Fc receptors

▎药明康德内容团队编辑 日前，强生（Johnson & Johnson）公布其白细胞介素-23（IL-23）靶向抗体Tremfya（guselkumab）在GRAVITI临床3期研究的积极结果。研究结果显示，在48周时，接受Tremfya作为诱导和维持治疗的中至重度活动性克罗恩病（CD）成人患者，相较于安慰剂实现了显著的临床缓解和内镜应答。 GRAVITI是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，旨在评估皮下注射Tremfya对中至重度活动性克罗恩病患者的疗效与安全性。这些患者对常规治疗（如皮质类固醇或免疫调节剂）或生物制品（TNF拮抗剂或vedolizumab）应答不足或不耐受。 患者在第0、4和8周时接受400 mg Tremfya诱导治疗，随后接受每4周200 mg Tremfya（q4w）、每8周100 mg Tremfya（q8w）或安慰剂作为维持治疗。GRAVITI研究的皮下注射48周结果如下： 使用两种维持剂量Tremfya患者的临床缓解率是安慰剂组的3倍以上。Tremfya q8w组的临床缓解率为60.0%，q4w组为66.1%，安慰剂组为17.1%。 在内镜应答方面，Tremfya q8w组和q4w组患者分别有44.3%和51.3%达到内镜应答，而安慰剂组仅为6.8%。 在内镜缓解方面，Tremfya q8w组和q4w组患者分别有30.4%和38.3%达到内镜缓解，而安慰剂组仅为6.0%。 Tremfya是一款全人源单克隆抗体。除了靶向IL-23，该抗体也可同时与生产IL-23细胞上的受体CD64相结合。IL-23是由活化的单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞分泌的细胞因子，是UC等免疫介导疾病的驱动因素。Tremfya于2017年7月首次获FDA批准用于治疗中度至重度斑块状银屑病成人患者，随后于2020年7月获批用于治疗活动性银屑病关节炎成人患者。2024年6月，强生向美国FDA提交了补充生物制品许可申请（sBLA），寻求批准Tremfya用于治疗中度至重度活动性克罗恩病成人患者。今年9月，Tremfya获FDA批准用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者。根据新闻稿，Tremfya是首个获批用于治疗活动性溃疡性结肠炎的双作用机制IL-23抑制剂。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] TREMFYA® (guselkumab) is the first and only IL-23 inhibitor to demonstrate robust results with a fully subcutaneous regimen in both induction and maintenance in Crohn's disease. Retrieved October 29, 2024 from https://www.investor.jnj.com/news/news-details/2024/TREMFYA-guselkumab-is-the-first-and-only-IL-23-inhibitor-to-demonstrate-robust-results-with-a-fully-subcutaneous-regimen-in-both-induction-and-maintenance-in-Crohns-disease/default.aspx 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

ESMO 2024 作为两种创新的免疫疗法，CAR-T疗法和双特异性抗体在复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者中均显示出显著疗效，那么这两种治疗在临床实践中到底孰优孰劣？微小残留病（MRD）检测是评估患者多发性骨髓瘤（MM）治疗反应和预后的重要手段，然而目前在临床的应用仍有限，如何进一步促进MRD的广泛使用？在近期召开的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，有两项重磅研究分别对此进行了探讨，引发关注。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授介绍研究内容，并进行高屋建瓴的点评。 BCMA-双抗与CAR-T治疗MM生存结局的真实世界比较 研究背景 BCMA-双特异性抗体（Teclistamab、Elranatamab）和CAR-T 细胞疗法（Ciltacabtagene autoleucel、Idecabtagene vicleucel）被FDA批准用于既往接受过四线或以上治疗后RRMM的挽救治疗。目前尚缺乏BCMA CAR-T和双特异性抗体数据之间头对头的比较，本研究是一项针对接受Teclistamab与BCMA CAR-T（Cilta-cel或Ide-cel）患者的生存结局进行比较的真实世界研究。 研究方法 利用TriNetX全球协作网络（TriNetX US Collaborative Network）数据库，比较2021年至2023年间接受BCMA CAR-T 或Teclistamab治疗的患者数据。队列1患者接受CAR-T而未接受Teclistamab治疗，队列2患者接受Teclistamab但未接受CAR-T治疗。倾向评分匹配队列后对患者的2年总生存（OS）、细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的风险比进行评估，并进行亚组分析。 研究结果 纳入391例接受CAR-T治疗（ide-cel：277，cilta-cel：114）和458例接受Teclistamab治疗的患者，中位年龄为66岁，男性占54%。随访1年后死亡率CAR-T组20%，Teclistamab组30%。相较于Teclistamab治疗组，BCMA CAR-T组显示出更好的OS，12个月时HR 0.62（95%CI：0.38～0.99）。CAR-T组CRS发生率更高（50% vs. 40%），但两组ICANS的发生率相似（～20%）。亚组分析显示，年龄较大（年龄≥70岁）（HR 0.197，95% CI：0.066～0.587；CRS：HR 1.631 95% CI：1.003～2.651）和未接受骨髓移植的患者（OS：HR 0.302，95% CI：0.163～0.559）接受CAR-T疗法具有更长的OS。 研究的局限性包括: 骨髓瘤患者人群未确定是新诊断还是复发的患者，以及未对骨髓瘤患者进行危险分层。 研究结论 该研究对RRMM患者接受BCMA CAR-T和双特异性抗体的生存结局进行比较，研究结果显示与双特异性抗体相比，BCMA CAR-T治疗患者生存获益更明显。亚组分析显示CAR-T的OS获益在老年和未接受骨髓移植患者中更优。上述结果提示，对不适合移植的老年患者进行较早期BCMA CAR-T治疗可改善患者生存，因此在这部分患者中进行较早的BCMA CAR-T治疗可能带来更大的生存获益。 蔡真教授点评 MM的治疗已进入免疫治疗时代，CAR-T疗法和双特异性抗体作为两种创新的免疫疗法，具有显著的治疗效果和相似的获批适应证，但两种治疗在具体方案、治疗过程及适用场景上存在着差异。CAR-T细胞疗法和双特异性抗体治疗各具优势，临床实践中究竟该如何选择？尤其是在考虑药物的可及性前提下，如何为患者量身定制最佳治疗方案，是当前骨髓瘤治疗面临的重要问题。治疗方案的选择通常受到多种因素的共同影响，包括后勤因素（如治疗可及性）、骨髓瘤疾病特征、患者相关因素等。 本研究利用TriNetX数据库，对真实世界中接受BCMA双特异性抗体和CAR-T治疗的骨髓瘤患者的生存结局进行分析，结果显示与双特异性抗体相比，BCMA CAR-T治疗患者更具生存优势。该研究为RRMM患者的治疗提供了真实世界研究的全新视角，有望为复发患者带来更多新的思路。亚组分析显示，BCMA CAR-T在老年和未接受骨髓移植患者中的生存获益更明显。随着人口老龄化趋势，MM成为愈发重要的老龄化健康议题，未来CAR-T治疗可能为这部分患者提供更多新的选择。 此外，尚有众多的新型药物正在临床研发中：如4种靶向BCMA的双抗、2种GPRC5D双抗、1种FcRH5双抗等。双抗除单药应用外，目前还在进行联合方案的探索，如与免疫调节药物（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PIs）、CD38单抗的联合，甚至双抗与双抗之间的联合，有望进一步为骨髓瘤患者带来新希望。随着新药不断研发和临床工作者的持续努力，骨髓瘤有望迈入功能性治愈的新篇章。 多发性骨髓瘤MRD检测和分型的超敏cfDNA分析 研究背景 骨髓中MRD评估（BM-MRD）是MM的一个重要预后因素。然而，尽管在MM的临床试验中，MRD检测已被确定为一项标准测试，但其在临床实践中尚未得到广泛应用。而通过外周血（PB）进行MRD监测的微创方法可能会促进其临床应用。 研究方法 纳入了PETHEMA/GEM临床试验中监测的243名患者。在所有患者中，使用二代流式细胞术（NGF）检测BM-MRD。在83名患者中，使用CloneSight检测cfDNA中的PB-MRD。CloneSight是一种高灵敏度（>10-4）的NGS检测方法，该方法基于患者特异性的多重扩增子微阵列，覆盖诊断时发现的体细胞突变。研究还使用了另一种高灵敏度（10-7）的方法BloodFlow，对PB-MRD进行评估。BloodFlow是一种将免疫磁富集与NGF相结合的检测方法。 研究结果 对83例患者进行CloneSight检测，其中9例因缺乏适合用于PB-MRD追踪的体细胞突变而被排除。共检测了74例患者的194个样本，其中9例患者（12%）的12个（6%）样本为PB-MRD阳性。在166个样本中，同时采用NGF进行BM-MRD检测。CloneSight检测的PB-MRD与NGF检测的一致性为67%（62%双阴性，5%双阳性）。CloneSight-/NGF+和CloneSight+/NGF-不一致评估率分别为31%和2%。值得注意的是，在74例MRD阴性患者中，仅有3例（4%）至今复发。采用上述两种方法检测PB-MRD时发现，另有4/74例患者为CloneSight-/BloodFlow+，其中1例病情恶化。值得注意的是，唯一一例CloneSight+/BloodFlow-患者复发。使用BloodFlow检测PB-MRD的阴性预测值（NPV）约为80%，而CloneSight的阳性预测值（PPV）高达100%。使用CloneSight检测时，PB-MRD阴性与阳性患者的中位无进展生存期（PFS）分别为NR和14个月（风险比：11.7，P<0.001）。 研究结论 CloneSight和BloodFlow通过分别检测cfDNA和循环肿瘤细胞（CTC）来评估高灵敏度的PB-MRD。突变和CTC的存在与较短的PFS相关。实现高PPV的意义在于，可在BM-MRD阳性患者群体中识别出此类事件，对有立即复发风险的患者进行分层。 蔡真教授点评 MM的MRD检测是评估患者治疗反应和预后的重要手段，能够在低于传统形态学检测多个数量级的情况下检测恶性肿瘤是否持续存在。它是肿瘤负荷的常用指标，可反映患者对治疗的反应，并用作评估患者未来复发风险的预后工具。随着新药的上市和多种作用机制新药的批准，MM的治疗模式正在发生变化，新型药物大大提高了治疗的缓解深度，但原有传统疗效评估标准难以有效反映这一变化。因此，MRD检测在MM的临床管理中变得越来越重要。传统的MRD检测主要是评估骨髓（BM），推荐的检测方式有二代流式（NGF）或二代测序（NGS），虽然灵敏度较高，但具有侵入性，不利于频繁监测。 该研究引入了两种新的、高灵敏度的检测技术（CloneSight和BloodFlow）来监测MM患者的外周血微小残留病（PB-MRD）。研究详细分析了CloneSight和BloodFlow与骨髓MRD的一致性，以及它们各自的预测价值（PPV和NPV）。研究结果显示CloneSight的高PPV使得在BM-MRD阴性的患者中进一步检测PB-MRD成为可能，从而能够识别出立即面临复发风险的患者。这种分层管理策略有助于优化患者的随访和治疗计划，提高治疗效果。与BM-MRD相比，PB-MRD检测更加便捷、无创，有助于在临床实践中更广泛地推广和应用。这种创新不仅丰富了MM的监测手段，也为未来MRD监测的发展提供了新思路。 该研究为PB-MRD监测在MM中的应用奠定了基础，但未来还需要进一步探索不同治疗背景下PB-MRD的动态变化，以及PB-MRD与其他临床预后指标（如生物标志物、遗传学特征等）的关联。此外，尽管CloneSight和BloodFlow具有高灵敏度，但它们也可能受到样本处理、检测操作等多种因素的影响，因此，在实际应用中需要严格控制实验条件，确保检测结果的准确性和可重复性。 综上所述，该研究通过引入新的PB-MRD检测技术（CloneSight和BloodFlow），为MM患者的监测和管理提供了新的视角和工具。尽管存在一些局限性和挑战，但这一研究无疑为MM的临床研究和治疗策略的优化注入了新的活力。 专家简介 蔡真 教授 浙江大学医学院附属第一医院 医学博士、浙江大学求是特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师 多发性骨髓瘤治疗中心主任 浙江省卫生高层次创新人才 浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会主任委员 浙江省医学会血液学分会候任主任委员 中华医学会血液学分会委员、浆细胞疾病学组副组长 中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、多发性骨髓瘤学组副组长 中国免疫学会血液免疫专委会常委 CSCO中国自体造血干细胞移植工作组 副组长 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料，本周（10月21日~10月27日），有6款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND），包括了溶瘤病毒药物、NK细胞治疗药物、CAR-T细胞治疗药物、间充质干细胞药物以及双抗、小分子药物等类型。本文将根据公开资料介绍这些产品的基本信息。 般若生物：POV-601-1A1溶瘤病毒注射液 作用机制：溶瘤病毒药物 适应症：用于治疗晚期实体瘤 苏州般若生物申报的1类新药POV-601-1A1溶瘤病毒注射液获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤。公开资料显示，般若生物成立于2016年8月，该公司专注于实体瘤的高异质性，聚焦于溶瘤病毒药物开发的痛点，打造了一个兼具“靶向”和“系统”治疗相结合、全球创新的抗实体瘤溶瘤病毒药物开发平台。 百济神州：注射用BGB-B3227 作用机制：MUC1/CD16A双抗 适应症：晚期实体瘤 百济神州1类新药注射用BGB-B3227获批临床，拟开发治疗晚期或转移性实体瘤。根据百济神州公开资料，BGB-B3227是一款MUC1/CD16A双抗，是该公司在泛肿瘤领域布局的早期产品管线之一。MUC1是癌症免疫疗法的新兴靶点，其在多种人类上皮恶性肿瘤中过度表达，包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和结肠癌等等，但在正常组织中MUC1表达的水平很低。CD16A在自然杀伤细胞（NK细胞）介导的免疫应答中发挥着核心作用，其在双特异性抗体新药开发中的潜力得到广泛关注。 贝斯生物：NK510细胞注射液 作用机制：基于碱基编辑的NK细胞治疗药物 适应症：晚期恶性实体瘤 贝斯生物1类新药NK510细胞注射液获批临床，拟开发用于经标准治疗失败的晚期恶性实体瘤。NK510是贝斯生物研发管线中进展最快的产品，是一款基于碱基编辑技术的自然杀伤（NK）细胞产品。该产品采用了零脱靶碱基编辑器AccuBase®，对NK细胞中关键基因进行了精确修改，编辑效率超过90%。研究表明，NK510既能克服癌细胞的免疫逃逸，又能特异性地识别和杀伤癌细胞，在多项体外、体内实验中展现出强大的抗肿瘤能力。 中科院上海药物所、糖霁生物：注射用SM-V-61 作用机制：糖肽抗生素 适应症：革兰阳性菌引起的多种感染 由中国科学院上海药物研究所和上海糖霁生物科技有限公司共同申报的注射用SM-V-61获批临床，拟用于对本品敏感的革兰阳性菌引起的：复杂性皮肤和皮肤结构感染；医院获得性和呼吸机相关性肺炎；导管及其它人工植入物相关性感染；血流感染；在治疗方案选择有限的成人患者中治疗对本品敏感的耐药革兰阳性菌引起的感染等。 根据中国科学院上海药物研究所公开资料，研究人员针对耐药菌感染的临床问题，积极研发新型糖肽抗生素，前期研究中开发了有效的糖基化修饰策略、靶向焦磷酸策略等对抗耐药性，从而发展了更有效、更安全的抗多重耐药菌候选新药SM-V-61。在临床前研究中，这款新型糖肽抗生素衍生物针对多重耐药的金黄色葡萄球菌和粪肠球菌抗菌活性高于万古霉素128-1024倍。 华道生物：HD004细胞 作用机制：靶向CLDN18.2的自体CAR-T产品 适应症：晚期实体瘤伴恶性腹腔积液 华道生物1类新药HD004细胞获批临床，拟用于治疗CLDN18.2表达阳性的晚期实体瘤伴恶性腹腔积液。根据华道生物公开资料，这是华道生物研发的靶向CLDN18.2的自体CAR-T产品。HD004细胞通过腹腔内灌注给药方式更直接靶向到腹腔中的肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用，可以一定程度克服实体瘤CAR-T疗法障碍，提高CAR-T细胞运输和肿瘤浸润效率，在肿瘤局部停留时间延长，并且降低了脱靶效应带来的风险。 普罗凯融生物：MSCohi-O镜片 作用机制：负载间充质干细胞的高透氧水凝胶镜片 适应症：慢性眼部移植物抗宿主病 普罗凯融生物申报的1类新药MSCohi-O镜片获批临床，拟开发治疗慢性眼部移植物抗宿主病（coGVHD）。根据普罗凯融生物公开资料介绍，这是其开发的负载间充质干细胞的高透氧水凝胶镜片。其核心创新性是解决脐带间充质干细胞自身无法停留在眼表的瓶颈障碍，实现稳定的眼表局部给药，从机理上治疗免疫相关的眼科疾病。该产品此前已经获得美国FDA授予孤儿药资料，用于治疗oGVHD。移植物抗宿主病是一种多系统疾病，其中眼部移植物抗宿主病会严重影响患者的视力，干预不及时还会导致患者失明。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Oct 27，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。