CHD4

引言 髓鞘是包围神经纤维的管状外膜，由髓磷脂构成。在多发性硬化症等疾病中发生原发性脱髓鞘后，少突胶质细胞祖细胞会分化为成熟的少突胶质细胞，在轴突周围产生新的髓鞘，该过程称为髓鞘再生。随着年龄的增长，中枢神经系统再生能力会逐渐降低，这限制了脱髓鞘损伤后的功能恢复。小胶质细胞可以清除髓鞘碎片，而当髓鞘碎片超过小胶质细胞的代谢能力时会阻碍衰老过程中的组织再生，但其中机制仍不清楚。 近日，来自德国慕尼黑工业大学的Mikael Simons研究团队在Immunity上发表题为Innate immune training restores pro-reparative myeloid functions to promote remyelination in the aged central nervous system的文章，发现衰老相关的表观变化会抑制小胶质细胞的再生功能，而用BCG疫苗重塑表观遗传进行免疫训练或者在小胶质细胞中敲除HDAC1/2可以促进衰老小鼠的髓鞘损伤修复。 为了研究在年轻和衰老的小鼠中，小胶质细胞如何响应脱髓鞘损伤，研究人员用注射溶血卵磷脂（LPC）诱导小鼠大脑白质脱髓鞘损伤，在该模型中小胶质细胞是主要的髓系细胞类型，在损伤后7天取样进行了单核RNA-seq，年轻小鼠的小胶质细胞中细胞迁移、先天免疫反应、胶质细胞分化、巨噬细胞激活等通路富集，而衰老小鼠的小胶质细胞中突触组装、细胞黏附调控、神经发育和细胞稳态等通路富集，分析表明衰老小鼠的小胶质细胞中先天免疫和脂代谢相关的转录响应不如年轻小鼠。 接下来他们进行了ATAC-seq，发现与衰老小鼠相比，年轻小鼠的转录起始位点（TSS) 1kb左右区域的开放染色质区域更多。他们比较了在衰老小鼠小胶质细胞中下调的基因，发现脱髓鞘损伤后大约30%的低转录活性基因的染色质可及性都很低，脱髓鞘损伤后衰老小鼠中小胶质细胞激活和髓鞘脂类清除的缺陷可能是染色质可及性降低导致基因表达不足造成的。然后他们利用BCG疫苗（通常用于结核病，但也可以表观重塑免疫细胞）进行免疫训练，ChIP-seq结果显示H3K27ac和H3K4me3在大脑的小胶质细胞/巨噬细胞中显著富集。然后他们在脱髓鞘损伤前一个月静脉注射BCG，发现在损伤后4天时，BCG处理小鼠与对照小鼠的病灶大小差不多，而在损伤后14天时，BCG处理小鼠的病灶明显更小，说明BCG疫苗可以促进脱髓鞘损伤后的恢复。然后他们对BCG处理小鼠的受损和未受损的白质取样进行了转录组分析，发现BCG处理也会改变未受损白质细胞的转录组，与有氧呼吸、细胞迁移、染色质组装和先天免疫反应相关的通路上调，而与组蛋白去乙酰化、细胞器组装和神经死亡调控相关通路下调，与组蛋白乙酰化相关的基因Kat7和Ep300上调，与组蛋白去乙酰化相关的基因Sin3b、Chd4、Mbd3等下调。在衰老小鼠大脑的小胶质细胞/巨噬细胞中HDAC1和HDAC2活性显著更高，而BCG处理可以降低其活性。于是他们构建了Hdac1,2条件性敲除小鼠，发现在衰老小鼠的小胶质细胞中敲除HDAC1和HDAC2可以促进脱髓鞘损伤修复。 免疫训练促进衰老神经髓鞘再生(Credit: Immunity) 总的来说，这项研究揭示了衰老与髓鞘损伤修复之间的表观遗传关系，为将来治疗衰老患者的髓鞘损伤提供了新的思路。 参考文献 https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.07.001 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

12月18日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：大肠癌，胃癌，纳米医学，化学预防，胃肠激素，免疫治疗，中医药，干细胞，手术。 Nature Reviews：转移性结直肠癌晚期治疗的新选择（年度回顾） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 在SUNLIGHT试验中，在三线疗法曲氟利定—替皮拉西尔（FTD/TPI）中联用贝伐珠单抗，可延长先前接受过VEGF抑制剂治疗的mCRC患者的总生存期；② FRESCO-2研究确立了在包括FTD/TPI和/或regorafenib在内的标准疗法失败后，呋喹替尼是mCRC患者晚期治疗的新选择；③ 在CodeBreak300试验中，在经治的KRAS G12C突变mCRC患者中，KRAS-G12C抑制剂sotorasib联用panitumumab优于FTD/TPI或 regorafenib 。 【主编评语】 Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一项年度回顾，总结了2023年在转移性结直肠癌（mCRC）的晚期治疗领域的重磅临床研究。（@aluba） 【原文信息】 New options for late-line treatment of metastatic colorectal cancer 2023-12-08, doi: 10.1038/s41575-023-00881-1 国内团队JAMA：信迪利单抗联合化疗用于胃癌和胃食管交界腺癌 JAMA——[120.7] ① 在中国62家医院共纳入650例患有无法切除的局部晚期或转移性胃或胃食管交界癌患者进行信迪利单抗或安慰剂联合XELOX方案治疗；② 在所有随机患者中，与安慰剂相比，信迪利单抗将总生存期中位数从12.3个月提高到15.2个月；③ 61.1%患者的肿瘤PD-L1联合阳性评分大于等于5，在这些患者中信迪利单抗将总生存期中位数从12.9个月提高到18.4个月；④ 与治疗相关最多的不良事件是血小板计数减少、中性粒细胞计数减少和贫血。 【主编评语】 全球每年有超过100万人被诊断出胃癌和胃食管交界腺癌，而且有效的治疗方法很少。针对PD-1或其配体PD-L1的免疫疗法已证明对胃和胃食管交界腺癌具有疗效。中国人民解放军总医院徐建明主任医师及团队将可与PD-1结合的信迪利单抗，联合化疗，用于临床患有不可切除的胃癌或胃食管交界腺癌病人的临床治疗中，相关数据近期发表于JAMA。结果表明信迪利单抗联合化疗对于胃癌和胃食管交界腺癌展现出良好的疗效。（@RZN） 【原文信息】 Sintilimab Plus Chemotherapy for Unresectable Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer - The ORIENT-16 Randomized Clinical Trial 2023-12-05, doi: 10.1001/jama.2023.19918 国内团队Nature子刊：用源自细菌的纳米囊泡增强肿瘤疫苗效果 Nature Nanotechnology——[38.3] ① 通过预先给药细菌外膜囊泡（OMVs）可显著增强对随后肿瘤疫苗免疫应答，树突状和巨噬细胞中表达与免疫激活和抗原呈递基因明显增加；② 骨髓转移和外周DCs再生清除实验，发现增强免疫应答归因于OMVs对骨髓祖细胞训练免疫，并在外周分化为训练后抗原呈递细胞；③ 给小鼠腹腔注射OMVs可激活炎症小体信号通路并诱导IL-1β分泌，促进抗原呈递细胞的祖细胞生成；④ 通过肺转移B16-OVA肿瘤和皮下MC38肿瘤模型，发现OMV可提高肿瘤疫苗的抗肿瘤效果。 【主编评语】 肿瘤疫苗作为一种治疗方法，通过激发特异于肿瘤突变产生的抗原的T细胞来识别和消灭肿瘤细胞。然而，有效的抗原呈递对T细胞的影响至关重要。近日，国家纳米科学中心聂广军、赵潇及团队在Nature Nanotechnology发表最新研究，在肿瘤疫苗前给小鼠腹腔注射细菌外膜囊泡（OMVs），可显著增强抗肿瘤免疫力。OMVs会被腹腔内先天免疫细胞内吞，伴随着病原相关分子进入细胞质，激活炎症小体信号通路以诱导IL-1β的分泌。IL-1β进入骨髓导致造血祖细胞的谱系转移和表观遗传重塑，最终使得分化的外周抗原呈递细胞对后续肿瘤疫苗表现出增强的响应性，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Bacteria-derived nanovesicles enhance tumour vaccination by trained immunity 2023-12-05, doi: 10.1038/s41565-023-01553-6 JAMA子刊：“减肥神药”还能顺便抗肠癌？ JAMA Oncology——[28.4] ① 在15年的随访期间，接受胰岛素治疗的22572名糖尿病患者中，患有结直肠癌（CRC）的有167例，而在接受GLP-1RA治疗的22572名匹配的糖尿病患者中，出现CRC的有94例；② 相比胰岛素和二甲双胍，接受GLP-1RA治疗的糖尿病患者患CRC风险分别降低44%和25%；③ 与SGLT2抑制剂、磺脲类药物和噻唑烷二酮类药物相比，GLP-1RA与CRC风险降低相关；④ 在肥胖/超重患者中，相比胰岛素和二甲双胍，GLP-1RA治疗分别降低50%和42%CRC风险。 【主编评语】 胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RAs）是治疗2型糖尿病的药物，它可以降低血糖水平，提高胰岛素敏感性并帮助控制体重。超重/肥胖是结直肠癌（CRC）的主要危险因素，GLP-1RA 对T2D患者患CRC的风险有何影响还不清楚。JAMA Oncology上近期发表的文章对未用药的T2D患者进行了一项回顾性队列研究，比较了GLP-1RA与7种抗糖尿病药物（包括二甲双胍和胰岛素等）对CRC的风险。研究发现，无论是否肥胖，与其他抗糖尿病药物相比，GLP-1RA与较低的结直肠癌风险相关。（@RZN） 【原文信息】 GLP-1 Receptor Agonists and Colorectal Cancer Risk in Drug-Naive Patients With Type 2 Diabetes, With and Without Overweight/Obesity 2023-12-07, doi: 10.1001/jamaoncol.2023.5573 国内团队：胰高血糖素或可抑制肿瘤 Advanced Science——[15.1] ① 采用小鼠结直肠癌细胞系CT26建立BALB/c小鼠异种移植肿瘤模型，将不同剂量胰高血糖素注射到携带肿瘤的小鼠体内；② 胰高血糖素可同时抑制内皮细胞和肿瘤细胞的迁移与成管能力，能增强传统化疗药物的肿瘤抑制作用；③ 机制上，胰高血糖素会增加肿瘤血管渗透性，导致血管形态显著破坏，同时通过调控VEGF信号通路抑制血管生成；④ 开发出脂质体介导的胰高血糖素药物递送系统，靶向肿瘤血管与血管拟态双重破坏肿瘤的血管系统，从而增强化疗疗效。 【主编评语】 胰高血糖素是胰岛α细胞生理分泌的一种多肽激素，胰高血糖素的靶器官主要是肝脏和肾脏，因为其高度表达胰高血糖素受体。胰高血糖素有可能成为结直肠癌抗血管生成联合治疗的靶点和标志物。近日，滨州医学院的田梗、张寅和魏鹏飞及团队在Advanced Science发表最新研究，通过动物肿瘤模型，发现胰高血糖素有助于抑制肿瘤生长，并可能作为潜在的预后标志物或治疗手段来增强化疗效果，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Glucagon Enhances Chemotherapy Efficacy By Inhibition of Tumor Vessels in Colorectal Cancer 2023-12-10, doi: 10.1002/advs.202307271 国内团队Cell子刊：结肠癌化疗和靶向治疗耐药新机制是何？ Cell Reports Medicine——[14.3] ① 通过分析接受化疗、放化疗或化疗联合靶向治疗的结直肠癌患者的254个肿瘤组织的蛋白质组，旨在鉴定结直肠癌患者对不同治疗反应的可靠预测标志物；② 基于蛋白质组学的分类揭示出4种具有不同的分子特征和治疗反应的亚型；③ 通路富集分析提示免疫激活或RAS-MEK-ERK抑制可用于化疗联合靶向治疗，从而提高治疗敏感性，降低治疗耐药；④ 为每种疗法开发出准确度较高的预测模型来评估治疗反应，并在独立验证队列中通过平行反应监测分析得以验证。 【主编评语】 结直肠癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因。与其他癌症不同，大多数CRC病例并没有单一的危险因素。近日，复旦大学附属中山医院丁琛、侯英勇、许剑民、Chen Xu及团队在Cell Reports Medicine发表最新研究，基于254个肿瘤组织的蛋白质组，揭示了与治疗反应相关的潜在分子特征和调节机制，并确定了治疗反应的生物标志物，最终可在临床实践中为结直肠癌患者服务，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Proteomic characterization of the colorectal cancer response to chemoradiation and targeted therapies reveals potential therapeutic strategies 2023-12-11, doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101311 中山大学：靶向EHMT2，或能增强MSS结直肠癌免疫治疗 Gastroenterology——[29.4] ① EHMT2（一种组蛋白甲基转移酶）抑制通过改变细胞因子表达，将微卫星稳定性高（MSS）肿瘤的免疫抑制微环境转变为免疫调节微环境，导致T细胞介导的细胞毒性激活和对抗PD1治疗的反应性提高；② 半乳糖凝集素-7在EHMT2抑制时上调，将“冷”的MSS肿瘤环境转化为T细胞炎症环境；③ 机制上，CHD4通过募集EHMT2形成共转录沉默复合体抑制半乳糖凝集素-7的表达；④ 半乳糖凝集素-7给药可增强MSS 结直肠癌的抗PD1疗效，是一种有效的辅助细胞因子治疗。 【主编评语】 免疫疗法已经在微卫星不稳定性高的结直肠癌中显示出实质性的进展，但它对微卫星稳定性高（MSS）的结直肠癌的疗效有限。因此，迫切需要确定逆转免疫抑制和启动MSS肿瘤的组合。近日，中山大学万国辉及团队在Gastroenterology发表最新研究，发现EHMT2，一种组蛋白甲基转移酶，可以抑制半乳糖凝集素-7的诱导作用，能够增强MSS结直肠癌的免疫。总之，该研究表明靶向EHMT2/galectin-7轴可能为MSS CRC的免疫治疗提供一种新的联合策略，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Galectin-7 induction by EHMT2 inhibition enhances immunity in MSS colorectal cancer 2023-12-06, doi: 10.1053/j.gastro.2023.11.294 国内团队：黄芩苷或能调节肠菌代谢物SCFA，增强肿瘤免疫治疗 Pharmacological Research——[9.3] ① 纳入3名对αPD-1 mAb应答和4名无应答晚期非小细胞肺癌患者进行FMT，重新定殖抗生素治疗小鼠，联合黄芩苷治疗可提高αPD-1 mAb在无反应荷瘤小鼠模型中抗肿瘤作用；② 联合治疗效果与PD-1+（CD8+ T细胞/Treg）比例增加有关，且黄芩苷抗肿瘤功效依赖于微生物组，可规避抗PD-1耐药性；③ 黄芪素干预可富集阿克曼菌属和梭菌丰度，提高SCFA水平（丁酸、戊酸等）；④ 体外试验发现SCFAs预处理的CD8+ T细胞，可增加抗PD-1治疗后针对肿瘤的细胞毒性。 【主编评语】 黄芩苷是从双子叶唇形科植物黄芩的干燥根中提取分离出来的一种黄酮类化合物，可用于治疗肝炎。近日，北京友谊医院鄢丹、曹邦伟及团队在Pharmacological Research发表最新研究，通过肿瘤病例、动物实验和粪菌移植，发现黄芩苷可通过调节肠道菌群代谢物短链脂肪酸来规避抗PD-1耐药性，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Baicalin circumvents anti-PD-1 resistance by regulating the gut microbiota metabolite short-chain fatty acids 2023-12-05, doi: 10.1016/j.phrs.2023.107033 结直肠癌中的再生干细胞（综述） Trends in Cancer——[18.4] ① 结直肠癌 （CRC） 肿瘤表现出高水平的非遗传的表型可塑性；② 再生结肠干细胞 （revCSC） 是在预后不良的CRC肿瘤中发现的缓慢循环的多能干细胞；③ CRC利用肠道干细胞的可塑性，在未受到攻击时通过传统的增殖性结肠干细胞（proCSC）增殖，受到外在压力时通过revCSCs存活；④ revCSC对长期治疗具有耐受性，并作为残留病灶持续存在，一旦停止治疗，可复极化为proCSC迅速增殖，并补充肿瘤；⑤ 消除revCSC可能是CRC治疗的未来前沿。 【主编评语】 过去结直肠癌被认为是遗传驱动的疾病，但近期非遗传的可塑性被认为是结直肠癌的肿瘤发生、转移及治疗应答的主要驱动因素。Trends in Cancer上发表的一篇综述，介绍了最新发现的一种干细胞——再生结肠干细胞 （revCSC）在结直肠癌的肿瘤形成、转移扩散、非遗传化疗抗性等方面发挥的作用。（@aluba） 【原文信息】 Plastic persisters: revival stem Cells in colorectal cancer 2023-12-08, doi: 10.1016/j.trecan.2023.11.003 内镜下黏膜下剥离术或更适合大无蒂结肠腺瘤的治疗 Annals of Internal Medicine——[39.2] ① 纳入360例有较大（≥25mm）良性结肠病变的患者，随机分为内镜下黏膜下剥离术组（ESD，178例)和分段内镜黏膜切除术组（EMR，182例)；② 在主要分析集中(318例患者中318个病变)，161例ESDs有1例(0.6%)复发，157例EMRs有8例(5.1%)复发；③ ESD后R0切除病例(即完整切除肿瘤，90%)没有复发；④ ESD术后的副作用事件高于EMR，分别为35.6%和24.5%；⑤ 与EMR相比，ESD降低了6个月的复发率，AE更多，但避免进行系统性早期随访结肠镜检查。 【主编评语】 内窥镜下切除腺瘤可预防癌症，但对于较大病变的最佳技术存在争议。分段内镜黏膜切除术（EMR）不良事件（AE）发生率较低，但复发率可变，需要早期随访。内镜下黏膜下剥离术（ESD）可以减少复发，但可能会增加AE。Annals of Internal Medicine近期发表了一项随机比较试验的结果，发现与EMR相比，ESD的AE更多，但降低了6个月的复发率，这样避免进行系统性早期随访结肠镜检查。（@章台柳） 【原文信息】 Endoscopic En Bloc Versus Piecemeal Resection of Large Nonpedunculated Colonic Adenomas A Randomized Comparative Trial 2023-12-12, doi: 10.7326/M23-1812 感谢本期日报的创作者：湖人总冠军，RZN，九卿臣，鹿刺刺，orchid 点击阅读过去10天的日报： 12-17 | Lancet子刊双文齐发：维生素D对心血管病和骨折的预防效果存疑 12-16 | 肠道细胞知多少？多文聚焦小细胞中的大学问 12-15 | 今日Science：菌群如何“排挤”病原体？生态学原理探究竟 12-14 | 今日Nature和Cell齐发，肠道菌群研究再掀小高潮 12-13 | 国内团队Cell子刊突破：调肠菌，改善肝癌患者手术预后！ 12-12 | 蜱虫叮咬使人对红肉过敏？JAMA解析α-gal综合征 12-11 | 《自然·综述》年度回顾：于君等详解癌症菌群研究新突破 12-10 | 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该研究揭示了转录因子BCL11B在T细胞代谢中的重要作用，丰富了BCL11B在T细胞中的生物学意义。该研究通过解析ITNK细胞的代谢-表观遗传轴 中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏团队和刘兴国团队合作，在《欧洲分子生物学学会杂志》（EMBO Journal）上，发表了题为BCL11B and the NuRD complex cooperatively guard T-cell fate and inhibit OPA1-mediated mitochondrial fusion in T cells的研究成果。该研究揭示了人成熟T细胞中BCL11B可与NuRD复合物相互作用直接抑制NK细胞相关基因转录，亦可间接通过代谢-表观遗传轴维持T细胞命运。 过继性细胞免疫疗法已成为放化疗之后的有效控制肿瘤的手段。近年来，嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T细胞作为过继性细胞疗法的代表，对血液肿瘤表现出强劲的抗肿瘤效果，但在实体瘤的治疗上不尽如人意。优化、改造免疫细胞是提高实体瘤免疫治疗的新策略。前期研究发现，通过CRISPR/Cas9系统敲除人成熟T细胞中BCL11B可诱导其重编程为类NK细胞（induced T-to-natural killer cells，ITNK细胞）。ITNK细胞同时具有T细胞和NK细胞的表型和功能特征，在体内外具有更广谱和更强效的抗实体瘤活性。初步临床实验（NCT：03882840）结果表明，患者自体诱导的ITNK细胞对复发难治的晚期实体瘤有一定疗效且不会引起严重不良反应。因此，ITNK细胞可作为新的细胞来源用于肿瘤免疫治疗，但ITNK细胞强效抗肿瘤活性的分子机制尚不清楚。 研究发现，BCL11B可直接与NuRD复合物关键亚基相互作用，抑制T细胞中NK相关基因的表达。敲除NuRD复合物关键亚基，包括MBD2、MTA2和CHD4均可将人成熟T细胞重编程为ITNK细胞。这些ITNK细胞与敲除BCL11B来源的ITNK细胞具有相似的转录本和抗肿瘤活性，为获得ITNK细胞提供了新来源。 细胞代谢可影响T细胞的分化状态和功能。研究发现，在T细胞中BCL11B可直接结合在线粒体内膜融合蛋白视神经萎缩1（optic atrophy1，OPA1）基因的TSS区并抑制其转录，敲除BCL11B可上调表达OPA1并介导线粒体融合。融合线粒体促进了ITNK细胞氧化磷酸化（OXPHOS）代谢水平，进而促进ITNK细胞重编程效率和抗肿瘤活性。代谢产物可作为代谢信号调控细胞生物大分子合成为细胞提供物质和能量，亦可作为非代谢信号，通过组蛋白或DNA表观修饰调控基因表达。进一步，研究发现，ITNK细胞OXPHOS代谢增强乙酰-CoA水平，高浓度的乙酰-CoA作为组蛋白乙酰化的底物，通过增加NK相关基因及细胞毒性相关基因位点的H3K27乙酰化修饰，促进相关基因的表达，提升ITNK细胞的抗肿瘤活性。 该研究揭示了转录因子BCL11B在T细胞代谢中的重要作用，丰富了BCL11B在T细胞中的生物学意义。该研究通过解析ITNK细胞的代谢-表观遗传轴，揭示了代谢重塑通过组蛋白表观修饰调控ITNK细胞抗肿瘤活性的分子机制，为进一步提升ITNK细胞临床治疗实体瘤效果提供了新策略。 研究工作得到国家重点研发计划和国家自然科学基金等的支持。   BCL11B与NuRD复合物共同调控T细胞命运的机制研究示意图