.文章信息源于公众号小药说药，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读