BI-905711

点击蓝字 关注我们 本研究基于UK Biobank 330,177名参与者的前瞻性队列及35,118人的2911种血浆蛋白质组学数据，采用“多状态模型+蛋白质组学中介分析+药物靶点数据库锚定”标准化分析框架，首次在CRM共病领域系统评估五种生物衰老指标对疾病逐级进展的预测效能，并识别9种关键中介蛋白，全套结果以固定数量图表完整呈现“衰老-共病关联—多状态建模—蛋白质组中介—功能通路富集—药物靶点筛选”全研究链路。 顶刊核心设计逻辑 以“生物衰老驱动共病进展+分子中介机制解析”为核心，采用“多维度衰老评估+多状态动态建模+高通量蛋白质组中介筛选+药物靶点临床转化锚定”四步框架——先用五种互补的生物衰老指标（KDM-BA、PhenoAge及其加速、衰弱状态）全面捕获衰老维度；再通过马尔可夫多状态比例风险模型突破传统二分法结局，精细刻画衰老对CRM从无病→首发→双重→三重共病全程逐级过渡的风险；随后在2911种血浆蛋白中通过逐步筛选和中介分析，识别9种跨所有衰老指标一致介导共病进展的关键蛋白；最后在治疗靶点数据库中评估其成药性，锁定GDF15抑制剂ponsegromab已进入心衰II期临床试验，完美契合衰老生物学+共病流行病学+药物转化研究交叉领域顶刊要求。 如果你想快速系统学习UK Biobank， 并有专业老师一对一辅导 可添加微信：KunG_369 报名参加全世界最重要的健康数据库： UK Biobank 数据库（英国生物银行）培训班 2026年5月22日— 2026年5月 25日 培训内容详情⬇️ 全世界最重要的健康数据库：UK Biobank数据库系统培训报名！ 科研人必看｜UK Biobank数据申请全攻略，50万+样本资源轻松解锁！ 📊2026科研热门培训汇总 收藏！2026 科研热门培训汇总｜AI 智能体・UK Biobank・文献计量学・影像组学・预测模型・生物信息学等全覆盖，总有一个适合你！ 一、研究设计 1. 数据来源与样本设计 核心数据（UK Biobank前瞻性队列） 主分析人群：初始UK Biobank 502,128名参与者，排除基线已患CRM疾病（IHD、卒中、CKD、T2DM）、生物衰老指标或协变量缺失者，最终纳入330,177人，中位随访至2022年10月31日； 蛋白质组学子队列：UK Biobank随机抽取子集进行Olink血浆蛋白质组学检测，经质控排除缺失值>20%的蛋白，最终2911种蛋白纳入分析，该子队列包含35,118名参与者； 纵向验证数据：UK Biobank影像随访（Instance 2）的蛋白重复测量数据，其采集时间晚于基线数年，用于敏感性分析验证衰老→蛋白关联的时序方向性，部分弥补单次测量中介分析的因果推断局限。 2. 暴露因素：五维度生物衰老评估体系 研究同时采用两种互补测量策略，全面捕获生物衰老的不同维度，避免单一指标可能带来的偏倚： 策略一：基于临床生物标志物的生物年龄算法。KDM-BA（Klemera-Doubal法生物年龄）通过建模NHANES III参考人群中临床生物标志物与实足年龄的回归关系，估算个体对应的平均生理年龄；PhenoAge则基于死亡风险算法，整合生物标志物与实足年龄，反映个体预测死亡风险匹配的“表型年龄”；两者均使用BioAge软件包计算； 策略二：年龄加速指标。KDM-BA加速和PhenoAge加速分别定义为上述两种生物年龄超出实足年龄的部分，反映个体生物学老化程度相对于同龄人的超前量； 策略三：衰弱状态。根据衰弱表型定义，基于自述疲惫、非故意体重下降、低体力活动、步行速度慢、握力降低五个维度进行评估，分为非衰弱、衰弱前期、衰弱三级。 3. 结局定义：多状态CRM共病逐级进展框架 CRM共病定义：心血管疾病（IHD或卒中）、2型糖尿病、慢性肾脏病中任意一种或多种的组合同其他心血管代谢疾病； 疾病状态分级：状态0为无CRM疾病（基线）；状态1为首发CRM疾病；状态2为双重CRM疾病（同时存在两种）；状态3为三重CRM疾病（三种疾病共存）； 结局判定：依托UK Biobank住院和死亡登记中的ICD-10及OPCS-4编码，随访至2022年10月31日，以三重CRM疾病、失访或末次健康记录为删失； 多状态模型优势：突破传统Cox回归仅处理“首发事件”的局限，同时建模四个状态间的所有可能转换，分别估计每种衰老指标在“无→首”“首→双”“双→三”各阶段的特异性风险比，精细刻画衰老在疾病聚集全过程中的作用模式和强度变化。 4. 候选中介变量与筛选策略 蛋白质组学平台：Olink邻近延伸分析技术对基线血浆样本进行高通量蛋白检测，结果以标准化NPX值表达； 三步严格筛选流程（均采用Bonferroni校正控制多重检验）：第一步，通过多元线性回归评估每种衰老指标与2911种血浆蛋白的关联，显著性阈值设为P<3.42×10⁻⁶；第二步，通过Cox回归评估每种蛋白与三重CRM疾病的关联，阈值设为P<1.72×10⁻⁵；第三步，对同时满足前两步的154种蛋白进行中介分析，阈值设为P<6.49×10⁻⁵； 关键蛋白最终认定标准：在五种生物衰老指标下均显示显著中介效应的蛋白，以此确保结果的跨衰老定义稳健性。 5. 协变量与均衡控制 所有多变量模型统一校正：年龄、性别、种族、教育水平、Townsend剥夺指数、吸烟状态、饮酒状态、高血压史、BMI、LDL-C、HDL-C、血清肌酐、HbA1c——涵盖人口学、社会经济地位、生活方式和临床指标四大类，确保效应估计不受这些基础混杂因素的影响。 二、统计方法 1. 描述性统计与组间比较 连续变量正态分布者以均数±SD呈现；分类变量以频数（百分比）表示。蛋白质组数据中缺失值<20%的蛋白采用均值填补，关键变量缺失的参与者直接排除。 2. 衰老与CRM共病关联分析 Cox比例风险模型：分别评估每种衰老指标与首发、双重、三重CRM疾病的独立关联，以逐级校正的模型报告HR及95% CI； 多状态比例风险模型（核心方法）：采用马尔可夫比例风险多状态模型，使用R“mstate”包实现。模型框架包含三个转换阶段（图2）：转换1为无CRM疾病→首发CRM疾病；转换2为首发→双重；转换3为双重→三重。若参与者同日进入多个状态，则统一将较早状态日期前移0.5天以保证状态顺序的时序合理性； 交互检验：通过似然比检验评估性别与各衰老指标在三个转换上的交互作用是否具有统计学显著性； 预测增量价值评估：在传统风险因素（年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压史、BMI、LDL-C、HDL-C、肌酐、HbA1c）基础上，通过Harrell’s C统计量变化、NRI和IDI量化衰老指标的额外预测贡献。 3. 蛋白质组学中介分析（研究核心创新） 中介分析使用R包“CMAverse”，基于反事实框架估计每种蛋白对“生物衰老→三重CRM疾病”总效应中的间接效应比例。以三联严格Bonferroni校正确保筛选的特异性——第一步衰老-蛋白关联阈值P<3.42×10⁻⁶，第二步蛋白-结局关联阈值P<1.72×10⁻⁵，第三步中介效应阈值P<6.49×10⁻⁵。最终，在五种衰老指标下均通过中介显著性阈值的蛋白被认定为“关键蛋白”，此交叉验证策略极大降低了单一衰老定义下偶然发现的风险。 4. 功能注释与蛋白网络分析 对9种关键蛋白进行GO和KEGG通路富集分析，揭示其在生物学过程、细胞组分和分子功能层面的共性和特性。通过STRING数据库（高置信度≥0.70）评估蛋白间物理或功能互作，并计算两两Spearman相关系数以评估共调控程度和冗余性。 5. 药物靶点筛选与转化评估 依托治疗靶点数据库，系统检索关键蛋白对应受体是否已有在研药物，详细记录药物名称、适应症、临床试验阶段和作用机制。重点关注已进入临床试验阶段的药物——如GDF15抑制剂ponsegromab——并将其与本研究核心发现直接关联。 6. 敏感性分析 利用UK Biobank影像随访（Instance 2）的蛋白重复测量数据，以基线五种生物衰老指标预测后续蛋白水平，检验衰老-蛋白关联是否在时间维度上保持稳定。该分析若结果一致，可为“衰老在先、蛋白变化在后”的时序关系提供一定程度的数据支持，部分弥补单次测量中介分析在因果推断上的局限。 三、结果解读 1. CRM共病负担与生物衰老呈显著梯度关系 表1呈现330,177名参与者按随访期间CRM疾病发生数的基线特征分层。从无CRM事件到首发、双重、三重CRM，呈现显著的逐级恶化趋势：平均年龄从56.07岁逐步升至62.57岁；男性比例从44.50%升至58.08%；高血压患病率从50.93%升至84.94%；BMI从27.17升至31.41 kg/m²；HbA1c从35.42升至46.46 mmol/mol。同时，Townsend剥夺指数持续升高，大学学历比例持续下降。所有五种生物衰老指标均随CRM负担增加而显著升高——以PhenoAge为例，从无事件的50.08岁线性升至三重CRM的61.30岁，衰弱者比例从2.55%升至10.98%。 核心解读：CRM共病负担与生物衰老加速之间存在显著的剂量-反应梯度，传统风险因素和社会经济劣势亦呈同向累积。表1的逐层分层呈现为后续多状态模型分析提供了描述性基础，直观支持“生物衰老是CRM共病进展系统性驱动因素”的核心假说。 2. 生物衰老显著预测CRM各阶段进展——多状态模型揭示全病程风险梯度 三种Cox回归模型（分别以首发、双重、三重CRM为结局）中五种衰老指标的HR及95% CI。在完全校正模型中，所有五种衰老指标均显著预测三个阶段的CRM疾病。以PhenoAge（每SD增量）为例，首发CRM HR=1.42（1.40-1.44），双重CRM HR=1.66（1.61-1.71），三重CRM HR=1.92（1.77-2.07），风险随共病聚集程度增强而阶梯式上升。PhenoAge加速对三重CRM的效应最强（HR=2.91, 2.54-3.32），衰弱（相对于非衰弱）从首发到三重的HR也呈递增（1.72→2.22→2.80）。 图3的多状态模型结果精细刻画每个转换阶段的独立效应： KDM-BA（每SD）：无→首HR=1.11，首→双HR=1.10，双→三HR=1.14，三个转换的效应相近且均显著； PhenoAge（每SD）：无→首HR=1.42，首→双HR=1.26，双→三HR=1.24，在首个转换阶段效应最强； PhenoAge加速：无→首HR高达1.57（1.53-1.61），为所有指标中首个转换的最强预测因子，后续转换效应有所衰减但仍显著； 衰弱状态：非衰弱为参照，衰弱前期无→首HR=1.33，首→双HR=1.54，双→三HR=1.87；衰弱者相应HR分别为1.72、2.22、2.80——效应在疾病累积阶段逐级放大。 核心解读：（1）五种互补衰老指标在多状态模型中一致显著地预测CRM从启动到集簇全过程的每个转换，结论高度稳健；（2）PhenoAge及其加速在首个转换阶段预测力最强，提示“死亡风险衍生的衰老指标”对疾病启动尤为敏感，可能在早期风险筛查中更具实用价值；（3）衰弱状态在后续转换阶段（首→双、双→三）HR呈递增趋势，暗示衰弱反映的功能储备耗竭在共病累积推进过程中被进一步放大——一旦进入多重共病阶段，机体恢复力下降的影响更加突出；（4）多状态模型突破了传统“事件vs.无事件”的分析维度，精准量化了衰老在不同共病累积节点上的差异化效应，为“何时干预衰老获益最大”提供了流行病学依据。 性别交互与预测增量： 女性在无→首和首→双转换中，衰老-风险关联显著强于男性（交互P<0.05），而在双→三阶段性别差异消失，提示女性在共病积累早期对生物衰老更为敏感； 添加生物衰老指标后，除双→三转换外，其余转换的C统计量、NRI和IDI均有统计学显著改善，虽增量有限，但支持衰老指标在传统风险因素之外具有附加预测价值。 3. 三种关键蛋白跨衰老指标一致介导衰老→CRM共病关联，GDF15为核心效应分子 逐步筛选结果：第一步中2911种蛋白与五种衰老指标的关联分析各有显著发现；第二步进一步筛选出同时与三重CRM疾病相关的蛋白；第三步中154种候选蛋白进入中介分析，其中19、75、91、87、17种蛋白分别被证实显著介导KDM-BA、KDM-BA加速、PhenoAge、PhenoAge加速、衰弱与三重CRM的关联。 最终9种关键蛋白（跨所有五种衰老指标均呈显著中介）：ADM、EFNA4、GDF15、HAVCR1、LGALS4、NPC2、SPINK1、TNFRSF10A、TNFRSF10B。 图4直观展示了这9种蛋白在五种衰老指标下的中介比例： GDF15效应最强：介导PhenoAge效应43.23%，PhenoAge加速42.20%，衰弱23.25%，KDM-BA 13.10%，KDM-BA加速14.03%； ADM次之：介导PhenoAge效应32.70%，PhenoAge加速27.53%，衰弱21.45%，KDM类指标约17%左右； HAVCR1表现稳定：介导比例在16.74%-23.11%之间波动，跨衰老指标一致性突出； EFNA4和SPINK1主要介导PhenoAge类指标效应（22-27%），对KDM类指标贡献较小（<13%）； TNFRSF10B在所有指标中中介比例均最低，提示其在衰老-CRM通路中作用相对有限。 核心解读：（1）GDF15、ADM、HAVCR1是衰老→CRM共病进展中最核心的循环分子桥梁，三者合计解释了相当大比例的间接效应，尤其在PhenoAge通路中表现尤为突出；（2）GDF15是一种应激反应性细胞因子，在线粒体功能障碍、氧化应激、慢性炎症条件下显著上调，本研究中其高达43%的中介比例有力地提示“衰老→线粒体/炎症轴→GDF15→CRM共病”可能构成主要生物学级联通路；（3）HAVCR1（KIM-1）是肾小管上皮损伤的标志物，其中介角色揭示了“肾脏早期损伤信号→加速全身代谢和心血管病变”的跨器官通讯机制；（4）9种关键蛋白的识别基于五类衰老指标的交叉验证，避免了单一衰老定义下蛋白选择的偶然性，结论可靠性较高；（5）需要强调的是，中介分析本质为统计中介而非因果中介，其反事实框架有效性依赖于不存在暴露-中介混杂和中介-结局混杂等强假设，后续孟德尔随机化等因果推断方法可为验证提供更坚实的证据。 4. 功能通路与蛋白网络——关键蛋白独立富集于炎症、凋亡和胆固醇转运通路 9种关键蛋白的KEGG和GO富集结果。KEGG通路层面，显著富集于细胞因子-细胞因子受体互作、p53信号通路、NK细胞介导的细胞毒性、凋亡等。GO层面，生物学过程主要涉及TRAIL激活的凋亡信号通路、NF-κB诱导激酶活性激活、非经典NF-κB信号转导、死亡结构域介导的外源性凋亡通路；细胞组分涉及分泌颗粒腔、含胶原胞外基质、质膜筏、溶酶体腔；分子功能涉及死亡受体活性、激素活性、跨膜ephrin受体活性和胆固醇转运活性。 STRING蛋白互作网络显示，除TNFRSF10A与TNFRSF10B之间存在高置信度互作外，其余蛋白节点度均为零，提示它们代表的是独立的功能节点而非同一复合物的不同亚基。Spearman相关分析（图S1）支持这一结论——相关系数多在0.3-0.5之间，仅反映中度共调控。 核心解读：（1）关键蛋白在功能上高度收敛于“炎症-凋亡-脂代谢”三大衰老标志性通路，与CRM共病共同的氧化应激、慢性炎症和胰岛素抵抗病理基质高度吻合；（2）TNFRSF10A/B通过TRAIL通路调控凋亡和促炎因子产生，将衰老、细胞死亡和慢性炎症连接为统一病理链条；（3）NPC2负责溶酶体内胆固醇转运，其功能障碍可导致脂质代谢紊乱，为“衰老→脂毒性→CRM共病”通路提供了分子层面的证据；（4）蛋白间缺乏广泛互作网络具有两层含义：一方面证明它们并非同一通路中的冗余成员，而是独立节点，这为“多点联合干预”策略提供了理论基础；另一方面这些蛋白的效应可能具有加和性，联合靶向可能产生优于单靶点干预的效果。 5. 药物靶点筛选——GDF15抑制剂已进入临床II期，转化前景明确 9种关键蛋白在治疗靶点数据库中的药物研发现状： GDF15对应3款在研药物：Ponsegromab（中和抗体，抑制剂，心衰适应症，Phase II）、CIN-109（肥胖，Phase I）、CIN-209（肥胖，临床前）； TNFRSF10B对应7款在研药物：Conatumumab（结直肠癌，Phase II）、Lexatumumab（实体瘤，Phase II）、Anti-DR5 CAR-T细胞疗法（肝细胞癌，Phase I/II），以及BI 905711、DS-8273、GEN1029、IGM-8444、INBRX-109等多款Phase I阶段药物； TNFRSF10A对应1款药物：Mapatumumab（非小细胞肺癌，Phase II）； ADM对应1款药物：BAY1097761（呼吸窘迫综合征，Phase II）； EFNA4、HAVCR1、LGALS4、NPC2、SPINK1尚无靶向药物进入临床。 核心解读：（1）GDF15是成果转化前景最为突出的分子——其中和抗体ponsegromab已在心衰患者中开展II期临床试验，旨在减轻症状频率和严重程度、降低整体疾病负担。本研究发现的GDF15在衰老→CRM共病中高达43%的中介效应，为将ponsegromab适应症拓展至衰老相关CRM共病预防提供了人群流行病学层面的依据；（2）ADM调节在心血管疾病干预中已有探索，BAY1097761已进入临床II期，其作为血管衰老代偿信号的中介角色值得在CRM人群中进一步评估；（3）TNFRSF10家族在肿瘤领域的临床管线丰富，本研究发现其在CRM共病中的潜在角色，可能为适应症拓展或药物重定位提供新方向；（4）HAVCR1虽尚无靶向药物，但其作为KIM-1肾损伤标志物已在临床广泛使用，且中介效应跨衰老指标高度稳定，是值得优先推动靶向开发的候选靶点。 四、研究结论核心结论 五种互补的生物衰老指标（KDM-BA、PhenoAge及其加速、衰弱状态）一致且独立地预测CRM共病的全程逐级进展。多状态模型揭示衰老效应贯穿从无病→首发→双重→三重共病的每一个转换阶段，PhenoAge加速对首个转换预测力最强（HR=1.57），衰弱状态在后续转换中效应逐级放大（脆弱者三重CRM HR=2.80）； 通过“衰老指标→2911种蛋白→三重CRM疾病”三步严格筛选及Bonferroni校正，首次锁定9种跨所有五种衰老指标一致介导CRM共病进展的关键循环蛋白。其中GDF15（中介比例13.10%-43.23%）、ADM（16.69%-32.70%）和HAVCR1（16.74%-23.11%）是效应最强的三个核心分子； 关键蛋白独立富集于炎症、凋亡和胆固醇转运通路，蛋白间缺乏广泛互作网络，代表“多点独立调控”的分子模型，为多靶点联合干预提供了理论基础； GDF15中和抗体ponsegromab已进入心衰II期临床试验，本研究为其适应症拓展至衰老相关CRM共病预防提供了人群流行病学证据。 SCI 启示（顶刊核心要素） 选题创新：精准定位“生物衰老→CRM共病动态进展→蛋白质组中介机制”这一多层次研究空白。CRM共病是美国心脏协会近年新提出的整合性概念，本研究是首批将多状态模型与高通量血浆蛋白质组学相结合、系统解析衰老驱动CRM共病分子机制的队列研究，概念新颖，时机切入恰当； 方法先进且链条完整：五维度衰老评估（算法+加速+衰弱）避免单一指标偏倚；多状态模型打破传统二分结局，精细刻画全程动态进展优势显著；三步筛选+多重Bonferroni校正的蛋白质组学筛选策略严谨透明；中介分析以五种衰老指标交叉验证关键蛋白，结论高度稳健；治疗靶点数据库锚定+临床试验信息汇总，成功打通“流行病学发现→功能验证→药物转化”的最后一公里； 结果呈现逻辑严密CRM负担与衰老的梯度关系→Cox+多状态模型揭示全病程风险→中介比例量化核心分子效应→通路功能注释→药物靶点锚定临床转化，层层递进。所有效应指标（HR、中介比例等）均附95% CI或Bonferroni校正P值，无模糊表述，符合精准医学研究的数据报告规范； 临床转化价值突出：GDF15抑制剂ponsegromab的II期临床试验信息被直接锚定于本研究核心发现，大幅强化了文章的转化医学说服力。9种关键蛋白构成的功能独立节点为“多靶点组合生物标志物”或“联合抗衰老干预”策略提供了明确候选清单，HAVCR1作为已广泛应用的肾损伤标志物，其中介效应的发现尤其具有便捷临床转化的潜力。 数据库综合分析平台简介 咨询培训或软件平台详细功能 可添加微信：KunG_369 软件部分功能介绍见如下链接，目前平台软件进行了全面升级优化，功能不止于此⬇️ FastAging 3.0上线！零代码复现一区文章结果！ NHANES数据检索、下载及处理视频教程，文章复现演示！ NHANES零代码数据分析教程，持续更新！ 一文带你看懂限制性立方样条（RCS）！ 这个软件2天搞定你的文章！临床预测模型数据分析软件V3.0上线——新增AI文章写作功能！临床预测模型从入门到精通全套学习链接！ 零代码文献计量软件V2.0重磅上线，AI智能解读+一键成文助力高效产出，学员免费使用！ 零代码BioVis数据分析免费平台再升级！新增7种数据统计检验模块和多种样式火山图！（免费使用体验） 感谢您的阅读

CDH17靶点： CDH17称为钙粘蛋白-17（肝肠钙粘蛋白（LI-cadherin）或人肽转运蛋白-1 (HPT-1)），是钙粘蛋白（cadherin）超家族中结构独特的成员 。CDH17有7个EC结构域。 上图为CDH17结构及氨基酸序列。来源Bioanalysis. 2020 Oct;12(20):1439-1447. 钙黏蛋白：是一类依赖于Ca2+的细胞粘附分子的超家族，属于I型膜蛋白。是单次跨膜蛋白，N末端位于细胞外。cadherin的胞外约有110个氨基酸组成，称为钙粘蛋白胞外域（EC）。如E-钙粘蛋白（CDH1）、N-钙粘蛋白（CDH2）和P-钙粘蛋白（CDH3），在胞外域内有5个EC结构域（下图B），胞内域由150-160个氨基酸组成，高度保守，属于经典钙黏蛋白。 来源：J Biol Chem. 2014 Oct 21;289(50):34801–34814 经典钙黏蛋白与CDH17差异比较CDH17经典钙黏蛋白备注胞外重复结构域差异7个胞外EC结构5个胞外EC结构EC1第二位氨基酸差异苯丙氨酸色氨酸RGD基序差异有，位于EC6中无基序对于与α2β1整合素的相互作用以及癌症转移细胞中后整合素通路的激活至关重要胞内结构差异20个氨基酸150个氨基酸钙连环蛋白结合不能结合能结合黏附功能胞外部分调节钙连环蛋白调节 不同种属上CDH17同源性比较 通过BLAST比较不同种属CDH17差异，人CDH17与食蟹猴同源性较高，人与小鼠和大鼠同源性较低。 CDH17作用机制 CDH17是一种Ca2+离子依赖性细胞黏附分子，由于胞内区较短，CDH17不能通过与胞内钙连环蛋白和肌动蛋白相互作用的方式介导紧密连接。CDH17能与α2β1整合素相互作用，并且是α2β1整合素调控细胞粘附和增殖的关键决定因素。 来源：https://www.dimabio.com/blog/cdh17-a-target-for-diverse-solid-tumor-therapies-will-it-lead-to-significant-breakthroughs-in-cancer-treatment CDH17与癌症关系 CDH17在各种癌症中经常过度表达，与攻击性行为有关。研究表明CDH17是典型Wnt信号传导的关键驱动因素，直接影响肝细胞癌（HCC）、胃癌（GC）和结直肠癌（CRC）的癌症进展。meta分析（MA）显示，CDH17抑制持续降低Wnt/β-catenin下游t细胞因子/淋巴细胞增强因子结合因子（TCF/LEF）转录活性（MD = - 1.32, 95% CI: - 1.64 ~ - 0.99, p < 0.00001）。CDH17的抑制降低了总β-连环蛋白和核β-连环蛋白、磷酸化糖原合成酶激酶-3β (GSK-3β)和细胞周期蛋白D1，同时增加了肿瘤抑制因子、视网膜母细胞瘤（Rb）和p53/p21。这些变化与增殖减少、菌落形成、迁移、侵袭和细胞周期阻滞有关。在体内，CDH17抑制导致80-95%的肿瘤生长抑制（Mean Difference (MD) = - 96.67, 95% CI: [- 144.35, - 48.98], p < 0.0001），免疫组织化学证实细胞质β-catenin隔离和较低的cyclin D1水平。总的来说，这些发现表明CDH17是维持Wnt/β-catenin信号传导、癌症进展、肿瘤增殖、干细胞特性和转移的关键上游效应物，并支持CDH17抑制作为多种癌症类型的有希望的治疗靶点[Int J Mol Sci. 2025 Oct 10;26(20):9838]。 与CDH17靶点作用位点 西班牙研究团队（Clin Cancer Res. 2018 Jan 15;24(2):433-444.）和专利（专利WO2019222428A1）数据显示，抑制CDH17中RGD位点，可以显著阻断（CDH17和VE-cadherin）介导的黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌和结直肠癌细胞中β1整合素的激活。 CDH17靶点研究进展 目前关于CDH17靶点，通过对网上新闻，官网信息，专利等数据进行汇总整理，包含ADC（表1），多靶点抗体（表2），CAR（表3）等形式。进展最快的是ADC方式的药物，如AMT-676、MRG007等处于临床2期。CDH17是治疗实体瘤潜在的best in class靶点。 表1CDH17靶点以ADC形式研究进展 序号 药物 药物形式 分子形式 在研适应症 在研机构 最高研发阶段 最高研发阶段（中国） 1 AMT-676 ADC CDH17 晚期结直肠腺癌 普众发现 Ph2Ph2（CTR20260849） 2 MRG007 ADC CDH17xTop I 呢实体瘤 乐普生物 ph2 ph2（CTR20252423） 3 DB-1324 ADC CDH17xTop I 胃肠道肿瘤 映恩生物/GSK Ph2（NCT07263594） IND批准（CXSL2501090） 4 LM-350 ADC CDH17xTop I 晚期恶性实体瘤 礼新医药科技 ph2(NCT07112222)ph2(CTR20260210) 5 7MW-4911 ADC CDH17 晚期结直肠腺癌 迈威（上海）生物 ph2(NCT07216560)Ph2(CTR20254163)) 6 HS-20110 ADC CDH17 大肠腺癌 翰森生物医药Ph2(NCT06892379))Ph2(CTR20254842) 7 CM518D1 ADC CDH17 晚期恶性实体瘤 康诺亚生物Ph1/2(NCT07019779)ph1/2(CTR20252172)) 8 SIM-0609 ADC CDH17xTop I 晚期恶性实体瘤 先声药业Ph1（NCT07265921)）Ph1（NCT07265921)） 9 YL-217 ADC CDH17 晚期恶性实体瘤 宜联生物医药Ph1（NCT06859762) Ph 1(CTR20251946） 10 TORL-3-600 ADC CDH17xTubulin 晚期癌症 University of CaliforniaPh 1(NCT05948826) / 11 HDM-2017 ADC CDH17xTop I 晚期恶性实体瘤 杭州中美华东制药Ph1(NCT07274085)Ph 1(CTR20254281) 12 IMD-2816 ADC CD3xCDH17 实体瘤 上海亲合力生物 IND申请 IND申请 13 LBL-054-ADC ADC CDH17xTop I 胃肠道肿瘤 南京维立志博 临床前 临床前 14 GenSci180 ADC CDH17XCEA 结直肠癌 长春金赛 临床前 临床前 15 SOT-109 ADC CDH17xTop I 结直肠癌 百奥赛图/Excoso as 临床前 - 16 ARB-1035 ADC CDH17（双表位） 实体瘤 Arbele Corp. 临床前 - 17 ARB101A ADC CDH17 结肠癌/黑色素瘤 Arbele Corp. 临床前 - 18 BSI-721 ADC CDH17 胃肠道肿瘤 博奥信生物 临床前 临床前 19 ARB-102A ADC CDH17xTubulin 胃肠道肿瘤 艾貝樂醫藥科技 临床前 - 20 BR-116 ADC CDH17xTop I 胃肠道肿瘤 浙江博锐生物制药 临床前 临床前 21 ARB-1002 ADC CDH17xTubulin 胰腺癌 Arbele Corp. 临床前 - 22 GS24-B025 ADC CDH17xtop1 结直肠癌 长春金赛 临床前 临床前 23 TAVO307 ADC CDH17xTubulin 结肠癌 Tavotek Biotherapeutics 临床前 临床前 24 VBC108 ADC CDH17xCLDN18.2xTop I 结直肠癌 上海橙帆医药 临床前 临床前 25 HLX403 ADC CDH17 结直肠癌 上海复宏汉霖生物 临床前 临床前 26 WO2024163630 ADC CDH17 肿瘤 BigHat Biosciences 药物发现 - 表2 CDH17靶点以多特异性抗体形式研究进展 序号 药物 药物类型 分子形式 在研适应症 在研机构 最高研发阶段 最高研发阶段（中国） 1 Cabotamig 双特异性T细胞结合器 CD3xCDH17 食管腺癌  Arbele Corp.Ph1(NCT05411133) / 2 BI-905711 双特异性抗体 CDH17xDR5 结直肠癌 Boehringer IngelheimPh1(NCT05087992)  ph1 3 IMD-2816双特异性抗体CD3xCDH17 实体瘤 上海亲合力生物 IND申请 IND申请 4 ARB204 双特异性抗体 CDH17xPD-1 胃肠道肿瘤 艾貝樂醫藥科技 临床前 - 5 CDH17/CD3/4-1BB 三特异性抗体 4-1BBxCD3xCDH17 肿瘤 百奥赛图 临床前 临床前 6 CT-224 双特异性T细胞结合器 CD3xCDH17 结直肠癌 上海细胞治疗集团 临床前 临床前 7 CEACAM5/CD3/CDH17 双特异性T细胞结合器 CD3xCDH17xCEACAM5 结直肠癌 Helixon US, Inc. 临床前 - 8 LBL-054 双特异性T细胞结合器 CD3xCDH17 胃肠道肿瘤 南京维立志博 临床前 临床前 9 CTM013 三特异性T细胞接合器 4-1BBxCD3xCDH17 结直肠癌 艾科联生物科技/乐普生物 临床前 临床前 10 FPE-021 T细胞结合器 CD28xCD3xCDH17 肿瘤 广东菲鹏制药 临床前 临床前 11 IBI3019 三特异性抗体 CD16axCDH17xEGFR 结直肠癌 信达生物制药 临床前 临床前 12 hPA-0661 单克隆抗体 CDH17 转移性结直肠癌 Protein Alternatives SL 临床前 - 表3 CDH17靶点以CAR形式研究进展 序号 药物 药物类型 适应症 在研机构 最高研发阶段 最高研发阶段（中国） 1 CHM-2101 自体CAR-T 胃肠胰神经内分泌肿瘤 Chimeric Therapeutics Ltdph1/2(NCT06055439) / 2 UCLH-801 CAR-T 晚期恶性实体瘤/胆道癌 上海优替济生生物Ph1(NCT06937567)Ph1(NCT06937567) 3 BG-2204 自体CAR-T CDH17阳性实体瘤 广州百暨基因科技Ph1(NCT06820424)Ph1(NCT06820424)) 4 UCLH-805F CAR-T CDH17阳性实体瘤 上海优替济生生物 临床前 临床前 5 CDH17XGC-C CAR-T 晚期结直肠腺癌 广州百暨基因科 临床前 临床前 6 OriC628 CAR-T 结直肠癌 原启生物科技 临床前 临床前 7 CDH17 CAR-T 肿瘤 IRCCS San Raffaele Roma Srl 临床前 / 8 CHM-2301 CAR-NK 实体瘤 Chimeric Therapeutics Ltd. 临床前 / 9 ARB-011 CAR-NK 胃肠道肿瘤 艾貝樂醫藥科技 临床前 / 10 ARB-001 CAR-T 转移性结直肠癌 Arbele Corp. 临床前 / 综上所述，CDH17靶点高特异性分布特点：主要在胎儿肠上皮，成年正常组织中仅局限于肠道上皮细胞的基底外侧膜。但在胃肠道肿瘤中，它会显著过表达并重新分布到细胞表面。 覆盖广泛：在50%-90%的胃肠道癌症中均有表达，包括HCC、GC和CRC，具有非常大的临床开发价值。 参与肿瘤进展：CDH17 的异常高表达与肿瘤的侵袭及患者的不良预后有密切关系。