Ia 期：基于最大耐受剂量（MTD）评估期间患者出现剂量限制性毒性（DLT）的频率，确定BI 905711 联合FOLFIRI 方案 + 贝伐珠单抗治疗在CRC 患者中的MTD 和推荐的扩展期给药剂量（RDE）。探索BI 905711 联合FOLFIRI + 贝伐珠单抗治疗的药代动力学/药效学和有效性特征，以指导确定MTD 或在无MTD 情况下的潜在有效剂量。 Ib 期：评价BI 905711 联合FOLFIRI + 贝伐珠单抗在CRC 队列中的有效性和安全性，并确定RP2D。评价BI 905711 联合FOLFIRI 治疗在PDAC 队列中的有效性和安全性，并确定RP2D。

开始日期2022-01-04

申办/合作机构

勃林格殷格翰（中国）投资有限公司

[+2]

NCT05087992

/ Completed临床1期

A Phase Ia/Ib, Open Label, Multicentre, Dose Escalation Study of BI 905711 in Combination With Chemotherapy Followed by Expansion Cohorts in Patients With Advanced Gastrointestinal Cancers

This study is open to adults with advanced colorectal cancer or with advanced pancreatic cancer. The study has 2 parts. In the first part, participants with colorectal cancer get a medicine called BI 905711 combined with chemotherapy and bevacizumab. The purpose of the first part is to find the highest BI 905711 dose participants can tolerate. In the second part, participants with colorectal cancer or pancreatic cancer get BI 905711 combined with chemotherapy. Some participants also get bevacizumab. The second part tests whether BI 905711 makes tumours shrink. Participants get BI 905711, chemotherapy and bevacizumab about every 2 weeks as an infusion into a vein. Participants can stay in the study as long as they benefit from treatment and can tolerate it. The doctors regularly check the health of the participants and note any health problems that could have been caused by the study treatment. The doctors also monitor the size of the tumour.

开始日期2021-11-24

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT04137289

/ Completed临床1期

A First-in-human Phase Ia/b, Open Label, Multicentre, Dose Escalation Study of BI 905711 in Patients With Advanced Gastrointestinal Cancers

Phase 1a - Explore safety and establish the maximum tolerated dose (MTD)/recommended dose levels for phase Ib expansion phase of BI 905711 based on the frequency of patients experiencing dose limiting toxicities (DLTs) during the MTD evaluation period. The MTD evaluation period is defined as the first two treatment cycles (from first dose administration until the day preceding the third dose administration or end of REP in case of discontinuation before start of Cycle 3).
Phase 1a - Explore pharmacokinetics/pharmacodynamics, and efficacy to guide the determination of a potentially effective dose range for phase Ib in the absence of MTD.
Phase 1b - Evaluate efficacy and safety of BI 905711 at a potentially effective dose range and determine the Recommended Phase 2 Dose (RP2D)

开始日期2020-03-11

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

100 项与 BI-905711 相关的临床结果

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项与 BI-905711 相关的文献（医药）

2021-01-01·Molecular cancer therapeutics2区 · 医学

Selective Tumor Cell Apoptosis and Tumor Regression in CDH17-Positive Colorectal Cancer Models using BI 905711, a Novel Liver-Sparing TRAILR2 Agonist

2区 · 医学

Article

作者: Rinnenthal, Joerg ; Impagnatiello, Maria Antonietta ; Pearson, Mark ; Gorman, Philip N. ; Tirapu, Iñigo ; Dutcher, Darrin ; Weishaeupl, Cordula ; Pinto, Catarina ; Kraut, Norbert ; Chetta, Paolo ; Ho, Jason ; Kuenkele, Klaus Peter ; Kroe-Barrett, Rachel ; Giragossian, Craig ; Hilberg, Frank ; García-Martínez, Juan Manuel ; Wang, Shirley ; Wernitznig, Andreas

Abstract:

Activation of TRAILR2 has emerged as an important therapeutic concept in cancer treatment. TRAILR2 agonistic molecules have only had limited clinical success, to date, due either to lack of efficacy or hepatotoxicity. BI 905711 is a novel tetravalent bispecific antibody targeting both TRAILR2 and CDH17 and represents a novel liver-sparing TRAILR2 agonist specifically designed to overcome the disadvantages of previous strategies. Here, we show that BI 905711 effectively triggered apoptosis in a broad panel of CDH17-positive colorectal cancer tumor cells in vitro. Efficient induction of apoptosis was dependent on the presence of CDH17, as exemplified by the greater than 1,000-fold drop in potency in CDH17-negative cells. BI 905711 demonstrated single-agent tumor regressions in CDH17-positive colorectal cancer xenografts, an effect that was further enhanced upon combination with irinotecan. Antitumor efficacy correlated with induction of caspase activation, as measured in both the tumor and plasma. Effective tumor growth inhibition was further demonstrated across a series of different colorectal cancer PDX models. BI 905711 induced apoptosis in both a cis (same cell) as well as trans (adjacent cell) fashion, translating into significant antitumor activity even in xenograft models with heterogeneous CDH17 expression. In summary, we demonstrate that BI 905711 has potent and selective antitumor activity in CDH17-positive colorectal cancer models both in vitro and in vivo. The high prevalence of over 95% CDH17-positive tumors in patients with colorectal cancer, the molecule preclinical efficacy together with its potential for a favorable safety profile, support the ongoing BI 905711 phase I trial in colorectal cancer and additional CDH17-positive cancer types (NCT04137289).

项与 BI-905711 相关的新闻（医药）

2025-11-21

·武汉华美生物

15.3亿美元BD引爆赛道，CDH17成为消化道肿瘤下一代明星靶点

近期，CDH17作为消化道肿瘤潜力靶点热度快速攀升，2025年连续两笔重磅BD交易引发关注：10月翰森制药将其CDH17 ADC（HS-20110）大中华区外权益授权给罗氏，首付款8000万美元，潜在总额达15.3亿美元；1月乐普生物亦将CDH17 ADC（MRG007）海外权益授予ArriVent，交易总额超12亿美元。国际方面，Multitude Therapeutics的CDH17 ADC（AMT-676）已进入临床I期并在2025年ASCO公布试验设计，而国内宜联生物的YL217也步入临床阶段。这些进展显示CDH17靶点正从基础研究向临床转化加速迈进。 1. 什么是CDH17？ 01 CDH17的结构肝肠钙黏蛋白（liver- intestine cadherin, Cadherin-17，又名CDH17；HPT-1；LI-Cadherin）是近年来新发现的一种钙黏蛋白，其最早于1994年由Dietmar等通过分子克隆技术从鼠肝细胞cDNA文库中分析得到的，由于在小鼠仅表达于肝脏和小肠，故命名为肝肠钙黏蛋白 [11]。人CDH17基因定位于染色体8q22. 1，其结构与钙黏蛋白家族成员具有同源性，但CDH17又有以下独特的结构：①CDH17的胞外部分含有7个钙黏蛋白重复区域，而经典钙黏蛋白和桥粒钙黏蛋白为5个；②在CDH17氨基末端的细胞黏附识别区内，决定细胞黏附特性的HAV序列由AAL序列代替；③CDH17细胞质尾仅含有20个氨基酸残基，经典钙黏蛋白有150-160个。因此，CDH17被划分为经典钙黏蛋白的变异体（图1） [12-14]。图1. CDH17的结构 [14] 02 CDH17的表达及功能 CDH17主要表达于胚胎、成人肠上皮细胞和部分胰腺导管上皮细胞，在健康人群肝细胞、食管上皮细胞及胃黏膜中几乎不表达 [15-18]。CDH17在细胞黏附过程中充当了与钙黏蛋白同样重要的角色，CDH17可直接与细胞支架连接，发挥其细胞黏附作用，而经典的钙黏蛋白必须与链蛋白结合形成复合体才能发挥其黏附功能 [19-20]。在一些病理情况下，CDH17可表达于其它组织。目前研究发现，CDH17在胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌和胆管癌等多种肿瘤组织中均有不同程度的表达，CDH17的高水平表达与患者预后和风险评估密切相关 [21-23]。 2. CDH17在肿瘤中的作用机制 CDH17作为钙黏蛋白超家族中的独特一员，在多种疾病中均发现CDH17的异常表达。研究揭示CDH17的功能紊乱与肿瘤细胞的外周浸润及转移关系密切，对肿瘤的复发及患者的生存率均有影响。然而，目前对于CDH17与肿瘤相关作用机制尚未阐明。在胃癌中，CDH17高表达可使E-cadherin/catenin复合物失去稳定而解离 [23]。研究已证实β-catenin和E-cadherin/catenin复合物通过Wnt信号传导途径参与胃癌的发生发展 [24-25]。此外，CDH17表达上调可影响GSK3的活性，抑制β-catenin-AXIN-APC-GSK3复合物的形成，稳定β-catenin表达水平，可使其与转录因子LEF/TCF结合，诱导Cyclin D1的产生，从而促进细胞增殖，抑制细胞凋亡（图2） [26]。有研究认为β-半乳糖苷结合蛋白Galectin-3在胃癌侵袭过程中的异常表达对CDH17起调控作用，但具体调控机制有待进一步研究 [27-28]。图1. CDH17诱导Cyclin D1的产生 [26] 此外，利用慢病毒介导的microRNA干扰技术发现，抑制CDH17表达后，MMP-2和MMP-9的活性明显降低，说明CDH17表达上调可增强MMP-2和MMP-9的活性，导致细胞外基质的降解和重塑，利于肿瘤细胞的转移 [17]。另有报道，CDH17通过整合Ras/Raf/MEK/ERK信号通路，在胃癌细胞的增殖和肿瘤的生长中发挥重要作用（图3） [29]。在肝癌中，敲低CDH17表达，导致Wnt/β-catenin信号通路失活，肿瘤生长受到抑制，因此推测靶向CDH17可灭活Wnt信号通路并激活抑癌基因，促进肿瘤细胞的凋亡 [30]。图3. CDH17介导Ras/Raf/MEK/ERK信号通路 [29] 3. CDH17在癌症治疗中的作用 CDH17作为新型钙黏蛋白，在细胞粘附、细胞识别、组织器官的发育和形态的维持等方面发挥重要作用。细胞间的粘附及运动能力的失调是肿瘤发生发展的重要机制之一。近年来有关于CDH17与肿瘤关系的靶向研究越来越多，主要见于胃癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等胃肠道恶性肿瘤。 01 CDH17和胃癌 CDH17最早被发现在胃癌中过度表达。临床研究中，对71例胃癌患者的癌组织和正常胃组织进行半定量PCR、免疫组化及Western blot分析发现CDH17的表达水平与胃癌的组织学类型、肿瘤侵袭和淋巴结转移均呈正相关。在CDH17过表达的BGC-823细胞株中，胃腺癌的增殖、侵袭及迁移能力增强。RNA干扰CDH17表达，发现下调CDH17能够抑制MKN-45胃癌细胞的增殖、粘附和侵袭能力，同时NF-κB信号转导通路被抑制、其下游蛋白（VEGF-C和MMP-9）减少 [31-33]。 02 CDH17和肝癌研究表明CDH17与肝癌发生也有一定的关系。采用RT-PCR方法对57例肝癌组织及正常肝组织进行分析，结果显示CDH17在肝癌组织中的阳性表达率显著高于正常肝组织，说明CDH17与肝癌的发生有关，提示CDH17可能作为早期诊断肝癌的肿瘤标志物 [34]。对34例肝内胆管癌研究发现CDH17表达与肿瘤的分化程度和血管侵犯有关，敲除CDH17，发现CDH17表达下调，促进血管生成有关的MTF-1和胎盘生长因子PLGF的表达，进而诱导肿瘤血管生成 [11, 35]。另有研究发现CDH17的剪接异构体和基因多态性增加正常人群肝癌的发生风险 [26]。 03 CDH17和结肠癌一项对45例结肠癌标本的研究发现，CDH17的表达下调与结肠癌的进展及淋巴结转移有显著关系。下调结肠癌细胞中CDH17基因的表达水平，可以抑制结肠癌细胞的侵袭和转移过程。对原发部位的结肠癌组织和其转移部位的癌组织中CDH17表达进行比较，发现二者之间的表达一致。因此，CDH17有望成为结肠癌转移检测的标志物 [22, 36]。 04 CDH17和食管癌有研究分析食管癌组织中CDH17的表达情况与食管癌患者临床特征的关系，发现在分化良好的食管癌组织中有较高的CDH17免疫反应，而低分化的食管腺癌组织中CDH17的表达水平较低或表达不明显，证明食管腺癌的CDH17免疫反应与患者的临床特征具有一定的关系 [37]。在食管鳞状细胞癌ESCC中，CDH17 CpG 岛甲基化状态增强，CDH17表达水平降低，CDH17 CpG 岛的甲基化状态与CDH17的表达呈负相关 [38-39]。因此，CDH17可成为食管癌治疗的新靶点。 05 CDH17和胰腺癌一项对胰腺导管癌患者CDH17表达情况的研究发现，高分化癌中CDH17表达高于低分化癌者，Kaplan-Meier曲线分析表明CDH17高表达与患者预后生存有关 [40]。低CDH17表达与肿瘤去分化相关，由于相关研究甚少，因而CDH17与胰腺癌临床病理特征及预后之间的关系还有待进一步探讨。 06 CDH17和其它癌症对CDH17与卵巢上皮癌关系的研究发现，CDH17在低分化、高分期的肿瘤中高表达 [41]。单变量分析表明，CDH17高表达与预后不良有关。在导管内乳头状粘液性肿瘤（IPMN）中，CDH17诱导IPMN的肠型分化及癌变，随着IPMN级别的增高，CDH17与之呈正相关 [42]。总而言之，陆续的研究提示CDH17可能成为胃癌、肝癌和结直肠癌等恶性肿瘤诊断和预后的标志物，监测肿瘤的进展及复发。 4. CDH17的临床研究前景目前已有多款基于CDH17的临床药物在研（表1），主要用于胃肠道肿瘤治疗。其中，3款为双特异性抗体：ARB-202（CDH17 x CD3），ARB-001.T（CDH17 x CD3），BI-905711（CDH17 x DR5/TRAIL-R2）；1款CAR-T药物CHM-2101；2款单抗。晚期消化道恶性肿瘤的治疗，往往是以化疗为基础的单药或联合治疗方案，虽然化疗药物及联合治疗策略迭代更新，但疗效始终未能获得突破性进展。肿瘤靶向免疫治疗提供了全新高效、安全、低毒的治疗策略，有望改变目前困境。现有研究成果已表明，靶向干扰CDH17可以抑制肿瘤生长。因此，CDH17作为新发现的肝肠钙黏蛋白，正成为胃肠道肿瘤靶向治疗的热门靶点！表1：CDH17的临床药物在研为鼎力协助各药企针对CDH17在胃肠道肿瘤等其它肿瘤在临床中的研究，CUSABIO推出CDH17活性蛋白产品，（Code：CSB-MP613267HU），助力您在CDH17机制方面的研究或其潜在临床价值的探索。 ● CDH17重组蛋白 Recombinant Human Cadherin-17 (CDH17), partial (Active); CSB-MP613267HU Recombinant Human Cadherin-1(CDH1),partial (Active); CSB-MP005034HU1 Recombinant Macaca fascicularis Cadherin 17 (CDH17), partial (Active); CSB-MP4664MOV Recombinant Rat Cadherin-17 (Cdh17), partial (Active); CSB-MP005042RA ● CDH17抗体 CDH17 Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA613267MA3HU CDH17 Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA613267MA1HU ● CDH17 稳转细胞株参考文献： [1] Hulpiau, Paco, Ismail Sahin Gul, and Frans Van Roy. "Evolution of cadherins and associated catenins. "The Cadherin Superfamily: Key Regulators of Animal Development and Physiology (2016): 13-37. [2] Ma, Yi-Shih, et al. "Bisdemethoxycurcumin suppresses human osteosarcoma U-2 OS cell migration and invasion via affecting the PI3K/Akt/ NF-κB, PI3K/Akt/GSK3β and MAPK signaling pathways in vitro." Oncology Reports 48.6 (2022): 1-10. [3] Yu, Weina, et al. "Cadherin signaling in cancer: its functions and role as a therapeutic target." Frontiers in oncology 9 (2019): 989. [4] Türkeli, Ahmet, et al. "Anti-VEGF treatment suppresses remodeling factors and restores epithelial barrier function through the E -cadherin/β-catenin signaling axis in experimental asthma models." Experimental and Therapeutic Medicine 22.1 (2021): 1 -9. [5] Ramesh, P. K. Immunolocalization of Gingival E-Cadherin Expression in Smokers and Non-Smokers with Chronic Periodontitis. diss. KSR Institute of Dental Science and Research, Tiruchengode, 2020. [6] Harki, Olfa, et al. "Inhibition of Vascular Endothelial Cadherin Cleavage Prevents Elastic Fiber Alterations and Atherosclerosis Induced by Intermittent Hypoxia in the Mouse Aorta." International Journal of Molecular Sciences 23.13 (2022): 7012. [7] Koziolek, Michael, et al. "Urine E-cadherin: a marker for early detection of kidney injury in diabetic patients." journal of clinical medicine 9.3 (2020 ): 639. [8] Loh, Chin-Yap, et al. "The E-cadherin and N-cadherin switch in epithelial-to-mesenchymal transition: signaling, therapeutic implications, and challenges." Cells 8.10 (2019): 1118. [9] Yu, Chong, et al. "The lncRNA ZNF667-AS1 Inhibits Propagation, Invasion, and Angiogenesis of Gastric Cancer by Silencing the Expression of N-Cadherin and VEGFA." Journal of Oncology 2022 (2022). [10] Zhang, Jinyao, et al. "Clinical significance of ALDH1A1 expression and its association with E-cadherin and N-cadherin in resected large cell neuroendocrine carcinoma." Translational Oncology 19 (2022): 101379. [11] Takamura, Masaaki, et al. "Involvement of liver-intestine cadherin in cancer progression." medical molecular morphology 46 (2013): 1-7. [12] Ordóñez, Nelson G. "Cadherin 17 is a novel diagnostic marker for adenocarcinomas of the digestive system." Advances in anatomic pathology 21.2 (2014): 131-137. [13] Gray, Michelle E., and Marcos Sotomayor. "Crystal structure of the nonclassical cadherin-17 N-terminus and implications for its adhesive binding mechanism." Acta Crystallographica Section F: Structural Biology Communications 77.3 (2021): 85-94. [14] Caporuscio, Christian, et al. "Immunoaffinity enrichment LC-MS/MS quantitation of CDH17 in tissues." Bioanalysis 12.20 (2020): 1439- 1447. [15] Horsfield, Julia, et al. "Cadherin-17 is required to maintain pronephric duct integrity during zebrafish development." Mechanisms of development 115.1-2 (2002): 15-26. [16] Huang, Li-Ping, et al. 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Advanced Functional Materials (2022): 2209393. [21] Feng, Zijie, et al. "Potent suppression of neuroendocrine tumors and gastrointestinal cancers by CDH17CAR T cells without toxicity to normal tissues." Nature Cancer 3.5 (2022): 581-594. [22] Pei, Xiao Meng, et al. "The diagnostic significance of CDH17-positive circulating tumor cells in patients with colorectal cancer." Expert Review of Molecular Diagnostics just-accepted (2023). [23] Wu, Cunen, et al. "Interaction between Wnt/β-catenin pathway and microRNAs regulates epithelial-mesenchymal transition in gastric cancer." International journal of oncology 48.6 (2016): 2236- [22] 6. [24] Kaszak, Ilona, et al. "Role of cadherins in cancer-a review." international journal of molecular sciences 21.20 (2020): 7624. [25] Wang, Qianwen, et al. "MICAL2 contributes to gastric cancer cell migration via Cdc42-dependent activation of E-cadherin/β-catenin signaling pathway ." Cell Communication and Signaling 20.1 (2022): 136. 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抗体药物偶联物ASCO会议引进/卖出临床1期

2025-05-07

·小药说药

双特异性抗体癌症治疗的现状与展望

-01-引言迄今为止，与传统的抗癌治疗策略相比，免疫治疗被认为是最有前景的全身性肿瘤治疗方法，其中，单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，已成为癌症治疗中一种关键而有效的治疗方式。然而，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体往往不足以表现出足够的治疗效果。因此，针对多个靶点的双特异性抗体（bsAbs）应运而生，它的发展改变了肿瘤免疫治疗的领域。目前，人们正在研究越来越多的针对癌症治疗的不同类型的bsAbs。这些类型包括双靶向抑制剂，其作用于不同水平的肿瘤增殖、血管形成和转移；以及双特异性抗体偶联药物、T细胞结合器、双特异性自然杀伤细胞接合器（NKCE）和先天免疫细胞接合器。其他类型还包括双特异性免疫检查点抑制剂（CPI）、共刺激bsAbs和融合蛋白、具有联合检查点抑制和共刺激特征的bsAbs、在肿瘤微环境（TME）中特异性激活的bsAb，以及将过继T细胞治疗和治疗性抗体相结合的新方法。目前，有300多项临床试验涉及200多种不同的双特异性抗体分子，其中约75%用于治疗实体瘤，25%用于治疗血液系统恶性肿瘤。有10种bsAb药物已被批准用于癌症治疗，其中9种在美国和/或欧洲获得批准，cadonilimab在中国获得批准。到目前为止，临床中开发的很大一部分bsAbs已经处于后期阶段（II期和III期）。另外，可以发现，治疗实体瘤的bsAbs主要由免疫调节剂主导，包括双CPI（约45%）和TCE（约33%），其次是靶向双途径、ICEs和ADC的bsAb。-02-一、靶向双受体抑制的bsAb许多参与细胞信号传导的细胞表面蛋白，如RTK和相关受体，是基于抗体治疗的有效靶点。尽管靶向一个确定的信号受体的抗体治疗是非常有效的，但疾病相关表型通常由不止一种途径触发。这种冗余允许细胞通过使用其他补偿信号通路，从而耐受药物的生长抑制或细胞毒性诱导。同时调节不同疾病相关信号受体或通路的bsAbs可以减少或克服这一限制。Amivantamab（JNJ-61186372）靶向EGFR和肝细胞生长因子受体（MET），两种受体都能触发非小细胞肺癌（NSCLC）的增殖。因此，阻断两种受体比仅阻断一种途径能够更有效地抑制NSCLC的生长。Amivantamab已被FDA批准用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC亚型。一项随机III期研究的数据显示，在这部分患者中，与单独化疗相比，Amivantamab联合化疗具有显著优越性。另外一些针对肿瘤不同第二靶点的EGFR的bsAbs也正在临床开发中。例如，petosemtamab（MCLA-158）靶向EGFR和LGR5，LGR5是一种癌症干细胞相关的细胞表面受体。Petosemtamab目前正在包括晚期头颈部鳞状细胞癌在内的实体瘤患者的I/II期试验中进行评估（NCT03526835）。-03- 二、靶向配体受体抑制的bsAbbsAbs可以同时阻断两种不同的配体，或者是配体和受体的组合。VEGF和血管生成素2（ANG2）的双重靶向作用分别阻断VEGFR和血管生成因子1受体（TIE2）的激活，这两种途径涉及血管生成。vanucizumab，一种靶向VEGFA和ANG2的bsAb，在临床前模型中与化疗联合显示出抗肿瘤、抗血管生成和抗转移作用。BI836880是一种三特异性纳米抗体融合蛋白，由三个靶向VEGFA、ANG2和HSA的纳米抗体组成，后者可延长其血清半衰期。目前正在头颈部鳞状细胞癌、NSCLC和其他实体瘤患者的I期研究中进行评估。此外，靶向VEGF可以进一步设计成联合靶向肿瘤细胞上的PD-L1或T细胞上的PD-1，从而将抗血管生成与肿瘤免疫学方法联系起来。例如靶向PD1和VEGF的ivonescimab（AK112），其目前已在中国获批用于。其他bsAbs靶向PDL1和VEGF，包括PM8002，该药物正在NSCLC患者的II/III期研究（NCT05756972）中进行评估。-04-三、靶向受体激活的bsAb许多抗肿瘤反应是通过激活细胞表面受体介导的，包括通过诱导细胞凋亡的免疫反应或细胞死亡。其中一种方法是靶向递送受体激活配体，如生长因子、细胞因子和（共）免疫刺激配体，将其融合到抗体或抗体片段中，以诱导局部或组织特异性激动活性，从而诱导细胞反应。越来越多的这种抗体-配体融合蛋白正在进入临床试验。受体激活也可以使用激动性抗体来实现。针对靶抗原和肿瘤坏死因子超家族（TNFRSF）成员的bsAbs已被证明是具有强大活性和肿瘤选择性的激动分子。RG7386（RO6874813）是一种四价bsAb，靶向癌症相关成纤维细胞上的FAPα和DR5，在具有FAPα间质表达的小鼠模型中具有效和选择性的肿瘤细胞杀伤，并已进入临床测试。此外，BI905711，一种靶向DR5和CDH17的四价双特异性IgG-scFv融合蛋白，目前处于I期临床研究中。-05-四、靶向递送有效载荷的bsAb存在两种概念上不同的方法来利用bsAbs靶向递送有效载荷，如细胞毒性药物或放射性药物。第一种方法，预靶向治疗，使用bsAb的一个臂特异性靶向肿瘤细胞，另一个臂随后捕获有效载荷到肿瘤细胞。GD2 x DOTA是一种识别GD2的bsAb，并捕获放射性有效载荷177Lu-DOTA，其在TME中组装。在没有四聚化的情况下，由于半衰期，它会被迅速从外围清除。然而，到目前为止，临床试验中很少有bsAbs利用这种MoA，这可能是因为放射性预靶向涉及复杂的导流，限制了其普遍适用性。第二种方法通过递送偶联到双特异性抗体上的细胞毒性有效载荷，实现肿瘤细胞的特异性靶向。目前，bsADC已成为肿瘤药物开发的热点，已有多款bsADC进入临床开发，如ZW49、REGN5093、BL-B01D1等。-06-五、靶向癌症免疫治疗的bsAb癌症免疫疗法中使用的大多数bsAbs通过T细胞驱动的天然或内源性免疫发挥作用，包括免疫检查点抑制（CPIs）效应细胞接合器（包括TCE和ICEs）以及共刺激性bsAb。双免疫检查点抑制许多抑制免疫检查点的单特异性抗体，如CTLA4或PD-1/PDL-1，已被批准用于癌症免疫疗法。将检查点抑制性抗体疗法扩展到bsAbs可以减少不期望的副作用，并增强疗效。大多数双免疫检查点抑制剂靶向PD-1/PD-L1轴和其他免疫抑制分子，如CTLA-4、TIM-3、LAG-3或TIGIT。MEDI5752（PD-1×CTLA-4）抑制PD-1+激活的T细胞中CTLA-4的功能，诱导PD-1的快速内化和降解。与PD-1和CTLA-4单抗联合治疗相比，MEDI5752的活性显著增强。针对其他检查点分子的双功能性抑制剂，包括LAG-3和TIGIT，也正在开发中。效应细胞接合器细胞接合器连接两种不同类型的细胞，主要是肿瘤细胞和T/NK细胞，以诱导肿瘤细胞溶解。细胞接合器由TAA靶向部分和效应细胞识别部分组成，并进一步分为T细胞接受器和NK细胞接受器。T细胞接合器利用TAA和TCR成分（主要是CD3），它们连接肿瘤细胞和T细胞，绕过TCR-MHC-I相互作用。因此，无论抗原特异性如何，T细胞结合器都会触发T细胞活化，产生包括穿孔素和颗粒酶在内的细胞毒性分子，以杀伤肿瘤细胞。BiTE是T细胞结合器的一种形式，通过靶向TAA和CD3的单链抗体将肿瘤细胞和T细胞结合，用于T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。靶向CD19和CD3的blinatumomab是临床上典型的BiTE，2014年，blinatumomab成为第一个被FDA批准的BsAb，用于治疗ALL患者，在随后的几年里，blinatumomab的治疗范围进一步拓宽，2018年，FDA批准其用于首次或第二次完全缓解后MRD≥0.1%的pre-B ALL患者群体的治疗。目前，超过60例BiTE形式的双抗正在进行I/II期临床试验。NK细胞接合器将CD16A+NK细胞重定向至肿瘤细胞，诱导NK细胞活化。与BiTE相比，NK细胞接受者表现出较少的不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。多种细胞毒性受体可激活NK细胞：CD16（FcγRIII）、天然细胞毒性受体（NCR；NKp30、NKp44、NKp46）、C型凝集素样受体NKG2D（CD314）和CD94/NKG2C。最近，抗CD30×CD16A的NK细胞接合器（AFM13）在AACR 2022的报告中展示了不俗的抗肿瘤效果。共刺激bsAbs高效、持久和局部受限的抗肿瘤免疫反应需要共刺激和共抑制信号来严格调节细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的激活、分化和维持。TNFRSF家族的成员（如4-1BB、CD40、OX40、GITR、CD27或CD30）以及CD28免疫球蛋白超家族（如CD28、CTLA4、PD-1、ICOS、BTLA)及其相应的配体在介导免疫调节信号中发挥着重要作用。靶向这些免疫调节途径可以增强免疫治疗。PRS-343（cinrebafusp），是一种针对HER2和4-1BB的四价bsAb，在IND研究中其耐受性良好，没有明显和相关的药物相关毒性；在接受有效剂量治疗的患者中（n=33），12%的患者达到ORR，包括1个CR，疾病控制率（DCR）为52%。bsAbs中通过4-1BB进行肿瘤选择性共刺激的其他靶点还包括EGFR、PSMA、CLDN18.2、B7H4、CEACAM5、HER2、PD-L1和FAP。此外，十多种针对PD-L1和4-1BB的不同bsAbs处于I期或II期试验中。-07-六、bsAb的新概念bsAbs的领域仍在进一步探索和扩展技术和应用，可能提供目前正在开发的bsAb尚未解决的治疗概念。三特异性TCE共刺激信号可以与双特异性TCE组合以促进更加有效的T细胞活化。这样的三特异性TCE目前正在针对TAA和CD3的临床试验中，并且进一步包含抗CD28结合位点。SAR443216是一种针对HER2×CD3×CD28的三特异性抗体，能够强力激活CD4+和CD8+T细胞，诱导T细胞增殖、细胞因子和颗粒酶B的释放，以及T细胞介导的对表达HER2的肿瘤细胞的杀伤，其目前处于I期临床研究中。在类似的方法中，SAR442257是另一种CD38×CD3×CD28的三特异性抗体。前药方法一种新兴的方法是在肿瘤处选择性激活的前药，产生具有高度肿瘤特异性功能的bsAbs。前药转化为功能性bsAbs可以通过环境触发因素如肿瘤相关蛋白酶来实现。双重肿瘤靶向的另一种前药方法依赖于来自两个具有分裂CD3ε结合部分的肿瘤特异性组装。这些分子需要被设计为非活性的独立实体并在循环中，使得它们仅在肿瘤抗原结合和随后的原位组装时被激活。PROTAC bsAbs另一个新兴概念和新的MoA利用bsAbs通过靶向降解来抑制增殖相关过程。类似于双特异性或多特异性小分子蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs），bsAbs可被设计为触发参与癌症发展或进展的表面蛋白的内化和随后的降解。这样的bsAbs同时与靶向降解的蛋白质和降解的因子结合，并触发内化，如膜上的E3泛素连接酶或转铁蛋白受体。目前，抗体-PROTAC概念仍处于早期开发阶段，迄今为止还没有进入临床研究。bsAb递送bsAb开发中另一个重要的新兴概念是bsAb的局部产生和随后的局部递送，如通过脂质纳米颗粒介导的mRNA递送的CLDN6 TCE、溶瘤病毒或包括CAR-T细胞在内的基因治疗方法。细胞因子模拟抗体最后，bsAbs也可以作为细胞因子模拟物或所谓的合成细胞因子激动剂。scFvs或基于单域抗体VHH的方法可以通过模拟IL-2或IL-15、IL-18、I型干扰素和IL-10来有效地触发细胞因子信号传导。这种基于抗体的细胞因子模拟物可能在癌症免疫疗法中具有各种应用。作为原理证明，使用整合素αVβ3-结合生物素嵌合体靶向生物素结合蛋白NeutrAvidin。该分子含有与生物素共价连接的环状RGD基序（cRGD），在20 h内成功内化A549细胞中的NeutrAvidin。此外，NeutrAvidin的内化与Lyso Tracker共定位，并可被溶酶体抑制剂阻断。BMS-8是一种与PD-L1结合的小分子，BMS-8 cRGD 嵌合体在异种移植物小鼠模型中，与单独的BMS-8相比，显著减少了体重减轻、肿瘤生长和脾脏转移。总体而言，这种基于整合素的降解系统为膜或可溶性蛋白的肿瘤选择性降解显示了令人兴奋的潜力。-08-结语bsAbs领域最近取得了实质性进展，到2023年底，已有十几种bsAbs获得批准，许多不同的方法正在临床上进行测试。尽管如此，由于癌症的异质性和适应性，这些方法中的任何一种都不太可能成为普遍的癌症免疫疗法。相反，抗体需要针对某些应用量身定制，并将依赖于与其他方法的结合，以最大限度地提高其疗效和安全性。在不久的将来，多特异性抗体疗法的发展可能会在以下四个领域出现增长：针对具有明确依赖性的肿瘤相关RTK的bsAbs；用于以增加的选择性靶向肿瘤的bsADC；用于靶向降解适用于各种途径的细胞表面蛋白的双特异性PROTAC；以及用于癌症免疫疗法的多特异性抗体。与其他治疗癌症的药物一样，通过改进的诊断方法和新的开发模式，将bsAbs和多特异性抗体疗法应用于早期患者，对于实现治愈癌症患者的目标至关重要。参考资料：1. The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov.2024 Mar 6.2. Development of Bispecific Antibody for CancerImmunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

免疫疗法临床2期细胞疗法临床3期抗体药物偶联物

2025-01-06

·药研网

CDH17：消化道肿瘤新星冉冉升起

导语 2024年8月23日，普众发现1类新药注射用AMT-676在国内获得临床试验默示许可，用于治疗晚期实体瘤。据公开资料，AMT-676是普众发现研发的一款CDH17靶向抗体偶联药物（ADC），其针对晚期实体瘤的1期临床研究已在澳大利亚启动。在肿瘤组织中，CDH17在胃、胰腺、肝、食道、胆管癌和结直肠癌中过表达，被认为是消化道肿瘤药物研发的潜力靶点。关于CDH17 钙粘素（cadherin，钙粘蛋白，钙粘合素）是一类依赖于Ca2+的细胞粘附分子的超家族，它在维持组织结构和形态中发挥着关键作用。 Cadherin的表达失调往往与疾病有关，包括组织发育不良、肿瘤形成和转移。典型Cadherin胞外域由5个重复序列构成；胞内域由150-160个氨基酸组成，高度保守。 CDH17（Cadherin 17，LI-cadherin），也称为肝肠钙粘蛋白，是钙依赖性蛋白质CDH超家族的非经典成员。CDH17序列由七个细胞外钙粘蛋白结构域和一个非常短的细胞质结构域形成。与其他经典的钙粘蛋白不同，CDH17是一种钙依赖性跨膜糖蛋白，可介导细胞在肠上皮中的细胞粘附。图1.钙粘蛋白-17 (CDH17) 的结构特征 (即在细胞外氨基末端 (NH2) 具有 7 个钙粘蛋白重复序列(EC1-EC7)，随后是跨膜区和羧基处的短胞质结构域-终点（COOH）。钙离子（用红点表示）位于哺乳动物 CDH17 的钙粘蛋白重复序列之间) CDH17的生物学功能与表达 CDH17主要在肠上皮细胞及部分胰腺导管上皮细胞中表达，健康成人的肝细胞、食管和胃黏膜中几乎不表达。其主要功能是通过介导钙依赖性粘附在细胞间保持结构和形态的完整性。研究表明，CDH17在胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌和胆管癌等多种肿瘤中均有高表达，且其表达水平与患者的预后和治疗反应密切相关。 CDH17与肿瘤发展的关系 CDH17的功能紊乱与肿瘤细胞的浸润和转移密切相关。在胃癌中，CDH17的上调可通过激活NF-κB和促进MAPK信号通路来促进癌细胞的增殖和侵袭。同时，其在肝癌中的expression与Wnt/β-catenin信号通路的激活相联系，提示其可能在肝细胞癌的进展中发挥作用。此外，CDH17也被证明能与α2β1整合素相互作用，并且是α2β1整合素活性调控细胞粘附和增殖的关键决定因素，以及能促进结肠直肠癌细胞获得肝转移的能力。 CDH17在肿瘤中的作用机制以及在癌症治疗中的具体作用虽然尚未清楚，但已经有新型靶向治疗药物（如BI 905711和ARB102等）处于临床研究阶段，用于治疗胃癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌等胃肠道癌。这些药物可同时结合肿瘤细胞表面的CDH17和死亡受体TRAILR2，诱导肿瘤细胞凋亡，对表达CDH17的正常细胞无损伤。吉满生物根据市场需求和研究现状，推出CDH17稳定表达细胞系/抗体/蛋白相关产品及服务（详细数据见文末），可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求，助力抗体药物临床申报。（咨询吉满客服联系同微信：18916119826）目前在研格局相较于其他靶点，CDH17靶点进展较慢，在研药物大多处于临床早期阶段，但CDH17靶向药类型比较丰富，涵盖单抗/双抗、ADC、细胞疗法等，尚未有相关产品获批。 1 ARB202 ARB202是利用TriAx技术构建的一种人源化抗CDH17xCD3的IgG4双抗，是一款潜在“同类首创”药物，其具备独特亲和力抗 CDH17 和抗 CD3 差异化的结构，在保证高特异性和高杀伤活性的同时，避免过度激活T细胞所引起的全身免疫反应风险。 Arbele的TriAx抗体设计是为了通过结合多种抗肿瘤机制在消化道癌症治疗中获得更大的疗效，具有低抗原性、稳定性、理想的生物分布和药代动力学特性。纳入TriAx抗体的抗肿瘤机制包括重新引导T/NK细胞的细胞毒性，抑制免疫检查点，吞噬作用和增强适应性免疫反应。临床前数据显示：ARB202能有效增强T细胞与表达CDH17的胃肠道肿瘤细胞系之间的相互作用，从而导致T细胞的活化并释放IL-2，有效的产生肿瘤细胞杀伤，通过体内注射低剂量ARB202 抗体可以有效地抑制肿瘤的生长。1a期研究的初步数据显示：ARB 202在血液循环中的耐受性Cmax高达150ng/ml，这表明在这些浓度下没有临床显著的脱靶T细胞活化。 2 BI-905711 BI905711是勃林格殷格翰公司首创的双特异性、四价治疗性抗体，靶向TRAILR2和CDH17的四价双抗，TRAILR2与CDH17交联诱导CDH17依赖性TRAILR2聚集，在共表达TRAILR2和CDH17的肿瘤细胞中诱导选择性凋亡。 BI 905711已推进至首次人体临床试验。在一项针对晚期胃肠道癌症患者的Ia/b 期研究中，48 名患者接受了BI 905711治疗，13 名患者病情稳定 (SD)，8 名患者无进展生存期≥4 个月 (PFS4)。CRC 患者中，6 名患者病情稳定，3 名患者无进展生存期为 4 个月；非CRC 患者中，7 名患者病情稳定 (PDAC：n = 6)，5 名患者无进展生存期为4 个月 (PDAC：n = 4)。未观察到 DLT 且未达到 MTD。 3 CHM-2101 CHM 2101 （CDH17 CAR T）是世界知名的宾夕法尼亚大学细胞治疗中心发明的同类首创第三代 CDH17 CAR T，具有CD28和4-1BB共刺激结构域。CHM 2101的临床前证据于2022年3月发表在《Nature Cancer》杂志上，证明在7种癌症中完全根除肿瘤。 CDH17 CAR-T细胞仅浸润肿瘤细胞，尽管正常细胞表达CDH17也不受影响。在正常细胞中，CDH17隐藏在正常细胞屏障的紧密连接之下；而在癌症中，CDH17上调导致其暴露在癌细胞膜上，允许CAR-T检测并结合它。目前针对晚期结直肠癌、胃癌和神经内分泌肿瘤患者正在开展一项多中心、开放标签1A/B期临床试验。临床前证据表明，CHM-2101具有完全根除肿瘤细胞而不复发的实体肿瘤的独特效力，并对正常组织没有毒性。 4 AMT-676 2024年8月23日，普众发现1类新药注射用AMT-676在国内获得临床试验默示许可，用于治疗晚期实体瘤。据公开资料，AMT-676是普众发现研发的一款CDH17靶向抗体偶联药物（ADC），其针对晚期实体瘤的1期临床研究已在澳大利亚启动。总结 CDH17作为一个新兴的肿瘤靶点，具有良好的肿瘤特异性及较低的毒性风险，其药物市场未来展望相当广阔，有望在不久的将来为癌症患者带来新的治疗选择和希望。对此，吉满生物自主设计并开发了一系列稳定表达CDH17细胞系以及一系列高特异性、高灵敏性CDH17（Cadherin 17）单克隆抗体，可用于ELISA，WB，IP，IF，IHC，FCM。除此之外，吉满生物还可提供高活性CDH17重组蛋白，涵盖多种不同的功能Domain以及多个种属的蛋白产品，可满足客户在动物免疫、抗体筛选以及表位鉴定等不同场景中的需求，所有产品均已通过严格的质量监测。产品列表数据展示 GM-C25980 H_CDH17 CHO-K1 Cell Line使用Anti-CDH17 hIgG1 Antibody流式验证结果 GM-C25981 H_CDH17 HEK-293 Cell Line使用Anti-CDH17 hIgG1 Antibody流式验证结果 GM-C25982 Cynomolgus_CDH17 HEK-293 Cell Line使用Anti-CDH17 hIgG1 Antibody流式验证结果 GM-C26466 Mouse_CDH17 HEK-293 Cell Line使用Anti-CDH17 hIgG1 Antibody(VHHl-28BB)流式验证结果 GM-C26465 Rat_CDH17 HEK-293 Cell Line使用Anti-CDH17 hIgG1 Antibody (VHHl-28BB)流式验证结果联系我们吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。扫码咨询扫码找现货

抗体药物偶联物临床1期

100 项与 BI-905711 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胃肠道肿瘤	临床1期	美国	Memorial Sloan Kettering Cancer Center	2022-01-19
胃肠道肿瘤	临床1期	美国	Boehringer Ingelheim Corp.	2022-01-19
晚期结直肠腺癌	临床1期	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-11-24
晚期结直肠腺癌	临床1期	中国	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-11-24
晚期结直肠腺癌	临床1期	日本	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-11-24
晚期结直肠腺癌	临床1期	比利时	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-11-24
晚期结直肠腺癌	临床1期	法国	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-11-24
结直肠癌	临床1期	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-11-24
结直肠癌	临床1期	中国	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-11-24
结直肠癌	临床1期	日本	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-11-24

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04137289 (CTgov)	临床1期	胰腺腺癌 \| 胰腺癌 \| 胆管癌	110	BI 905711 (BI 905711 0.02 mg/kg, Q2W)	構鬱積廠鬱繭鬱窪蓋艱 = 夢鬱築壓積製築鬱範築襯獵觸鏇觸築膚製淵鹽 (醖壓蓋繭衊繭選淵鏇選, 夢廠壓構範襯範鑰窪餘 ~ 鑰網餘淵醖觸蓋鹹膚窪) 更多	-	2025-03-25
				BI 905711 (BI 905711 0.06 mg/kg, Q2W)	構鬱積廠鬱繭鬱窪蓋艱 = 鏇範鹽夢壓夢網遞膚簾襯獵觸鏇觸築膚製淵鹽 (醖壓蓋繭衊繭選淵鏇選, 選憲製顧衊獵選夢選憲 ~ 遞範積鬱築鏇衊廠觸醖) 更多
NCT05087992 (P-123, CTgov)	临床1期	大肠腺癌 \| 晚期结直肠腺癌 \| 结直肠癌 ... 更多	13	Leucovorin Calcium+Bevacizumab+Irinotecan Hydrochloride+BI 905711+Fluorouracil (0.6 mg/kg BI 905711 + FOLFIRI + Bevacizumab)	鏇艱齋窪範蓋鑰選鬱獵 = 構遞範觸齋簾廠壓顧獵蓋鏇顧積鹽繭範夢夢壓 (築憲願繭繭鏇鑰糧選淵, 鹹艱簾繭製壓觸窪簾糧 ~ 範艱鏇夢憲壓遞鑰衊襯) 更多	-	2025-02-19
				FOLFIRI+Bevacizumab+BI 905711 (1.2 mg/kg BI 905711 + FOLFIRI + Bevacizumab)	鏇艱齋窪範蓋鑰選鬱獵 = 鹹廠蓋獵築衊醖構餘艱蓋鏇顧積鹽繭範夢夢壓 (築憲願繭繭鏇鑰糧選淵, 艱顧淵衊願顧襯鹽衊壓 ~ 餘壓鏇願鬱醖鑰鬱獵獵) 更多
NCT04137289 (ASCO_GI2023) 人工标引	临床1期	胃肠道肿瘤	48	BI 905711	選蓋醖襯鹽衊鹽齋顧夢(廠簾網範窪壓餘窪網選) = 製網衊網蓋鹹艱顧廠壓夢鏇壓簾願餘窪鹹顧鏇 (觸築繭鹹遞夢糧醖齋憲 ) 更多	积极	2023-01-24
				BI 905711 (CRC)	鬱艱築願築顧壓獵膚醖(顧鹹夢選獵鏇鏇壓積廠) = 製簾顧醖齋襯膚衊鹹顧衊鹹餘憲衊襯築觸窪鹽 (襯廠簾繭壓鹹艱膚簾製 ) 更多
NCT04137289 (ESMO2022) 人工标引	临床1期	胃肠道肿瘤	45	BI 905711	觸蓋範鹹鹹遞窪築觸廠(夢鹽餘鹽襯鹽醖淵襯襯) = 2–3 days (0.6–3.6 mg/kg dose) 壓壓鏇鑰願積淵構淵憲 (壓醖選築選衊艱繭餘製 ) 更多	积极	2022-09-10