THBS1 x TGF-β

「  本文共：15条资讯，阅读时长约：3分钟 」今‍日‍头条成都惠泰吸入多肽新药获批临床。成都惠泰生物自研11aa多肽1类化药吸入用HTPEP-001获国家药监局临床许可，拟开发用于进行性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD），包括特发性肺纤维化（IPF）、结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）、尘肺、病毒感染及其他病因引起的一类伴肺纤维化进展的间质性肺疾病。HTPEP-001通过特异性阻断CD36与TSP-1的相互作用，从而抑制活性TGF-β1解离，达到对多条促纤维化信号通路的调控。‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍内‍‍‍‍药‍‍讯‍‍‍‍1.德琪引进XPO1抑制剂新适应症报产。德琪医药口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂塞利尼索片（商品名：希维奥）新适应症上市申请获CDE受理，推测适应症为“用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者”。塞利尼索是首款获FDA批准的口服XPO1抑制剂，由Karyopharm公司研发，德琪医药拥有该新药在包括大中华区、韩国等多个亚太市场的独家权利。2.科伦博泰TROP2-ADC启动肺癌国际Ⅲ期临床。科伦博泰与默沙东开发的Trop2 ADC新药SKB264（MK-2870）在Clinicaltrials.gov网站上注册一项国际Ⅲ期临床，拟评估用于治疗EGFR等突变非小细胞肺癌的有效性与安全性。该项研究计划入组556例患者，预计2027年5月初步完成。SKB264是由科伦博泰采用其专有毒素-连接子策略（Kthiol设计策略）研发的一款创新ADC，默沙东拥有该新药在中国以外区域开发、生产和商业化授权。3.信立泰NRG1融合抗体心衰Ib期临床积极。信立泰旗下美国子公司Salubris在HFSA2023年会上公布其NRG-1融合抗体JK07治疗射血分数降低型心衰（HFrEF）患者的美国Ib期临床积极数据。单次给药180天后，JK07（0.03mg/kg、0.09mg/kg和0.27mg/kg）组患者LVEF（左室射血分数）平均改善7%、49%和31%；JK07总体耐受性良好，大多数不良事件为轻度至中度。JK07将在II期临床中进一步评估用于HFrEF和HFpEF（射血分数保留的心衰）患者的疗效和安全性。4.杭州高诚TNFR2单抗获批实体瘤临床。高诚生物潜在“first-in-class”激动型 TNFR2抗体HFB200301注射液获国家药监局临床试验默示许可，拟开发用于治疗晚期或转移性实体瘤。HFB200301可通过选择性地与TNFR2结合并诱导CD4 T细胞和CD8 T细胞以及NK细胞的活化。目前，该新药正在美国和欧洲开展Ⅰ期临床试验（NCT05238883），评估单药和与PD-1免疫检查点抑制剂Tislelizumab（替雷利珠单抗）联合用药的安全性与有效性。5.先声引进安缔康一款抗流感新药。先声药业与安谛康生物就后者临床后期聚合酶酸性蛋白（PA）抑制剂ADC189达成合作协议，先声药业将获得ADC189用于流行性感冒（流感）适应症在中国的独家商业化权益。ADC189可通过抑制CAP帽状-依赖型核酸内切酶（CEN）直接抑制流感病毒的复制，对抗甲型流感和乙型流感病毒。目前，该新药已处于III期临床开发阶段。‍‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍际‍‍‍‍药‍讯‍‍1.默沙东K药早期肺癌Ⅲ期临床成功。默沙东PD-1抑制剂Keytruda用于可切除II-IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床（KEYNOTE-671）达到主要终点。此前，在中位随访25.2个月时，Keytruda联合化疗新辅助治疗，并在术后单药辅助治疗将疾病复发、进展或死亡风险降低42%（HR=0.58 ;p=＜0.00001）。最新数据显示，Keytruda新辅助/辅助治疗方案显著提高患者的总生存期（OS）。目前，Keytruda用于上述适应症的sBLA申请正接受FDA审查。2.司美格鲁肽慢性肾病Ⅲ期临床积极。诺和诺德GLP-1激动剂司美格鲁肽辅助治疗合并肾功能不全2型糖尿病和慢性肾病的Ⅲ期临床FLOW达到提前结束试验的预定指标。IDMC评估的中期数据显示，该产品疗效达到了特定的预设标准，建议提前终止该项临床。详细数据预计2024年上半年公布。据悉，诺和诺德也在探索该新药用于NASH、阿尔茨海默症、外周动脉疾病（PAD）等适应症。3.DHODH阻断剂多发性硬化Ⅱ期临床积极。Immunic公司DHODH阻断剂vidofludimus calcium（IMU-838）治疗进展性多发性硬化（PMS）患者的Ⅱ期CALLIPER试验结果积极。第24周时，与安慰剂组相比，IMU-838治疗组患者血清神经丝蛋白轻链（NfL）标志物较基线降低6.7%（p=0.01），而安慰剂组则升高15.8%；两组患者胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平分别增加3.7%和4.4%。显示该新药具原已知抗炎症作用外的神经保护潜力。Immunic预计在2025年4月获得该试验的顶线数据。4.AOCs药物治疗强直性肌营养不良长期疗效积极。Avidity Biosciences公司抗体偶联寡核苷酸（AOCs）药物AOC 1001治疗1型强直性肌营养不良（DM1）的Ⅰ/Ⅱ期临床MARINA-OLE研究结果积极。此前初步数据显示，在单剂1 mg/kg或双剂2 mg/kg的AOC 1001注射后，患者致病DMPK mRNA水平平均下降45%。最新数据显示，AOC 1001能改善包括手部握力、肌力和患者报告结果等其他功能性指标；且药物长期耐受性良好。5.S1P受体1调节剂结肠炎Ⅱ期临床成功。Ventyx公司口服鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体1调节剂VTX002治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）的Ⅱ期临床达到主要终点。VTX002通过与S1P受体1结合，阻止淋巴细胞离开淋巴结，导致血液循环中加剧炎症的淋巴细胞数量减少。数据显示，与安慰剂相比，VTX002（60mg和30mg）治疗组患者第13周时达到临床缓解的患者比例更高（28%和24%，vs11%）。临床中未观察到治疗相关严重不良事件。6.Fc-FGF21融合蛋白NASH临床未达主要终点。Akero公司Fc-FGF21融合蛋白Efruxifermin（EFX）治疗代偿性肝硬化（F4）非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的IIb期SYMMETRY研究未达到主要终点。第36周时，Efruxifermin（28mg和50mg）治疗组和安慰剂组实现肝纤维化改善≥1级且NASH没有恶化的患者比例分别为22%、24%和14%，不具有统计学意义。两组获得NASH缓解的比例分别为63%、60%和26%，具有统计学意义；药物总体耐受性良好。‍‍‍‍‍‍‍‍‍医‍‍‍‍‍‍药‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍热‍‍‍‍‍‍‍点‍。1.东南大学附属中大医院妇产科专科联盟启动。10月7日，东南大学附属中大医院医联体妇产科专科联盟启动仪式暨联盟科主任会议在南京举行。中大医院医联体妇产专科联盟的成立，旨在通过资源共享、技术协作、培训交流等方式，推动63家医院成员单位之间的紧密合作，实现医疗资源的优化配置和医疗水平的共同提升，尤其是提高妇产科疾病的疑难诊疗水平，为患者提供更加全面、便捷的医疗服务。2.济南将新添一家三级综合医院。10月8日，济南医院迁建项目建设工程规划许可批前公示，医院将迁建至华山片区，建设成三级综合医院。根据公示，济南医院迁建至济南市历城区华山片区小清河北路以北，听水路以南，云芝北路以东，洪园路以西。项目用地面积57452平方米，总建筑面积（含保温层）117568平方米，地上建筑面积71600平方米，地下建筑面积45968平方米。3.北京胸科医院精神心理科建立。10月10日，北京胸科医院精神心理科正式开科诊疗。北京胸科医院精神心理科由精神科医师、心理治疗师、国家心理咨询师和心理测查师，以及护理人员组成，设立心理门诊、心理测查室、物理治疗室和“双心”病房，主要开展抑郁、焦虑、睡眠障碍与儿童青少年和老年期心理障碍等诊疗。‍‍‍‍‍‍‍评‍‍‍‍‍审‍‍‍‍动‍‍态‍‍‍‍‍‍‍  1. CDE新药受理情况（10月11日) 2. FDA新药获批情况（北美10月09日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 +0.97%涨幅前三     跌幅前三科源制药+20.00% ST 交 昂 -3.72%神奇制药+10.05%  华兰疫苗 -3.48%奥翔药业+10.04%  *ST太安 -2.87%【国药现代】注射用头孢唑林钠收到国家药品监督管理局核准签发的药品补充申请批准通知书，通过仿制药质量和疗效一致性评价，适用于治疗敏感细菌所致的呼吸道感染、尿路感染等感染性疾病。【津药药业】甘氨酰谷氨酰胺、甘氨酰酪氨酸收到国家药品监督管理局核准签发的化学原料药上市申请批准通知书。【黄山胶囊]2023前三季度，公司实现营业收入9982.47万元，比上年同期增长6.59%;实现归属于上市公司股东的净利润1714.22万元，比上年同期增长3.37%;实现归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润1628.29万元，比上年同期增长13.01%。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。

该研究表明氯沙坦与FFX+CRT联合应用，能降低促进侵袭和免疫抑制相关基因的表达，减少了FOXP3+Treg和FOXP3+肿瘤细胞数量，并增加CD8+T细胞浸润，通过重塑免疫微环境实现与化疗/放化疗的 胰腺导管腺癌（PDAC）是“癌中之王”胰腺癌的主要类型，素来以恶性程度极高著称，特别是已无法手术的局部晚期和转移性PDAC，患者长期生存率极低，这主要与其恶性程度高、侵袭性强，以及免疫抑制性的肿瘤微环境有关，当前临床治疗选择也非常有限[1,2]。 既往有临床前研究显示，作为PDAC的常用新辅助/转化治疗方案，FOLFIRINOX方案化疗（FFX）和放化疗（CRT）可调控免疫效应细胞（CD8+T细胞、CD4+T细胞）和免疫抑制性细胞（Tregs、TAMs）的平衡，但要想破解PDAC这个臭名昭著的“冷肿瘤”，临床医生们仍然需要更多的助力。 血管紧张素系统抑制剂（ASIs）是临床常用的降压药，而近年来越来越多的研究发现它们还有抗肿瘤效果，其作用机制与重塑细胞外基质、调控氧化磷酸化、下调多种肿瘤进展相关通路（如细胞周期、NOTCH和WNT通路）和增强抗肿瘤免疫应答有关[3]，这类降压药能否成为改变PDAC抑制性免疫微环境的奇兵呢？ 近期，来自哈佛大学麻省总医院的Rakesh K.Jain团队，在Clinical Cancer Research上发表了重要的研究成果[4]。研究发现，常用ASIs类药物氯沙坦（Losartan）可下调PDAC中的免疫抑制和侵袭相关基因表达，且这种作用与患者总生存期（OS）改善有关；而在化疗后放化疗（FFX+CRT）的基础上联合使用氯沙坦，可显著减少PDAC病灶中免疫抑制性Treg和FOXP3+肿瘤细胞数量，增加抗肿瘤CD8+T细胞浸润，从而正向重塑免疫抑制微环境。 文章首页截图 研究团队此前在PDAC小鼠模型中发现，氯沙坦可通过调控肿瘤相关成纤维细胞和细胞外基质，改善肿瘤血管灌注和缺氧，从而增强化疗药物的疗效[5]。基于这一发现，研究团队在局部晚期PDAC患者中开展了两项II期临床试验，结果显示，氯沙坦+FFX+CRT新辅助治疗可显著提高手术切除率，其中R0切除率达到61%[6]。 为分析氯沙坦对PDAC肿瘤免疫微环境的影响、确定潜在的分子机制，研究团队对患者组织切片进行基因表达差异分析。与未经治疗样本相比，FFX+CRT和氯沙坦+FFX+CRT组的血管成熟相关基因（CDH5、THBS1、THBD、PDGFRB、ENG）、白细胞经内皮迁移相关基因（PECAM1、MCAM、JAM3、ICAM2、SELL、SELPLG）、T细胞活化和细胞毒性杀伤相关基因（GZMA、GZMB、KLRB1）和树突状细胞迁移和成熟相关基因（CD1C、IL3RA、CD86）表达均上调。 这些结果表明，在血管正常化、增加抗肿瘤活性T细胞的经内皮迁移和增殖杀伤能力，以及刺激特定树突状细胞亚群浸润和成熟方面，FFX+CRT和氯沙坦+FFX+CRT两种方案均有促进作用。 进一步分析显示，与FFX+CRT相比，氯沙坦+FFX+CRT显著降低了促进侵袭（CEACAM6、CXCL16、CCR1、PRAME、ELK1）和免疫抑制性M2型巨噬细胞（CCR1, MARCO, APOE）相关基因，以及免疫检查点TIGIT和FOXP3基因（调节Tregs转录活性）的表达，且残留病灶也明显减少，说明在FFX+CRT基础上联合氯沙坦，可能通过降低肿瘤细胞增殖和逆转免疫抑制微环境，延缓肿瘤进展。 氯沙坦+FFX+CRT显著降低了促进侵袭、免疫抑制相关基因表达，减少残留病灶 按照临床研究中的OS将患者进行分层（＜36个月和＞36个月）分析时，结果显示，在氯沙坦+FFX+CRT治疗的患者中，免疫抑制和侵袭相关基因的低表达，以及树突状细胞和肿瘤抑制基因的高表达，与OS改善显著相关。 在氯沙坦+FFX+CRT治疗的患者中，免疫抑制和侵袭/增殖基因的低表达与OS改善相关 研究者进一步对比了氯沙坦+FFX+CRT或FFX+CRT治疗的PDAC病灶组织，并使用免疫荧光技术对病理应答者（R）与无应答者（NR）的浸润免疫细胞类型进行定量和空间分析，发现在氯沙坦+FFX+CRT治疗患者的病灶样本中，应答者病灶FOXP3+Tregs数量明显更高，且CD8+T细胞浸润更多；而在无应答病灶中，Treg细胞存在于更靠近残留癌细胞的位置。 氯沙坦+FFX+CRT治疗可减少Treg细胞的数量，增加CD8+T细胞的浸润 FOXP3不仅是调控Treg细胞的关键转录因子，还在PDAC肿瘤细胞中表达，是患者预后不良的生物标志物，并与FOXP3+Treg细胞的数量高度相关[7]。在氯沙坦+FFX+CRT样本中无应答组中，表达FOXP3的肿瘤细胞（C-FOXP3+）数量显著增加，并与FOXP3+Tregs呈强正相关。这些结果提示，残余肿瘤病灶中Treg的高比例，可能反映了一种对机体抗肿瘤反应的持续抑制状态。 氯沙坦+FFX+CRT治疗的无应答组中，表达FOXP3的肿瘤细胞（C-FOXP3+）数量显著增加 最后，研究者比较了FFX+CRT和氯沙坦+FFX+CRT组患者血浆的细胞因子水平变化差异：随着时间的推移，联合氯沙坦治疗的患者血浆中白细胞介素-8（IL-8）和转化生长因子（TGF-β）水平显著下降，sTie2（一种与血管生成相关的受体）的水平显著降低。这些特异的分子水平改变，也一定程度可作为PDAC血管生成和肿瘤进展的生物指标。 氯沙坦+FFX+CRT治疗患者血浆中IL-8，TGF-β和sTie2的改变 总而言之，该研究表明氯沙坦与FFX+CRT联合应用，能降低促进侵袭和免疫抑制相关基因的表达，减少了FOXP3+Treg和FOXP3+肿瘤细胞数量，并增加CD8+T细胞浸润，通过重塑免疫微环境实现与化疗/放化疗的协同增效。虽然作为一项回顾性研究，相应临床试验样本量有限且未设置对照组，但该研究也有着较好的参考价值，期待这项氯沙坦老药新用的成果能尽快转化到PDAC治疗的临床实践中。 参考文献： [1] Sideras K, Braat H, Kwekkeboom J, et al. Role of the immune system in pancreatic cancer progression and immune modulating treatment strategies [published correction appears in Cancer Treat Rev. 2014 Aug;40(7):892]. Cancer Treat Rev. 2014;40(4):513-522. doi:10.1016/j.ctrv.2013.11.005 [2] Bazhin AV, Shevchenko I, Umansky V, Werner J, Karakhanova S. Two immune faces of pancreatic adenocarcinoma: possible implication for immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2014;63(1):59-65. doi:10.1007/s00262-013-1485-8 [3] Liu H, Naxerova K, Pinter M, et al. Use of Angiotensin System Inhibitors Is Associated with Immune Activation and Longer Survival in Nonmetastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2017;23(19):5959-5969. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0256 [4] Boucher Y, Posada JM, Subudhi S, et al. Addition of losartan to FOLFIRINOX and chemoradiation reduces immunosuppression-associated genes, Tregs and FOXP3+ cancer cells in locally advanced pancreatic cancer [published online ahead of print, 2023 Feb 7]. Clin Cancer Res. 2023;CCR-22-1630. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-1630 [5] Chauhan VP, Martin JD, Liu H, et al. Angiotensin inhibition enhances drug delivery and potentiates chemotherapy by decompressing tumour blood vessels. Nat Commun. 2013;4:2516. doi:10.1038/ncomms3516 [6] Murphy JE, Wo JY, Ryan DP, et al. Total Neoadjuvant Therapy With FOLFIRINOX in Combination With Losartan Followed by Chemoradiotherapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019;5(7):1020-1027. doi:10.1001/jamaoncol.2019.0892 [7] Wang X, Lang M, Zhao T, et al. Cancer-FOXP3 directly activated CCL5 to recruit FOXP3+Treg cells in pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncogene. 2017;36(21):3048-3058. doi:10.1038/onc.2016.458

在多种妇科肿瘤中，卵巢癌（OvCa）的死亡率高居首位，且大多数患者在诊断时已存在腹膜转移[1]。 在多种妇科肿瘤中，卵巢癌（OvCa）的死亡率高居首位，且大多数患者在诊断时已存在腹膜转移[1]。因为卵巢直接暴露于腹腔，与其他易于转移到实体器官（如肺和肝）的肿瘤不同，OvCa很少通过血液转移，而更容易发生腹膜转移[2]。 OvCa可以在腹膜、网膜、肠系膜等广泛转移，手术难以完全清除肿瘤，治疗效果较差。目前临床主要依靠顺铂、紫杉醇等化疗药物实现完全缓解。尽管近年来靶向药物的研发延长了患者的无进展生存期，但这些药物在延长总生存期方面作用仍然有限[3-4]，对于OvCa的腹膜转移，仍然缺乏有效的治疗方法。 近日，来自名古屋大学的研究团队在Matrix Biology发表重要研究，他们发现，维生素D可以促进THBS1表达正常化，抑制间皮细胞间充质转化，并逆转肿瘤相关间皮细胞的间充质状态，从而抑制OvCa的腹膜转移[5]。 文章封面 有研究认为，控制腹膜转移可能在改善OvCa的难治性方面发挥重要作用。OvCa细胞从原发部位脱落后，经腹水携带至腹膜壁、肠系膜和大网膜等。正常情况下，这些部位被间皮细胞（MCs）覆盖，保护内脏免受病原体和肿瘤细胞的伤害[6]。许多研究表明，在肿瘤微环境中MCs具有促癌作用。 癌症相关的成纤维细胞（CAFs）是肿瘤基质中数量最多的细胞，可以产生各种促进肿瘤细胞生长的因子。在之前的研究中，研究团队证实了腹膜转移的OvCa基质中存在许多MC来源CAFs[7]。 在腹膜转移过程中，肿瘤细胞分泌的TGF-β1诱导上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）过程的发生，MCs转化为间充质状态。EMT诱导的MCs被称为肿瘤相关间皮细胞（CAMs），是促进OvCa进展的肿瘤微环境中重要的组成部分。结合既往研究结果，研究团队认为抑制CAMs的活性可能有助于OvCa的治疗。 有研究表明，维生素D不仅可以在维持钙稳态和调节骨代谢中发挥关键作用，还可以抑制细胞周期、增殖和血管生成等[8]。此外，已证实维生素D受体（VDR）的过表达与各种癌的良好预后相关[9]。 因此，研究团队推测，维生素D可以通过抑制MCs的EMT发挥抗肿瘤作用，从而治疗腹膜转移。 机制图 首先，研究团队对MCs的特异性标志物calretinin进行免疫组化（IHC），以确定MCs在大网膜转移的定位。结果显示，腹膜表面、肿瘤细胞浸润大网膜的区域都存在MCs，而OvCa原发部位未观察到MCs。研究团队接着检测了MCs和CAMs中VDR的表达，发现大网膜表面排列的MCs呈VDR阳性，网膜转移瘤的间质中也存在许多VDR阳性的MCs。多重免疫组化进一步验证了这一结论。 OvCa腹膜转移中可见来自MCs的VDR阳性成纤维细胞 研究团队还分析了公共数据库中的数据，发现VDR表达水平是OvCa一个重要的预后因素。在所有分期和III期OvCa患者中，VDR高表达的患者死亡风险降低25%（P=0.0013，P= 0.0056）。此外，VDR在基质细胞中的表达高于肿瘤细胞。这些结果表明，VDR在间质（包括MCs）的高表达与OvCa患者更好的预后相关。 VDR高表达与OvCa患者更好的预后相关 前期研究已经证明OvCa的恶性腹水诱导了MCs的EMT，而TGF-β1是MCs中EMT的主要诱导因子。研究团队探索了TGF-β1存在时维生素D对MCs的影响。结果表明维生素D可以纠正TGF-β1刺激导致的MCs形态改变、E-cadherin表达水平降低、aSMA表达水平升高等。维生素D还可以减轻TGF-β1刺激诱导的EMT标志物水平的增加，如N-cadherin、MMP2、MMP9和Slug等。这些数据表明，维生素D通过改变EMT标志物的形态和表达，减弱TGF-β1诱导的MCs EMT。 维生素D抑制TGF-β1诱导的上皮-间充质转化 接下来，研究团队对不同处理组的MCs进行RNA测序并进行分析，发现维生素D干预下调了EMT和局灶性粘连相关基因的表达。其中血栓反应蛋白-1（thrombospondin-1，THBS1）的表达在TGF-β1刺激的MCs中高度上调（27.90倍），并且在维生素D干预后下调最明显。qRT-PCR验证THBS1表达的变化后，研究团队分析了THBS1在OvCa患者中的表达。公共数据库的数据表明，THBS1高表达是不良预后因素（HR，1.35;P=0.0018）。 维生素D可下调促进粘附的关键蛋白THBS1的表达 因此研究团队推测，MCs中THBS1表达的增加可能促进OvCa细胞在腹膜的粘附，维生素D通过抑制THBS1的表达抑制MCs粘附。为了验证这一假设，团队进一步研究了维生素D对OvCa细胞粘附于MCs的影响。 实验结果显示，TGF-β1刺激的MCs中THBS1表达显著上调（79倍，P＜0.0001），而添加维生素D会显著抑制THBS1的表达。此外，维生素D以浓度依赖的方式抑制OvCa细胞的粘附和增殖，THBS1以浓度依赖的方式增强OvCa细胞的粘附。 接下来，研究团队研究了维生素D介导的THBS1抑制的分子机制。既往研究已经证明，TGF-β信号通过配体与细胞表面表达的TGF-β受体复合物结合启动，然后通过磷酸化激活Smad2和Smad3，激活的Smad2/3与Smad4形成复合物，并通过与DNA结合作为转录因子来调控靶基因的表达。维生素D可通过VDR抑制Smad3的磷酸化。 本研究表明，VDR与Smad3竞争结合到THBS1的启动子区，抑制THBS1的转录。因此，维生素D通过抑制Smad3与DNA的结合抑制THBS1在MCs中的表达，从而抑制OvCa细胞与MCs的粘附。 维生素D通过VDR/Smad3竞争抑制THBS1抑制OvCa细胞粘附和增殖 研究团队还发现，维生素D处理后，MCs恢复上皮样状态，MCs中E-cadherin水平升高，actin应激纤维和THBS1的表达降低。在间充质状态下，MET不能自发或独立地诱导到上皮样状态，实验结果表明维生素D可以部分逆转稳定的MCs间充质状态。即使在肿瘤细胞存在的情况下，维生素D也能诱导处于间充质状态的MCs中MET，并使THBS1表达正常化。 维生素D可恢复TGF-β1诱导的MCs EMT和THBS1表达 最后研究团队在小鼠模型中验证了这些结果。体内实验表明，维生素D干预的小鼠腹膜表面THBS1表达水平、缺陷微绒毛面积、OvCa细胞腹腔播散率均低于单独TGF-β1处理的小鼠。蛋白免疫印迹和免疫荧光分析显示，维生素D处理后，随着MET诱导，腹膜表面THBS1表达恢复。 维生素D在体内可保护腹膜微绒毛，减少腹膜播散 总而言之，本研究强调了MCs是OvCa腹腔转移的关键决定因素，发现维生素D通过抑制TGF-β1诱导的MCs间充质状态来抑制肿瘤的发生，并确定THBS1是增强OvCa细胞粘附和增殖的关键蛋白。在体内，维生素D通过VDR/Smad3竞争抑制Smad依赖的TGF-β信号，从而抑制腹膜播散。 参考文献 [1] Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer Statistics, 2021 [published correction appears in CA Cancer J Clin. 2021 Jul;71(4):359]. CA Cancer J Clin. 2021;71(1):7-33. doi:10.3322/caac.21654 [2] Lengyel E. Ovarian cancer development and metastasis. Am J Pathol. 2010;177(3):1053-1064. doi:10.2353/ajpath.2010.100105 [3] Oza AM, Cook AD, Pfisterer J, et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2015;16(8):928-936. doi:10.1016/S1470-2045(15)00086-8 [4] González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019;381(25):2391-2402. doi:10.1056/NEJMoa1910962 [5] Kitami K, Yoshihara M, Tamauchi S, et al. Peritoneal restoration by repurposing vitamin D inhibits ovarian cancer dissemination via blockade of the TGF-β1/thrombospondin-1 axis. Matrix Biol. 2022;109:70-90. doi:10.1016/j.matbio.2022.03.003 [6] Mutsaers SE. The mesothelial cell. Int J Biochem Cell Biol. 2004;36(1):9-16. doi:10.1016/s1357-2725(03)00242-5 [7] Kenny HA, Chiang CY, White EA, et al. Mesothelial cells promote early ovarian cancer metastasis through fibronectin secretion. J Clin Invest. 2014;124(10):4614-4628. doi:10.1172/JCI74778 [8] Feldman D, Krishnan AV, Swami S, Giovannucci E, Feldman BJ. The role of vitamin D in reducing cancer risk and progression. Nat Rev Cancer. 2014;14(5):342-357. doi:10.1038/nrc3691 [9] Ferrer-Mayorga G, Gómez-López G, Barbáchano A, et al. Vitamin D receptor expression and associated gene signature in tumour stromal fibroblasts predict clinical outcome in colorectal cancer. Gut. 2017;66(8):1449-1462. doi:10.1136/gutjnl-2015-310977