CD44v6

摘要：抗体-药物偶联物（ADCs）代表了一类新型的癌症治疗药物。它们的设计包括一个针对肿瘤的特异性抗体、一个连接子和一个细胞毒性有效载荷。它们的设计目的是允许高度有效的细胞毒性药物特异性地靶向肿瘤细胞，同时避免对正常细胞的损害。已有报告称，ADC的任一组成部分都可能驱动常见的毒性。目前有50多个ADC正在进行积极的临床开发，另有约20个已被终止。在这篇综述中，分析了ADC的报告毒性，并详细探讨了它们的作用机制。讨论了减少毒性的方法，包括剂量策略和药物设计。对活跃和已终止药物报告的毒性很重要，以推动合理设计并提高未来ADC的治疗指数。 1.引言 抗体-药物偶联物（ADCs）是肿瘤治疗领域的新成员。目前，已有3种药物获得许可：吉妥单抗-奥佐加米辛（CMA-676, Mylotarg®），除了日本外，已在所有地区撤回；本妥昔单抗-维多汀（BV; SGN-35, Adcetris®）和阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛（T-DM1, Kadcyla®）。然而，ADC 开发领域正在迅速扩展，约有55种活跃的临床化合物，约20种已终止临床试验，还有更多在临床前阶段显示出前景。ADC 的设计旨在利用抗体靶标的特异性与化疗药物的细胞毒性，因此应表现出高度特异性和低毒性。这一理想在实践中难以实现，因为ADC反复诱发限制这些化合物治疗窗口或阻碍进一步临床开发的毒性。有许多ADC在早期临床前阶段显示出前景并短暂进入临床试验，但未能取得进展或突然终止。这些终止的原因多种多样，包括财务和战略原因，但也有一些可能因不可预见或不可接受的毒性而失败。重要的是，这些失败化合物的结果需要公开，以便ADC研究和开发不再重复过去的错误。 在这篇综述中，确定了35种活跃和已终止化合物的报告毒性，并全面评估了ADC的每个组成部分对所展示毒性的作用。正如预期的那样，有效载荷通常驱动毒性效应；然而，靶标和连接子可能决定毒性的器官特异性，这将在详细讨论。了解每个组成部分在ADC中的作用将有助于通过提高疗效和降低毒性来开发具有改善治疗指数的ADC。设计ADC的新技术正在推动下一代进入临床。随着ADC设计领域的发展，评估过去ADC的毒性将变得越来越重要，以便设计未来的ADC。 2.ADC设计 ADC由三个明确定义的组成部分组成：抗体、连接子和有效载荷，这些已经在 Sievers 等人的综述中进行了全面回顾。一个理想的ADC要实现最大疗效和最小毒性，需要适当组合这三个组成部分。 2.1.抗体 在毒性的背景下，抗体需要准确地高效地结合到肿瘤细胞上的抗原，同时避免正常细胞。因此，非常重要的是抗体结合到一个合适的靶标抗原，该抗原优先或仅在肿瘤细胞上表达。抗体可能不适用的原因包括不适当或低亲和力结合、肿瘤细胞上抗原表达不足或结合后缺乏内化。然而，一些ADC可能不需要内化就能释放有毒有效载荷。正如CEACAM5被认为不内化，Immunomedics 抗CEACAM5的 labetuzumab govitecan (IMMU-130) 可能在抗体结合后释放有效载荷，无需内化。CEACAM5 也是 SAR408701 的靶标，该药正在进行1期研究。 不适当的结合可能是由于靶标抗原在正常细胞上的表达或对 Fc 受体（FcR）或凝集素受体，如甘露糖受体的非特异性结合。此外，具有特定生物学效应的抗体如果非特异性或不适当地结合到正常细胞上的靶标抗原，可能会引起毒性效应，而与有效载荷的传递无关。事实上，MEDI-547，一种针对 EphA2 的 ADC，与 MMAE 结合，在非常低的剂量下表现出毒性，这可能表明是抗体介导的生物学效应而不是细胞毒性有效载荷的传递。 2.2.连接子 连接子化学对于及时从抗体释放有效载荷非常重要。像抗体一样，有效的连接子将通过确保准确释放有效载荷来提高ADC的治疗指数。虽然连接子本身似乎不会引起毒性，但连接子的稳定性对随后由有效载荷施加的毒性有相当大的影响。更稳定的连接子将以目标特异性方式释放其有效载荷，引起更特定的毒性，而不太稳定的连接子更有可能经历非特异性裂解，导致更广泛的毒性概况。增加连接子的空间位阻（例如，SPDB-DM4 连接子有效载荷结构）可以提高 ADC 在循环中的稳定性，目标是减少非特异性毒性。可裂解连接子主要通过各种机制在内体或溶酶体室中从有效载荷裂解，包括酸性降解（腙）；通过组织蛋白酶 B 裂解的蛋白酶裂解（二肽）；巯基-二硫交换反应（二硫键，碳酸盐）。相反，不可裂解连接子（MC 和 SMCC）需要完全的溶酶体蛋白水解抗体，生成带有带电赖氨酸或半胱氨酸的有毒有效载荷（表1）。 2.3.有效载荷 ADC中使用的有效载荷是高度有效的细胞毒素，对生存所需的关键细胞过程产生影响（表1）。大多数当前临床测试中的化合物使用 either maytansine derivatives (DM1/DM4) or auristatins (MMAE/MMAF)，它们都是微管抑制剂。这些通常通过在 G2/M 期引起细胞周期停滞，诱导正在有丝分裂的细胞凋亡。最近的工作表明，微管抑制剂也可能扰乱间期的非分裂细胞。这些发现为微管抑制剂如何对缓慢复制或非分裂的肿瘤细胞具有细胞毒性提供了解释。 ADC中使用的其他类别的细胞毒素包括 enediynes (calicheamicin), duocarmycin derivatives, pyrrolobenzo diazepines (PBDs) 和 indolinobenzodiazepines，所有这些针对 DNA 的小沟，以及 quinoline alkaloids (SN-38)，它抑制拓扑异构酶 I。 ADC中使用的大多数有效载荷非常有效，通常在皮摩尔范围内具有细胞毒性，这是必要的，因为只有非常少的量（<1%）的注射剂量的抗体定位到肿瘤。然而，正是这种效力驱动了 ADC 的毒性，导致大多数毒性被有效载荷的类别所表征。 2.4.考虑其他组成部分 ADCs 的结合过程导致具有多个药物-抗体比率的异质性构建物群体。事实上，第一个获得 FDA 批准的 ADC，吉妥单抗-奥佐加米辛，平均 DAR 为 2-3，但几乎一半的抗体没有药物附加。每个抗体结合的细胞毒素分子数量的变化可能对 ADC 的处置产生显著影响，对毒性有影响。 结合位点是目前正在进行的密集审查领域，随着对这种方式作为控制特定药代动力学（PK）概况的增加，人们越来越重视。将 ADC 工程化以在已知位点上包含每个抗体的特定数量的有效载荷分子，将产生一个同质的 ADC 群体，这可能导致更好的治疗窗口（增加疗效 vs. 降低毒性）。目前正在研究的 ADC 特异性结合技术包括使用工程化半胱氨酸、非天然氨基酸和添加硒代半胱氨酸、谷氨酰胺或醛标签。添加一个工程化半胱氨酸位点以产生工程化硫（THIOMAB）抗体结合物结果是每个抗体大约有 2 个药物的 ADC。有几种使用这种技术的 ADC 正在进行临床前测试。 唯一在临床中披露使用特异性结合技术的 ADC 是 SGN-CD33A 和 SGN-CD70A，它们使用工程化半胱氨酸将每个抗体特异性结合 2 个 PBD 二聚体。 随着 ADC 的发展，越来越明显的是，没有一个 ADC 的组成部分将驱动疗效或确实毒性。相反，每个都有一定的作用，肿瘤和靶标抗原的生物学也可能影响 ADC 的活性。提高 ADC 的治疗指数需要优化每个组成部分与其他部分的结合，以产生针对特定疾病适应症的最佳 ADC。 3.毒性机制 ADCs 的毒性可能由药物的任何组成部分介导。靶标抗原在正常细胞上的低水平表达可能导致特定的毒性，而连接子的早期裂解释放游离药物可能产生更广泛的毒性。ADC 可能通过 Fc 和甘露糖受体结合诱导毒性的其他方式。大多数 ADC 毒性被认为源自有效载荷。正常的快速分裂细胞因微管抑制剂而面临毒性风险，因为它们对快速增殖的细胞产生细胞毒性作用。通常受标准化疗和 ADCs 影响的正常细胞包括消化道内衬细胞，导致胃肠道症状；毛囊中的细胞，导致脱发；以及骨髓细胞，导致骨髓抑制。不同有效载荷发现了一些关键毒性（表2）。特别是，MMAE 诱导周围神经病变和中性粒细胞减少症；MMAF 与血小板减少症和眼部毒性相关；DM1 根据连接子和随后的代谢产物，导致胃肠道效应以及血小板减少症和中性粒细胞减少症；DM4 偶联的 ADCs 最常见的不良事件是眼部毒性；卡利霉素导致血小板减少症和肝功能障碍；来自 SN-38 偶联药物的早期迹象表明中性粒细胞减少症是一种常见的毒性。 ADCs 如何以及为什么会对不同细胞类型产生这些毒性，在试图最小化未来药物开发的毒性时具有相当大的兴趣，一些已知因素在下面进行了讨论。 3.1.血小板减少症 血小板减少症可能是由于血小板的增强破坏或减少产生引起的。它表现为增加的瘀伤和出血（牙龈和鼻出血），在严重情况下可能导致粘膜出血。ADCs 诱导的血小板减少症被认为是由于抑制巨核细胞分化和巨核细胞前体的凋亡。它是利用卡利霉素的 ADCs 的关键毒性，以及使用不可裂解连接子的强大微管作用剂。在 MMAF 和 DM1 结合的 ADCs 的情况下，毒性是通过毒性代谢产物 cys-mc-MMAF 或 lys-SMCC-DM1 分别介导的。在接受 MMAF ADCs AGS-16M8F,SGN-75,和 ABT-414,治疗的患者中，血小板减少症（所有等级）的报告分别为32%、26%和11%。在 SGN-75 试验中，没有累积效应随着重复周期。在 SGN-CD19A 的情况下，3级血小板减少症的发病率约为10%。血小板减少症对于含有卡利霉素的 ADCs 比含有 MMAF 的更为普遍。在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中进行的 inotuzumab ozogamicin 的2期试验中，77%的患者经历了血小板减少症，其中53%为3级，并导致22%的患者停止治疗。恢复是可变的，但在大多数患者中，3个月后治疗后降低到1级或得到解决。同时，几乎所有（99%）接受吉妥单抗-奥佐加米辛治疗的急性髓性白血病（AML）患者都经历了3级血小板减少症，15%的患者经历了3级出血。来自 PF06647263 的首次人体研究的早期结果表明，33%的患者经历了血小板减少症。 此外，血小板减少症已报告为 DM1 结合物 ado-trastuzumab emtansine 和 lorvotuzumab mertansine。有趣的是，接受 ado-trastuzumab emtansine 治疗后血小板减少症的发病率在亚洲人中高于高加索人（分别为3级45%和12%）。Trastuzumab 和 ado-trastuzumab emtansine 已被证明可以结合巨核细胞前体上的 FcgRIIa，但只有 ado-trastuzumab emtansine 影响了血小板的产生，表明这种 ADC 诱导的血小板减少症是由于 DM1 或其代谢产物 lys-SMCC-DM1。相反，使用可裂解连接子的微管抑制剂，如 vc-PAB-MMAE 或二硫键连接的 DM4 结合物，血小板减少症在临床上并不特别重要。 3.2.中性粒细胞减少症 骨髓中微管功能在有丝分裂期间的干扰导致中性粒细胞减少症。降低的中性粒细胞计数增加了感染的发生率，包括发热性中性粒细胞减少症和败血症。这是利用 MMAE 的 ADCs 一致的毒性。人们认为这是由于血浆中缬氨酸瓜氨酸可裂解连接子的不稳定性或由于这些结合物中存在的高药物负载物种的快速清除，导致游离药物的系统释放，从而产生更广泛的毒性谱。积极分裂的造血细胞受到 MMAE 的影响，导致中性粒细胞减少症，这在很大程度上是可逆的，随着治疗周期之间中性粒细胞数量的改善而改善。中性粒细胞减少症已报告用于 BV、pinatuzumab vedotin、polatuzumab vedotin、glembatumumab vedotin 和 PSMA-ADC（表2）。 在靶标依赖性毒性中，CD33 特异性 ADCs 吉妥单抗-奥佐加米辛和 SGN-33A 也已知通过与髓系前体细胞表面的 CD33 结合诱导中性粒细胞减少症，而 AVE9633 未观察到骨髓抑制。 3.3.眼部毒性 已报告 ADCs 和各种靶标存在眼部毒性（表2）。最近对 ADCs 报告的眼部毒性的全面回顾强调了与 ADCs 相关的各种眼部事件，其中视力模糊、角膜炎、干眼和微囊性上皮损伤是最常报告的。存在明确的有效载荷关联，通常由包括 DM4 和 MMAF 的 ADCs 诱导眼部毒性。两者倾向于使用稳定的连接子：在 SPDB-DM4 的情况下是稳定的可裂解二硫键连接，在 mc-MMAF 的情况下是不可裂解的连接。SPDB-DM4 最终释放中性可扩散的代谢产物（DM4 和 S-甲基-DM4），这些代谢产物具有旁观者杀死邻近细胞的潜力，而 mc-MMAF 在细胞内产生半胱氨酸-mc-MMAF 作为带电活性代谢产物，没有旁观者效应。目前尚不清楚为什么眼睛对这些有效载荷的毒性特别敏感，但对于 MMAF 结合的 ADC，毒性可能与药物在细胞内的积累有关。相反，使用 MMAE 的 ADCs 很少描述眼部事件。 眼部毒性已被报告为 ABT-414（角膜沉积物）的剂量限制毒性（DLT）；AGS-16C3F；cantuzumab ravtansine（视力下降、角膜沉积物和角膜炎）；mirvetuximab soravtansine（点状角膜炎和视力模糊）；和 coltuximab ravtansine。SGN-75 的眼部毒性的中位发病时间为 44 天，随后多次给予 SGN-75。对于这次试验，眼部事件的发病率为 57%（3级，21%），导致 15% 的患者停止治疗。毒性包括干眼（30%）、角膜上皮病变（15%）、视力模糊（11%）和角膜炎（9%），并且是可逆的，中位解决时间为 79 天。预防性类固醇眼药水已成功用于减少 ABT-414 和 SGN-CD19A 的眼部事件的发生率，而 DM4 结合药物 SAR3419 和 IMGN853 的剂量调整已成功用于减少眼部毒性的发生率和严重程度（见下面关于剂量调整以最小化毒性的部分），并且向 SPDB 连接子添加硫酸基已在 IMGN853 中使用，作为减少眼部毒性的手段（专利号 US20120282282A1）。 许多驱动癌症生长的关键信号分子在眼部组织中表达，特别是表皮生长因子受体（EGFR）在角膜基底上皮细胞中表达，通过该受体的信号传导在许多眼部功能中很重要（例如，皮脂腺、毛囊、结膜、毛细血管）。针对 EGFR 的 ADCs 可能特别容易受到眼部毒性的影响；然而，两种处于临床开发中的 ADCs（AMG-595 和 ABT-414）旨在限制与野生型 EGFR 的结合，从而减少眼部毒性。AMG-595 特别结合 EGFR 的一种突变形式 EGFRvIII，这种形式由一些胶质母细胞瘤患者表达，并且不应该结合野生型 EGFR，这可能防止眼部事件。ABT-806，ADC ABT-414 中使用的抗体，结合到 EGFR 的一个表位，该表位只在激活的和肿瘤特异性的 EGFR 上暴露，不结合正常组织上的野生型 EGFR。36 ABT-414 通过 mc 连接子与 MMAF 结合，而 AMG-595 使用带有 SMCC 连接子的 DM1。ABT-414 的初步结果表明，眼部干扰确实是这种化合物的重要毒性，有 89% 的患者报告眼部事件，这似乎比已报告的其他 MMAF 结合的 ADCs 更多（见上文），但由于报告的差异和小数量的结果，很难得出明确的结论。 AMG-595 的毒性尚未报告。这两种化合物在临床测试中的头对头比较将确定是否针对这种突变会减少毒性，特别是与 EGFR 野生型 ADCs 相关的眼部毒性。 3.4.周围神经病变 肢体麻木和刺痛，蔓延引起刺痛和肌无力，是周围神经病变的特征。这主要见于微管抑制剂药物，如 auristatins 和 maytansinoid 衍生物（表2），以及 taxanes 和 vinca alkaloids。虽然这些药物通常对高度增殖的细胞有效，但成年神经元不积极分裂，但微管在神经元的存活和功能中起着重要作用，通过介导从细胞体到远端突触的蛋白质的主动运输。周围神经病变被认为是由于间期微管功能的破坏而发生的。它特别与具有蛋白酶可裂解连接子（例如，缬氨酸瓜氨酸）的 MMAE 结合物相关。可裂解连接子比其他连接子不稳定，允许游离药物系统释放。 在用 BV 治疗的患者中广泛报告周围神经病变，影响高达 50% 的患者，但 polatuzumab vedotin 和 glembatumumab vedotin 的发生率较低，分别影响 9% 和 4% 的患者。对于 BV，周围神经病变的发生率是累积的，任何级别周围神经病变的中位发病时间超过 12 周。2 和 3 级神经病变的发病时间分别为 27 周和 38 周。周围神经病变导致 10% 的患者减少剂量，13% 延迟剂量，9% 的患者停药。大多数患者的周围神经病变有解决或改善；然而，只有 50% 的患者注意到完全解决。 3.5.皮肤毒性 EGFR 信号通路和受体酪氨酸激酶在表皮细胞的正常功能中很重要。因此，针对这些途径的 ADCs 可能会表现出更高的皮肤毒性发生率，例如 bivatuzumab mertansine，由于正常角质形成细胞上 CD44v6 的表达，它引起了非常严重的皮肤毒性。这种 ADC 针对 CD44v6，它在各种实体瘤中表达，并正在进行头颈鳞状细胞癌和转移性乳腺癌的临床测试。在猕猴的临床前测试中，由于正常角质形成细胞上 CD44v6 的表达，显示了可逆的皮肤毒性。根据临床前数据，预计在临床上会有轻度至中度的皮肤毒性，并且在大多数患者中都有体验；然而，在剂量递增中，一名患者在 140 mg/m2（低于平行研究中确定的 MTD）发展为 4 级表皮坏死，并随后死亡。在这种情况下，人类角质形成细胞上 CD44v6 的表达导致 bivatuzumab mertansine 非常有效的靶向细胞毒性，但目标是不恰当的，导致不可接受的毒性。这突出了在引入临床之前需要彻底评估靶标抗原在正常表达的要求。 3.6.对内皮细胞的毒性 MEDI-547，一种潜在的实体瘤治疗候选药物，针对 EphA2，即受体酪氨酸激酶家族的成员。该抗体在体外与包括大鼠、小鼠和猕猴在内的各种物种的 EphA2 发生交叉反应。第一个人体研究从 0.08 mg/kg 的剂量开始，这比大鼠和猕猴预测的最高非严重毒性剂量低十倍。然而，在人类中，这个剂量超过了最大耐受剂量，接受治疗的患者出现了过度出血、出血和鼻出血。这种意外的毒性被认为是由 ADC 的抗体部分引起的，而不是 auristatin 有效载荷。这表明有时从动物研究预测的毒性水平与人类患者观察到的水平不同，并强调了继续开发合适的动物研究的必要性，这可能更准确地预测人类反应。 3.7.胃肠道 大多数患者在化疗后会经历胃肠道毒性。恶心和呕吐可能影响超过 90% 的患者，特别是那些接受顺铂、环磷酰胺或达卡巴嗪治疗的患者，即使在预防性抗呕吐药物存在的情况下，仍有 20% 的患者出现症状。大多数 ADCs 也会诱发胃肠道毒性，但它们大多是 1 或 2 级的严重程度。胃肠道毒性，包括恶心、呕吐、腹泻和便秘，最常报告用于 MMAE、卡利霉素和 DM1 结合的 ADCs（表2）。ADCs 诱发胃肠道毒性的机制尚未探讨，但可能源于微管抑制剂对胃肠道内快速增殖细胞的非特异性效应。有各种机制被认为会诱发化疗毒性，但 ADCs 诱发这种毒性的机制尚未确定。 值得注意的是，大约 30% 的接受伊立替康单药治疗的患者会出现腹泻，而来自 SN-38 结合的 ADCs 的早期迹象表明，它们的腹泻发生率比伊立替康显著降低（表3），可能表明 ADC 在胃肠道的分布比裸小分子细胞毒素低。 3.8.肝脏异常，包括肝窦阻塞症 当对肝脏窦状内皮细胞的有毒损伤导致内皮细胞脱落时，就会发生肝窦阻塞症。这些细胞随后栓塞至肝静脉，并导致小静脉纤维化，导致肝充血和无法清除毒素或其他废物。它已被报告为 inotuzumab ozogamicin 和 gemtuzumab ozogamicin,的毒性。其他报告肝转氨酶升高的化合物包括 cantuzumab mertansine、AVE963330 和 bivatuzumab mertansine.已提出这种效应是通过表达在肝脏窦状细胞上的甘露糖受体的 ADCs 摄取介导的。 4.临床前毒性 许多处于临床和临床前阶段的 ADCs 的抗体并不与小鼠或大鼠发生交叉反应，这阻碍了对“靶向”毒性的评估，并且只允许在这些物种中观察到非特异性、抗原无关的效应。对小鼠进行毒性评估可能对不太稳定的 ADCs 有用，但随着更具体、更稳定的 ADCs 开始进入临床，将需要更好地了解动物毒性，并且可能需要更好的临床前模型。 关于耐受性/毒性研究的最佳信息可能来自非人类灵长类动物模型，特别是猕猴，尽管这些模型在预测人类的毒性方面并不准确，例如 MEDI-547、bivatuzumab mertansine（如上所述）。阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛的第一个1期临床研究的起始剂量是通过猕猴研究确定的。这些毒理学研究发现了坐骨神经的微观轴突变性，这表明周围神经病变将是剂量限制毒性（DLT）。预计人类和猕猴胶质细胞以及周围神经纺锤细胞上低水平的 HER2 表达将驱动这种毒性。然而，在患者中观察到的 DLT 是血小板减少症，在动物模型中很少见。这被认为是一种抗原无关效应，因为阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛和使用相同连接子-有效载荷（SMCC-DM1）的 ADC 随后在体外被证明会干扰巨核细胞成熟。 5.ADCs 与标准治疗的毒性比较 标准化疗方案的疗效和耐受性都是剂量依赖性的，即，可能通过更高剂量实现更好的疗效，但毒性风险也会增加。由于 ADCs 的靶向特性，它们的耐受性可能与临床结果无关。因此，重要的是确保 ADCs 的毒性比标准治疗更不致残。目前有许多试验正在进行中，将目前批准的药物方案与 ADCs 进行比较，但这些试验的大多数尚未报告结果。随着这些研究的成熟，将 ADCs 的毒性与标准治疗进行比较将变得重要。目前，可以将阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛、ino-阿霉素-奥佐加米辛和 glembatumumab vedotin 的毒性与对照组进行比较。对照组可能包含与 ADCs 相同或不同的机制的药物。像许多 ADCs 一样，紫杉醇类药物（例如多西他赛）和长春花生物碱（例如长春新碱）是微管抑制剂，因此具有类似的类别效应毒性。其他类别的化疗药物，如酪氨酸激酶抑制剂（例如拉帕替尼）、核苷类似物（例如吉西他滨）和烷化剂（例如苯达莫司汀）每种都有自己的关键毒性，可能比研究中的 ADC 更或更少致残。阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛诱导了更多的血小板减少症和 AST 升高，但比其他方案包括曲妥珠单抗加多西他赛或拉帕替尼加卡培他滨的中性粒细胞减少症和腹泻更低（表4）。 Inotuzumab ozogamicin（抗 CD22-卡利霉素 ADC）在 INO-VATE ALL 研究中报告的急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者的肝窦阻塞症发生率高于强化化疗（分别为 15% 和 1%）。这项试验显示出比对照组显著更好的反应。在一项针对复发/难治性 NHL 患者的3期试验中，ino-阿霉素-奥佐加米辛与更高发病率的血小板减少症相关，但与苯达莫司汀或吉西他滨的对照组相比，中性粒细胞减少症的发病率较低。这项研究因在这些主要难治性 NHL 患者中的无效性而终止。 在 Emerge 试验中，严重预处理的乳腺癌患者接受了 glembatumumab vedotin 或研究者选择的治疗，后者包括 eribulin（nD15）、ixabepilone（nD7）、gemcitabine（nD5）、vinorelbine（nD5）、doxorubicin（nD3）或与白蛋白结合的紫杉醇（nD2）。接受 glembatumumab vedotin 治疗的患者经历的血小板减少症（4%）、中性粒细胞减少症（29%）和白细胞减少症（10%）低于研究者选择的（分别为 15%、44% 和 27%）。相反，glembatumumab vedotin 治疗的皮疹发生率为 47%，而对照组为 2%，周围神经病变的发生率几乎是研究者选择的两倍（23% 对比 12%）。 在一项针对霍奇金淋巴瘤前线治疗的 BV 结合研究中，患者接受了包含多柔比星、博来霉素、长春新碱和氮烯咪胺（ABVD）加上 BV 或修改方案的多柔比星、长春新碱和氮烯咪胺（AVD）加上 BV 的标准方案。接受 BV 加 ABVD 的患者经历了不可接受的肺毒性效应（44% 的患者），这比单独使用 ABVD 通常看到的比率高。博来霉素以其对肺部的不良影响而闻名，将 BV 添加到含有博来霉素的 ABVD 方案中增强了这种效应。从 BV 组中去除博来霉素消除了肺部效应，并没有减少完全反应的数量。目前有一项新试验正在进行，比较 BV 加 AVD 与单独 ABVD。 SN-38 是伊立替康的活性代谢产物，可以对使用 SN-38 有效载荷的 ADCs（labetuzumab govitecan 和 sacituzumab govitecan）与伊立替康单药治疗的毒性进行直接比较。最显著的区别是，与单药治疗相比，接受 ADCs 的患者经历的腹泻减少（表3）。 尽管这些研究规模较小，但这一研究组表明 ADCs 的毒性表现出一些限制性分布，而不是与对照组看到的总体细胞毒性。然而，仍然清楚的是，在迄今为止开发的 ADCs 中，主要毒性是由有效载荷代谢产物驱动的，表明 ADCs 的非特异性。下一代 ADCs，具有更好的靶向抗体、更稳定的连接子，并对最终有毒代谢产物的化学性质给予关注，希望能够显示出更少的有效载荷特异性毒性。相反，毒性可能更具有器官或细胞类型特异性，可以预测，并且在必要时，可以通过预防性护理进行管理。 6.调整剂量以尽量减少毒性 药代动力学（PK）的评估对于在最小化毒性的同时优化药物的疗效非常重要。IMGN853 和 SAR3419 都有较窄的治疗窗口，但有效的剂量调整降低了高峰血浆浓度并最小化了毒性。IMGN853（mirvetuximab soravtansine）是一种靶向叶酸受体α（FRα）的 ADC，通过磺酸-SPDB 连接子与 DM4 结合，目前正在进行针对 FRαC 铂耐药卵巢癌患者的1期临床研究。使用全体重来确定剂量的早期测试显示，与 mirvetuximab soravtansine 的高早期暴露水平相关的高度可逆的眼部毒性。在较低剂量下观察到临床效益，眼部毒性的发生率较低。基于调整后的理想体重计算的剂量调整减少了血浆浓度的变异性，并将它们保持在眼部毒性的阈值以下。由于这种剂量调整，1期剂量扩展队列继续进行，有早期迹象表明在严重预处理的 FRαC 铂耐药卵巢癌中具有临床效益，总响应率（ORR）为 40%。 另一种为限制毒性而进行剂量调整以最大化抗肿瘤效果的药物是 SAR3419（coltuximab ravtansine）。这是一种靶向 CD19 的 ADC，使用 DM4/SPDB 有效载荷/连接子组合。最初的1期研究每3周（q3w）剂量一次，实现了 22% 的 ORR，并通过增加剂量频率同时减少剂量来尝试提高这一比例。每周一次的 coltuximab ravtansine 给药导致药物累积，由于半衰期长 7 天和清除缓慢，这反过来又导致在第 7 或第 8 周晚发性（3级）周围神经毒性的发展。通过在最初每周一次给药 4 周后，将剂量减少到每2周一次，维持了血浆浓度在稳定水平。这种最佳剂量计划与每周给药相比，减少了神经系统和眼部毒性的发生率，并将 ORR 提高到 33%，与 q3w 给药相比。 吉妥单抗-奥佐加米辛被批准用于首次复发的 CD33 阳性 AML 患者，他们不是其他治疗的候选者。推荐剂量是两次输注，每次 9 mg/m2 吉妥单抗-奥佐加米辛，间隔至少 2 周。接受此剂量药物的患者经历的关键毒性包括血小板减少症（99%）和中性粒细胞减少症（97%），通常持续时间较长。肝脏事件很常见，有 23% 的患者出现 3 级或 4 级高胆红素血症，17% 的患者有 3 级或 4 级丙氨酸转氨酶或天门冬氨酸转氨酶水平升高。26 还有很高的肝窦阻塞症发生率，特别是在接受吉妥单抗-奥佐加米辛治疗后接受造血干细胞移植的患者中。26 最近，对吉妥单抗-奥佐加米辛的分次剂量进行了研究，以便患者接受 9 mg/m2 分为 3 次剂量的 3 mg/m2，分别在第 1、4 和 7 天。65 这种剂量调整导致血小板减少症的发生率降低，肝功能异常指标减少。对吉妥单抗-奥佐加米辛和 inotuzumab ozogamicin 的 PK 分析表明，毒性是由峰值血浆浓度驱动的，而疗效是由 AUC 驱动的。因此，减少剂量将降低峰值血浆浓度并减少毒性，而更频繁的给药将允许更长时间的药物暴露，以维持疗效。 总体而言，研究结果表明，通过剂量调整来优化血浆浓度，从而增加 ADCs 的治疗窗口，并在限制毒性的同时增强临床效益。在1期之后，继续监测患者的 PK 概况将对管理在试验扩展期间观察到的毒性非常重要。 7.降低毒性的药物修改 Agensys, Inc.，Astellas Pharma Inc. 的子公司，已开发 AGS-16M8F 和 AGS-16C3F 用于治疗肾细胞癌。这些是完全人 IgG2k 抗 ENPP3 抗体，通过 mc 连接子与 MMAF 结合。AGS-16C3F 在中国仓鼠卵巢细胞中产生，与杂交瘤衍生的 AGS-16M8F 相比，允许增加生产。在临床前测试中，它们显示出类似的 PK 和毒理学概况，但1期研究确实显示出一些差异。在最初的1期研究中，使用 AGS-16M8F，4.8 mg/kg 未达到 MTD，但有显著的眼部毒性，导致 3/8 的受试者停止治疗。然而，4.8 mg/kg 超过了 AGS-16C3F 的 MTD，导致降低剂量以找到 1.8 mg/kg 的 MTD。AGS-16C3F 报告的副作用是疲劳和血小板减少症。由于观察到疾病控制，AGS-16C3F 正在继续进行临床试验。给予任一种药物的患者血小板减少症的发生率相似，这可能表明诱导眼部毒性和血小板减少症的机制不同。这两种化合物的毒性差异令人惊讶，因为临床前结果发现 AGS-16M8F 和 AGS-16C3F 的抗体结合、细胞毒性和肿瘤大小减少相似。尚不清楚为什么这些化合物有不同的 MTDs，但可能是由于蛋白质糖基化的差异。差异表明制造过程以及 ADC 的每个组成部分在驱动毒性方面的作用。这是一个需要进一步调查的领域。 Cantuzumab mertansine（Can M）和 cantuzumab ravtansine（Can R）是两种靶向 CanAg 的 ADC，CanAg 在结肠和胰腺肿瘤上过度表达。它们在有效载荷和连接子组合上有所不同。虽然 Can M 有一个相对不稳定的二硫键连接在 SPP 连接子和 DM1 之间，但 Can R 有一个更受阻碍的、相对稳定的二硫键，通过将 DM4 连接到 SPDB 形成。这两种药物有不同的毒性概况；在 Can M 的情况下是转氨酶升高，而在 Can R 的情况下是眼部毒性。转氨酶升高的发生率在有肝转移的患者中最高，表明对正常肝细胞的旁观者效应。两种化合物都没有超过1期，可能是由于它们的抗肿瘤效果最小。 8.在不同疾病类型中的不同毒性 在不同疾病类型中使用相同药物可能出现不同的毒性。在 polatuzumab vedotin 的剂量递增过程中，CLL（慢性淋巴细胞性白血病）患者的剂量限制毒性（DLTs）出现在比 NHL（非霍奇金淋巴瘤）低得多的剂量下。NHL 的最大耐受剂量（MTD）定义为 2.4 mg/kg，但在 5 位接受 1.8 mg/kg 治疗的 CLL 患者中，有 2 位经历了 4 级中性粒细胞减少症和 4 级真菌感染的 DLTs。这导致 CLL 的 MTD 为 1.0 mg/kg，低于所需的临床效益水平。对 PK 概况的分析显示，与 NHL 相比，CLL 患者的暴露量更低，清除速度更快，这与由于 CLL 中循环 B 细胞数量更多而导致的靶标介导清除一致。 在一项针对 43 名黑色素瘤患者使用 glembatumumab vedotin（CDX-011）的研究中，皮疹作为不良事件的发生率是 74%，在 30% 的患者中这是 3 级或更高严重程度，影响了超过 50% 的体表面积，而乳腺癌患者的发生率为 47%，只有 4% 为 3 级。研究发现，皮疹的发生率与黑色素瘤患者的改善 ORR（客观响应率）和无进展生存期以及乳腺癌患者总体生存期的改善相关。黑色素瘤患者还经历了更高水平的瘙痒（63%）和脱发（65%），而乳腺癌患者分别为（21% 和 25%）。两组患者的血液学不良事件的发生率相似，大约 30% 的患者经历了中性粒细胞减少症（其中 20% 为 3 级）和 5% 的患者经历了血小板减少症。 来自 sacituzumab govitecan（IMMU-132）的早期报告表明，不同的患者群体中中性粒细胞减少症的发生率可能存在差异，三阴性乳腺癌患者中有 30%，胃肠道癌症患者中有 24%，肺癌患者中有 18% 报告了中性粒细胞减少症。由于患者数量较少，现在下结论这些是真正的差异性毒性可能为时过早，随着每个疾病群体中更多患者的加入，需要进一步监测。 9.ADCs 的未来，临床前证据 减少 ADC 的 DAR（药物-抗体比率）异质性可能会导致更好的临床概况，无论是在疗效还是毒性方面。目前大多数正在进行临床测试的 ADC 是不同 DAR 的化合物的异质混合物，通常范围是每个抗体 0-8 个药物。多种 ADC 变体可能导致广泛的 PK 值，这可能限制治疗窗口。 设计 ADC 的新技术，能够生产每个抗体具有特定数量药物的化合物，可能会产生具有更好治疗指数的 ADC。例如，对一系列传统结合的 CD30-MMAE ADCs 的研究表明，DAR 为 2、4 或 8，DAR 8 在小鼠研究中比 DAR 4 或 2 更快地被清除，治疗指数更低。通过位点特异性结合或改进连接子设计，可能通过减少高 DAR ADCs 的疏水性，从而增加药物在体内的暴露量，提高 ADCs 的治疗指数。 有几种潜在的方法可以位点特异性结合 ADC，包括用半胱氨酸（THIOMAB）或非天然氨基酸替换氨基酸，以及使用细菌转谷氨酰胺酶进行酶促结合。使用 THIOMAB 技术，通过将重链丙氨酸 114 替换为半胱氨酸，产生了一个平均 DAR 为 1.6 的 THIOMAB 药物结合物（TDC），相比之下，原始抗 MUC16 ADC 的 DAR 为 3.5。在小鼠异种移植模型中，TDC 显示出优于原始 MUC16 ADC 的体内效果和耐受性，肝脏和骨髓毒性较低。使用细菌转谷氨酰胺酶方法将 cAC10（与 BV 中的抗体相同）与 MMAE 结合，产生一个 DAR 为 4 的均一 ADC。在大鼠中，这种新的 ADC 显示出比 BV 更好的肿瘤摄取，并且在肝脏和脾脏中的非靶向摄取更低，这允许更高的最大耐受剂量。 第一个公开披露的正在进行临床开发的位点特异性 ADC 是 SGN-33A，这是一种靶向 CD33 的 ADC，它使用位点特异性工程化半胱氨酸稳定地连接到 PBD 二聚体。这产生了每个抗体有 2 个 PBD 二聚体的 ADC。已经报告的初始毒性包括中性粒细胞减少症（表 2）。SGN-70A 也使用了这项技术，但毒性尚未报告。 10.结论 这篇综述表明，对于大多数化合物而言，毒性是由有效载荷和最终代谢产物的性质驱动的。有一些特定的例子是靶标介导的毒性。了解 ADC 的不同部分在药物毒性中所起的作用（除了对疗效所需的作用），将有助于设计具有更好安全概况的候选药物。在可行的情况下，讨论了与其他治疗选择的比较。进入 3 期测试的化合物（BV、ino-阿霉素-奥佐加米辛、阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛和 glembatumumab vedotin）确实比标准治疗的毒性更少。然而，大多数 ADC 处于 1 期临床测试中，其中一些报告的毒性是无法管理的，可能会导致它们无法进展。随着该领域扩展到包括具有特定 DARs 的更合理设计的 ADC，监测毒性将变得重要，以确保药物的改进靶向将提高治疗指数。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

前言 免疫检查点抑制剂（ICI）和过继细胞治疗（ACT）等免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，尤其是转移性癌症，其中一些以前被认为无法治愈的患者可以获得长期缓解和生存。然而，尽管免疫疗法可以产生持久的响应，但ICI单一疗法对实体瘤的应答率通常只有20%左右，而且许多患者最终会产生继发性耐药。一旦免疫细胞进入肿瘤免疫微环境（TME），就会产生许多机制来诱导对抗肿瘤免疫的抵抗，包括癌细胞固有因子、免疫抑制细胞和免疫抑制环境。 目前，改善肿瘤免疫治疗的一个策略是开发生物标记物，如PD-L1，可用于选择潜在的应答者或排除潜在的无应答者。另一种策略是将具有不同作用机制的药物结合起来，从而可以克服多种耐药机制。到目前为止，FDA已经批准了几种针对不同癌症类型的联合疗法。更多的免疫治疗与放疗、化疗、靶向治疗以及免疫治疗之间的联合疗法正在临床进行测试，以针对免疫周期中的多种缺陷和癌症的内在改变，从而提高抗癌疗效。 免疫治疗联合化疗 大多数化疗药物是通过其直接的细胞毒性作用，没有考虑对免疫系统的影响。然而，化疗和免疫治疗之间的相互作用已在小鼠模型中得到证实，免疫系统完整的小鼠对蒽环类药物的肿瘤反应显著改善。到目前为止，多项研究已经证明细胞毒性化疗对抗癌免疫的贡献，已有一些FDA批准的与免疫疗法的联合疗法。        化疗药物通过多种机制协同作用于免疫治疗： 免疫原性细胞死亡（ICD） ICD是一种受调节的细胞死亡形式，可激活免疫活性宿主的适应性免疫反应。大量研究表明，细胞毒性化疗诱导ICD并加强免疫治疗。细胞毒性化疗对癌细胞的损伤会导致损伤相关分子模式（DAMP）的释放和重新定位；细胞内分子（如ATP）的释放增强了APC的招募；癌细胞释放的蛋白，如HSP70、HSP90和钙网蛋白，可促进树突状细胞对应激癌细胞的吞噬作用；胞浆DNA和RNA通过cGAS/ STING途径、toll样受体3（TLR3）和TLR9刺激I型干扰素和其他促炎细胞因子的分泌等。 癌细胞抗原性增强 许多常用的细胞毒性药物，如蒽环类药物、环磷酰胺、铂和紫杉烷类，可以靶向增殖细胞的细胞周期进程，并诱导细胞凋亡。肿瘤细胞死亡后，抗原呈递细胞吞噬死亡的肿瘤细胞，并将肿瘤新抗原呈递给免疫细胞。 此外，其他几项研究表明，细胞毒性药物上调抗原呈递机制。如吉西他滨可以通过增加β2-微球蛋白的表达显著上调HLA-A、B和C的表达，并改变HLA I类上表达的肽抗原库。 免疫抑制细胞的消耗 已知免疫细胞的几个亚群可抑制抗癌免疫。细胞毒性化疗，如铂、环磷酰胺、吉西他滨和5-氟尿嘧啶，可以明显减少人类和小鼠的MDSCs。Trabectedin通过激活caspase-8依赖的凋亡选择性地消耗单核细胞/巨噬细胞。人类Treg细胞缺乏环磷酰胺代谢转运体ABCB1的表达，并且比其他免疫细胞对环磷酰胺治疗更敏感。 基因表达的调控 除了细胞毒性化疗，另一类主要的小分子药物是表观遗传调节剂。表观遗传调控，如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑在肿瘤发生过程中具有巨大的影响。除了直接诱导ICD和刺激抗肿瘤免疫外，表观遗传调节剂和免疫治疗之间协同作用的另一个主要机制是通过基因表达修饰。HDAC和DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂均被证明能上调抗原处理和呈递机制。它们还可以上调共刺激分子，如CD80、CD86和ICAM-1，以及免疫检查点CTLA4、PD-1和PD-L1。此外，细胞因子也可以被诱导，表观遗传调节剂可以增强对免疫治疗的反应。 增强和恢复对化疗的敏感性 几项研究表明，增强免疫治疗和细胞毒性化疗是相互的。一些化疗耐药肿瘤患者在进行抗PD-1治疗后，对化疗再次激发有反应。在霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌中，在免疫检查点阻断的疾病进展后，观察到对挽救性化疗的反应增加。 化疗对免疫治疗的不利影响 化疗对免疫治疗也有不利影响，化疗对免疫系统的主要有害影响之一是淋巴耗竭，导致免疫抑制。事实上，临床上用于治疗自身免疫性疾病的一些免疫抑制药物也用于癌症化疗，只是剂量和给药时间不同。目前，化疗诱导的淋巴耗竭是否对抗癌免疫有抑制作用仍有争议。 化疗也会影响三级淋巴结构（TLS）。TLS是在包括癌症在内的非淋巴组织中形成的异位淋巴组织，其与次级淋巴器官（如淋巴结）相似。大量数据表明，TLS的功能类似于淋巴结，可以将淋巴细胞招募到肿瘤中，并增强局部和全身对癌症的免疫反应。 免疫治疗联合放疗 在局部放疗后远处未经治疗的肿瘤消退的病例报告中，首次提出了通过放疗（RT）刺激抗肿瘤癌免疫。虽然这种RT诱导的远端效应非常罕见且难以捉摸，但它在诱导抗肿瘤免疫反应方面的作用非常有趣，并且随着免疫检查点阻断的出现而引起了人们极大的兴趣。 放疗增强免疫治疗的作用机制 RT除了可以改变局部TME外，还可以增强肿瘤的抗原性和佐剂性。RT通过多种途径增加肿瘤抗原性。首先，与化疗类似，辐射可以诱导MHC-I表达并增强肿瘤抗原呈递。第二，辐射诱发ICD。在ICD过程中，膜联蛋白A1增加抗原提呈细胞与垂死癌细胞的相互作用，而HSP70、HSP90、HMGB1和其他分子促进T细胞的摄取和癌抗原提呈。第三，辐射降低了细胞表面的CD47表达，增强了癌细胞的摄取和抗原呈递。第四，电离辐射产生的活性氧（ROS）可以修饰蛋白质和DNA等大分子，并增加抗原性。除了直接的DNA损伤外，活性氧的产生对辐射诱导的组织损伤也至关重要。 辐射对抗肿瘤免疫的另一个重要贡献是增强佐剂作用。辐射诱导的DNA损伤和微核DNA通过cGAS/STING途径激活先天性和适应性免疫反应，并上调I型干扰素途径的表达。除了cGAS-STING途径外，ICD、DAMP和细胞因子的释放都可以增强佐剂性，诱导促抗癌免疫亚群的迁移，减少免疫抑制细胞，增强对癌细胞杀伤的反应。 放疗对免疫治疗的不利影响 另一方面，也有充分的证据表明辐射会导致免疫抑制性TME。除了癌细胞外，辐射还可以杀死包括免疫细胞在内的正常细胞。此外，辐射可以改变TME，并诱导免疫抑制环境，几项研究表明，辐射诱导MDSCs和Treg的浸润和聚集，减少CD8+T细胞的浸润，通过多种途径促进免疫抑制性TME。此外，辐射免疫抑制效应的其他机制包括肿瘤血管、缺氧、基质、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、细胞因子等的失调。 放疗联合免疫治疗的临床进展 第一份显示放射治疗和免疫治疗益处的报告来自一名黑色素瘤患者，该患者在使用ipilimumab进行临床试验时病情进展，但随后在放射治疗后出现了肿瘤萎缩。KEYNOTE-001试验表明，接受pembrolizumab治疗的NSCLC患者，先前的放疗与PFS和OS的显著改善相关。从那时起，放射治疗和免疫治疗的临床试验不断涌现。目前，有800多个正在进行的临床试验。 到目前为止，几项临床研究表明，在ICI中加入辐射后，临床效果有所改善。根据III期PACIFIC试验，durvalumab已被批准作为III期NSCLC患者铂类放化疗后的维持治疗。联合durvalumab显著增加中位PFS（17.2个月vs 5.6个月；p<0.001）和OS（p=0.0025）。除了抗PD1/PD-L1抗体外，放射治疗已经在与其他免疫治疗剂（如细胞因子、细胞疗法、疫苗和其他免疫检查点抑制剂）的组合进行研究。虽然大多数研究仍在进行中，但一些早期报告表明，这些组合是可行的，并可能实现协同效应。 免疫治疗联合靶向治疗 所有癌症都有基因组改变，从而导致癌症的发生。针对这些基因组改变可以具有直接的抗肿瘤活性，并且可以比细胞毒性化疗药物诱导更强的反应。例如，在非小细胞肺癌患者中，基于铂的应答率低于30%，但在用厄洛替尼治疗的表皮生长因子受体（EGFR）驱动突变患者中观察到80%的应答率。此外，许多分子驱动因素影响癌症免疫循环的多个环节。目前，FDA已批准了6项靶向药物与ICI的联合治疗。    靶向治疗增强免疫治疗的作用机制 靶向药物可以通过直接抗肿瘤活性与ICD消除癌细胞，这样不仅可以减少免疫细胞靶向和破坏的细胞数量，还可以消除免疫抑制因素，提高免疫治疗的效果。此外，许多致癌途径直接参与调节抗原提呈机制的表达。细胞周期素依赖性激酶4和6（CDK4/6）通路在许多癌症中通常被激活，抑制CDK4/6通路可上调MHC的表达。PI3K通路也有类似的发现。 许多异常的信号活动对免疫细胞也有深远的影响。VEGF-VEGFR通路在几乎所有免疫细胞亚群中都起着关键作用。VEGFR在活化和记忆T细胞上表达，VEGF-VEGFR参与T细胞下游信号通路的激活，抑制T细胞TCR依赖性激活，并抑制T细胞的细胞毒性活性。除Treg细胞外，VEGF还能激活JAK2和STAT3，并诱导Gr1+CD11b+MDSCs的累积。 除了直接的抗肿瘤活性外，许多信号通路在TME中具有多种功能，可以影响抗肿瘤免疫。EGFR激活突变发生在约10–15%的非小细胞肺癌中，可上调PD-1和PD-L1的表达，从而介导免疫逃逸。类似地，PI3K/AKT通路的激活，包括PTEN缺失，导致PD-L1的组成性表达和对免疫治疗的抵抗。吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）对色氨酸分解代谢的第一步和限速步骤进行催化，而色氨酸的消耗和代谢产物（如犬尿氨酸）的积累产生高度的免疫抑制和耐受。它们可以抑制效应T细胞和NK细胞功能，刺激Treg细胞，促进MDSCs的扩增，并使巨噬细胞的极化为免疫抑制的M2表型。 靶向治疗联合免疫治疗的临床进展 由于许多靶向治疗药物可以直接或间接调节免疫细胞功能，目前正在进行大量临床试验，以确定联合靶向治疗和免疫治疗的作用。其中抗血管生成药物可能具有影响几乎所有免疫细胞亚群的最广泛的免疫调节功能，因此，FDA批准的六种靶向和免疫治疗组合中有五种靶向血管生成就不奇怪了。唯一不直接靶向血管生成的靶向治疗组合是BRAF抑制剂vemurafenib和MEK抑制剂cobinetinib与Atezolizumab联合治疗BRAF V600激活突变的晚期黑色素瘤。而六种组合中有三种适用于晚期肾癌。 除了抗血管生成外，几乎所有已被证明能调节免疫反应的靶向治疗目前都在与免疫疗法（主要是ICI）联合进行试验。例如，目前正在进行10多项临床试验，将免疫治疗与靶向PI3K/AKT/mTOR通路的药物相结合。 此外，除了ICI外，靶向治疗也正在与其他免疫治疗药物联合。例如，目前已有七项临床试验将BTK/ITK抑制剂与CAR-T细胞治疗联合，一项临床试验将伊布替尼与个性化多肽癌症疫苗联合。 过继细胞疗法的联合治疗 癌症过继细胞疗法是将自体或异体免疫细胞转移到癌症患者体内，以产生抗癌免疫反应。第一个ACT是使用自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）对转移性黑色素瘤患者进行的。随着嵌合抗原受体（CAR）技术的发展，CAR-T细胞技术的研究和临床应用加速，取得了巨大的成功，目前FDA已批准了多项CAR-T细胞疗法。除了CAR-T，目前CAR-NK也是研究热点，多项CAR-NK细胞临床试验正在进行中。 ACT联合ICI 在CAR-T细胞输注后，PD-1上调，这可以下调CD28共刺激信号，并诱导CAR-T细胞功能障碍。临床前和几项临床试验均表明，PD1/PD-L1阻断剂和CAR-T联合疗法可以实现协同抗肿瘤活性。为了消除PD-1/PD-L1轴对CAR-T细胞功能的负面影响，可以通过敲除PD1编码基因PDCD1对CAR-T细胞进行修饰。除了PD1/PD-L1外，还探索了其他免疫抑制途径的阻断，例如，TGF-β是影响TME中多个免疫细胞的主要免疫抑制调节因子。敲除CAR-T细胞中的TGF-β信号可增强CAR-T细胞增殖并增强抗肿瘤活性。 ACT联合淋巴清除 在CAR-T治疗后，携带靶抗原的恶性肿瘤复发代表着使用相同的CAR-T细胞进行再治疗的潜在机会。然而，在许多情况下，用相同的CAR-T细胞再次激发往往无法诱导应答。耐药的一个机制是，患者对CAR产生了免疫反应。为了防止对CAR产生免疫反应，在CAR-T治疗前强化淋巴细胞清除已被用于改善临床活动。此外，淋巴清除可以最大限度地减少调节性T细胞的影响，减少竞争体内平衡细胞因子的其他免疫细胞，并增强APC的激活。 CAR-T细胞疗法的联合 CAR-T联合疗法的一种替代策略是将两种类型的CAR-T细胞与针对同一靶分子的不同结构的CAR结合起来，而不是使用淋巴清除来阻止消除CAR-T细胞的免疫反应。在这种情况下，即使在受体患者对第一类CAR-T细胞产生免疫反应之后，第二类CAR-T细胞依然可以存活并杀死肿瘤细胞。 另一种ACT组合策略是使用针对肿瘤细胞上两种不同抗原的CAR-T细胞。ACT失败的一个机制是肿瘤细胞异质性，其中一些肿瘤细胞不表达靶分子。将两种不同的分子靶向于同一肿瘤可以最大限度地杀伤肿瘤细胞并减少复发。这可以通过单个CAR载体的串联构建来实现，或两种不同类型的CAR-T细胞的组合，每种细胞靶向不同的抗原。 ACT联合免疫调节剂 为了创造一个免疫刺激环境，CAR-T细胞可以与其他免疫刺激分子联合，如免疫刺激细胞因子、细胞因子受体和共刺激分子，甚至可以进行修饰，直接表达这些分子，如第四代CAR-T细胞。IL-12是临床前模型中广泛研究的细胞因子之一。它能增强CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒活性，刺激Th1辅助性T细胞反应，对抗Treg和MDSCs的免疫抑制。第四代表达IL-12的CAR-T细胞的临床试验已经启动。 联合小分子抑制剂 除了直接的抗肿瘤活性外，BTK抑制剂伊布替尼还有其他几种免疫调节作用。它可以下调CD4+和CD8+ T细胞中PD-1的表达、影响CLL中B细胞上的PD-L1的表达和IL-10的产生。此外，伊布替尼优先抑制Th2，有利于Th1分化，并将MDSCs转化为树突状细胞。目前，伊布替尼联合CAR-T细胞治疗的几项临床试验正在进行中。除伊布替尼外，还有其他几种酪氨酸激酶抑制剂，如EGFR抑制剂，也正在与CAR-T的联合方案中进行测试。 联合溶瘤病毒 目前，已有几项关于ACT联合溶瘤病毒疗法抗肿瘤活性的临床前研究报告。通过这种结合，溶瘤病毒可以靶向并杀死癌细胞，刺激先天免疫反应，并创造一种刺激性免疫环境来增强ACT。由于OV通常具有肿瘤靶向性，它们可以在癌细胞表面表达转基因，然后被CAR-T细胞识别。此外，武装OV可以表达细胞因子，将CAR-T细胞吸引到肿瘤部位，并增强CAR-T细胞的细胞毒性。 细胞因子的联合治疗 细胞因子与细胞表面受体相互作用，通过影响靶细胞的细胞运输、成熟、生长和反应性，在调节体液和细胞免疫反应中发挥关键作用。细胞因子包括趋化因子、白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子等。IL-2和IFN-α是被批准用于治疗癌症的两种细胞因子。 由于细胞因子可以参与调节抗癌免疫周期的每个过程，许多临床试验正在进行中，将细胞因子与免疫周期中的其他药物结合，以确定是否可以进一步提高抗癌疗效。对于免疫刺激性细胞因子，如IL-2、IL-10、IL-12和IL-15，其天然形式和工程化细胞因子已与ICI联合，例如，聚乙二醇化长效IL-10和抗PD1抗体pembrolizumab或nivolumab的组合，显示出具有可控的毒性特征和初步的抗肿瘤活性。对于免疫抑制性细胞因子，如TGF-β、CCL2和IL-8，其中和抗体或小分子抑制剂已在临床上与ICIs和化疗联合进行了测试。 溶瘤病毒的联合治疗 溶瘤病毒疗法利用病毒靶向并杀死癌细胞，诱导天然和适应性免疫反应用于癌症治疗。这种溶瘤活性增强了治疗优势，并诱导肿瘤细胞死亡后的免疫原性，使CD8+T细胞向肿瘤微环境的浸润增加。溶瘤病毒的这一重要特征可使免疫“冷”肿瘤升温，其与其它免疫疗法相结合呈现出诱人的前景。 OV联合化疗 替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是一种烷基化剂，被认为是治疗各种实体瘤（包括胶质瘤和黑色素瘤）的有效抗癌药物。TMZ通过溶瘤性单纯疱疹病毒、腺病毒、新城疫病毒和粘液瘤病毒在杀死胶质母细胞瘤、肺癌、黑色素瘤和乳腺癌方面显示出更好的抗肿瘤效果。在胶质母细胞瘤干细胞（GSC）模型中，oHSV G47Δ和TMZ的联合作用导致了强大的DNA损伤，延长了GSC衍生颅内肿瘤小鼠的生存期，在50%的小鼠中实现长期缓解。 OV联合靶向治疗 溶瘤病毒在感染、复制和从癌细胞释放的过程中，与癌症的特定基因、蛋白质或组织环境相互作用，从而可能会促进肿瘤的生长和存活。这使得OVs与靶向治疗协同作用成为可能，靶向治疗通过干扰致癌和肿瘤生长所需的特定分子来阻止肿瘤生长。索拉非尼是一种靶向抗癌药物，是一种抑制多种蛋白激酶的酪氨酸激酶抑制剂，包括VEGFR、PDGFR和RAF激酶。Heo等人证明了溶瘤痘病毒JX-594与索拉非尼序贯联合治疗肝细胞癌（HCC）的临床前和临床疗效。 OV联合ICI 临床前研究已证明OV mJX‐594能够使ICI耐药肿瘤致敏，并促进小鼠肿瘤中的T细胞浸润，与抗PD‐1治疗联合，可将肿瘤生长降低70%。类似地，另一项研究证明，与单独使用抗CTLA-4治疗的小鼠相比，使用NDV和抗CTLA-4联合治疗时，对肿瘤复发的保护加倍，并增强肿瘤淋巴细胞浸润。 类似的结果也在人体试验中得到了证实。在治疗IIB-IV期黑色素瘤的临床试验期间，研究了接受T-VEC和治疗ipilimumab的患者的免疫反应，与ipilimumab单药治疗观察到的有限反应相比，联合治疗证明增加的CD4+ICOS+T细胞与显著改善的治疗结果相关。OVs与ICIs的潜在协同作用已使其在临床试验中的联合应用广受欢迎，目前正在对多种组合进行评估。 OV联合双特异性抗体 双特异性抗体药物已经在临床前和临床上取得了成功，目前成为研究最火热的领域之一。尽管如此，双特异性抗体依然受到毒性、半衰期、肿瘤部位滞留能力以及无法产生持久免疫记忆的限制。 为了应对这种情况，人们开发了一种溶瘤腺病毒（ICOVIR-15K），该病毒被设计为可表达靶向EGFR的BiTE（cBITE）。在共培养试验中，溶瘤作用导致T细胞活化、增殖,并增强了细胞毒性。ICO15K-cBITE被证明具有肿瘤选择性，与亲代病毒相比，瘤内注射增加了体内肿瘤浸润性T细胞的持续性和累积性，在动物模型中表现出增强的抗肿瘤活性。 另一个例子是表达成纤维细胞激活蛋白（FAP）靶向的BiTE（fBiTE）的溶瘤病毒。通过这种方法，将免疫细胞重定向至肿瘤基质成纤维细胞，以改善肿瘤的通透性，并有助于病毒扩散。 此外，溶瘤病毒可以很容易地被设计成不同免疫疗法的联合，包括BiTE、细胞因子和ICIs。CAdTrio是一种编码IL-12、抗PD-L1抗体和针对CD44v6的特异性BiTE的腺病毒，与HER-2-CAR -T细胞联合应用，在小鼠动物模型中，显著改善了肿瘤的控制和存活率。 癌症疫苗的联合治疗 癌症疫苗旨在刺激抗癌免疫周期的前三个步骤：癌症抗原释放和呈递、免疫细胞启动和免疫细胞激活。一旦免疫细胞被激活，它们仍然需要完成剩下的几个步骤：外围动员、渗透到癌症部位、识别癌细胞并激发对癌细胞的细胞毒性。因此，抗癌免疫的耐药机制，尤其是TME中的耐药机制，仍然会降低癌症疫苗的效率，目前人们正在探索增强癌症疫苗的联合治疗方法。 目前正在进行多项试验，以测试癌症疫苗与细胞因子或免疫激动剂的联合效果。如癌症疫苗与TLR-3激动剂多聚ICLC的联合，以刺激免疫反应。当NY-ESO-1疫苗与多聚ICLC结合时，对癌症/睾丸抗原NY-ESO-1的免疫反应更高。 此外，IL-2在免疫应答的功能中起着关键作用。与单独使用IL-2相比，IL-2与肿瘤相关抗原gp100联合使用可显著提高ORR（16% vs 6%，p=0.03）和PFS（2.2 vs 1.6个月，p=0.008)。除IL-2外，还有其他几种免疫刺激细胞因子正在研究中，如IL-12目前正在进行几项临床试验，以确定其与癌症疫苗组合的疗效和毒性。 癌症疫苗与ICI的联合目前正在进行广泛的临床前研究和多个临床试验。GX-188E是一种治疗性HPV DNA疫苗，编码HPV-16和HPV-18 E6和E7。当GX-188E与pembrolizumab联合治疗HPV-16/18阳性的晚期宫颈癌时，26名患者中有11名获得应答，4名患者（15%）在24周时出现CR。这种组合具有良好的耐受性。在另一个II期试验中也观察到了类似的结果，在HPV-16阳性实体瘤中，合成长肽HPV-16疫苗ISA101与nivolumab联合使用；该组合显示出33%的ORR和17.5个月的中位OS。 小结 由于肿瘤的异质性和复杂的免疫抑制性肿瘤微环境，免疫疗法的单药治疗往往无法克服这些因素，而出现应答率不高或出现继发性耐药。因此，免疫治疗的方向趋向于不同治疗方法之间的联合应用。 目前，FDA已经批准了一些联合疗法来提高免疫治疗的临床疗效。随着可靠生物标记物以及免疫肿瘤学机制研究的不断深入，未来更多的包括ACT、新型ICI、癌症疫苗、放化疗和靶向治疗小分子抑制剂之间的IO组合将不断出现。肿瘤免疫治疗的未来属于真正以患者为导向的个性化联合治疗方法。 参考文献： 1.Combination strategies to maximize the benefits of cancer immunotherapy. J Hematol Oncol. 2021; 14: 156. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

TIS2024第四届自免疾病细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，详询：王晨 180 1628 8769 1987年，魏茨曼科学研究所的以色列免疫学家Zelig Eshhar博士创造了世界上第一个“嵌合抗原受体”（CAR），如今全球有一百多家公司正在开发 CAR-T 技术。迄今为止，已经获批上市了8种CAR-T细胞疗法，分别包括Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi、Abecma、Carvykti、奕凯达、倍诺达。并购活动也很活跃，Celgene 以 90 亿美元收购了 Juno Therapeutics，Gilead 以 119 亿美元收购了 Kite Pharma。从小型初创企业到价值数十亿美元的公司，CAR-T 公司已在全球市场激增。本推文来自BioInformant最近更新的全球CAR-T公司清单。（排名不分先后，欢迎补充交流） AbbVie AbbVie（纽约证券交易所代码：ABBV）和 Scripps Research 的非营利性药物发现部门 Calibr 正在共同开发针对实体瘤和其他癌症的 CAR-T 疗法。根据许可协议的条款，AbbVie 将向 Calibr 支付未公开的预付费用，并获得对 Calibr 可转换 CAR-T 平台的独家使用权。Calibr 的新型细胞治疗计划旨在通过专有的模块化“可切换”CAR-T 细胞提高安全性、多功能性和疗效，该细胞使用基于抗体的开关分子来控制 CAR-T 细胞的激活和抗原特异性。Calibr 的专有技术可能有助于开发基于 CAR-T 的通用疗法，涵盖多种类型的血液学和实体瘤适应症。Adaptimmune Therapeutics PLC Adaptimmune 专有的 SPEAR T 细胞平台已经产生了一个强大亲和力增强型 T 细胞疗法管道，有多个 IND 。该公司使用这些疗法来利用人体自身的免疫系统来发现和摧毁癌细胞。Agios Pharmaceutical Agios 专注于开发通过生长因子途径靶向癌细胞代谢的小分子抗癌疗法。Agios 与 Celgene 有着广泛的合作关系，这有助于它在 2013 年 7 月进行首次公开募股，成为一家上市公司（纳斯达克股票代码：AGIO）。2016 年 5 月，Agios 随后与 Celgene 达成了一项价值 2 亿美元的交易，以开发影响细胞代谢的疗法并探索免疫肿瘤药物的前景。Celgene 此前与 Juno 达成了一项价值 10 亿美元的交易，涉及 CAR-T 和 T 细胞受体技术，现在正在这些领域内支持 Agios。Alaunos Therapeutics（前身为Ziopharm） 2022 年 1 月，Ziopharm 更名为Alaunos Therapeutics，并在纳斯达克上市，股票代码为 NYSE：TCRT。Alaunos 的免疫肿瘤学项目与 Intrexon 公司（纽约证券交易所代码：XON）和 MD 安德森癌症中心合作，包括 CAR-T 和其他利用非病毒基因转移方法的细胞过继疗法。该公司正在将其非病毒睡美人 (SB) 平台推进到point-of-care，以快速制造转基因 CAR-T 细胞，第一代和第二代 SB 临床试验的数据证明了安全性、耐受性、疾病反应、长期存活和持久性。 ALLIFE ALLIFE 拥有世界领先的重编程、分化和基于 NK 的 CAR 工程技术。该公司的癌症免疫治疗计划涵盖了针对从血癌到实体恶性肿瘤等不同癌症类型的一系列 CAR-NK 疗法。Allogene Therapeutics Allogene Therapeutics 于 2018 年 4 月成立，由两名前 Kite Pharma 高管组建，并筹集了 3 亿美元的投资者资金，用于收购和推进之前由辉瑞控制的细胞疗法组合。Allogene 将从辉瑞公司获得 Cellectis 和 Servier 许可的 16 项临床前 CAR-T 资产的权利，以及 Servier 许可的一项临床资产 UCART19，这是一种同种异体 CAR T 疗法，正在开发用于治疗表达 CD19的血液恶性肿瘤。UCART19与 Servier 合作，最初是在急性淋巴细胞白血病（ ALL ）中开发的，目前处于 I 期。UCART19利用 Cellectis 开创并拥有的 TALEN ®基因编辑技术。作为交易的结果，辉瑞将拥有 Allogene 25% 的股权。Amgen 自 2015 年 1 月以来，Amgen 和 Kite Pharma 在开发和商业化 CAR-T 细胞疗法方面建立了战略合作伙伴关系，这些疗法基于 Kite 的工程化自体细胞疗法 (eACT™) 平台和 Amgen 广泛的癌症靶点。此次合作将安进（Amgen）的免疫肿瘤学资产与 Kite 在 CAR T 细胞治疗领域的行业主导地位结合起来。Anixa Biosciences Anixa 的治疗产品组合包括癌症免疫治疗计划，该计划使用嵌合内分泌受体T细胞 (CER-T) 技术，一种新型 CAR-T，以及专门针对三阴性乳腺癌 (TNBC) 的癌症疫苗技术，最疾病的致死形式。Anke Biotechnology 2015年，安科收购PersonGen 15%的股份，涉足免疫肿瘤学领域，获得PersonGen CAR-T项目的共同开发权。该公司针对众所周知的目标（如 CD19）和实体瘤标志物（如 MUC1）开发 CAR-T 疗法。PersonGen拥有2000平方米的GMP CAR-T细胞生产厂房。Ardigen Ardigen 正在利用人工智能进行药物发现。该公司将内部数据集与免疫学、生物信息学、机器学习和软件工程方面相结合。Ardigen 的 ArdImmune Vax 和 TCRact 平台能够通过人工智能增强基于实验室的细胞疗法开发，从而开启通往基于工程化 TCR、TCRm-Ab 和免疫原性新表位的疗法的快速通道。这些平台最大限度地提高了有效性并尽早检测到潜在的脱靶毒性，同时还支持基于 AI 的生物标志物发现。Arcellx 目前的工程免疫细胞疗法通常通过组成型表达和活跃的单特异性受体来靶向肿瘤。相比之下，Arcellx 开发了抗原受体复合体 T 细胞 (ARC-T)，通过施用一种称为 sparX 的肿瘤靶向抗原蛋白，这些细胞很容易在体内沉默、激活和重新编程。它通过用通用“TAG”特有的专有结合域替换传统嵌合抗原受体 (CAR) 中发现的 scFv 结合域来控制 ARC-T 细胞的活性。Atara Biotherapeutics Atara Biotherapeutics（纳斯达克股票代码：ATRA）是一家现成的同种异体 T 细胞免疫疗法公司，为癌症、自身免疫性疾病和病毒性疾病患者开发治疗方法。Atara 的现成同种异体 T 细胞源于 Memorial Sloan Kettering 和 QIMR Berghofer 的临床经验，是从具有健康免疫功能的捐赠者那里进行生物工程改造的，可以从库存中快速交付给患者，无需预处理。Atara Biotherapeutics 正在加利福尼亚州千橡市建设一个耗资 5500 万美元、占地 90,000 平方英尺的 CAR-T 制造工厂。Aurora Biopharma Aurora 与德克萨斯州休斯敦的贝勒医学院、德克萨斯儿童医院和浸信会卫理公会医院开展了 CAR-T 临床试验合作。该公司的临床前和临床试验得到了美国国立卫生研究院、德克萨斯州癌症预防与研究所、癌症基因治疗联盟、美国脑肿瘤协会和其他基金会的资助。Autolus Limited Autolus 是尖端 T 细胞疗法的领导者。利用先进的细胞编程和制造技术，它建立了用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的 CAR-T 产品的开发阶段管线。Autolus 使用强大的嵌合抗原受体 (CAR) 或 T 细胞受体 (TCR) 重新编程 T 细胞以识别和杀死肿瘤细胞。它正在参与 LibrA T1 试验，这是一项单臂、开放标签、多中心试验，评估 AUTO4 的安全性和有效性，AUTO4 是一种用于外周 T 细胞淋巴瘤（ PTCL ）的单剂量静脉内 CAR T 细胞治疗。Beam Therapeutics Beam Therapeutics 正在使用离体和体内递送方法在广泛的严重遗传疾病中应用碱基编辑。它发布了有关碱基编辑技术新兴应用之一的数据，该技术可以在不进行基因组重排的情况下对 CAR-T 细胞进行多重编辑。正如该公司所说，对于需要大量同时编辑的先进细胞疗法，碱基编辑代表了一项重要的新技术，可以为癌症和其他免疫介导疾病患者开辟新的选择。Beijing Biohealthcare  Beijing Kangai Ruihao生物科技有限公司开展CAR-T及免疫细胞技术产业化相关研发。公司拥有按GMP标准设计和管理的细胞药物制备中心，将提供医药级CAR-T和免疫细胞制剂。GMP标准细胞药物制备中心拥有药物级CAR-T生产线、药物级慢病毒生产线、质粒制备生产线、干细胞生产线、免疫细胞生产线。 Beijing Doing 北京东盈生物医药有限公司赞助一项名为CD19 CD20嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CD19 CAR T- CD19+ 和 CD20+ 血液恶性肿瘤（白血病和淋巴瘤）的高危、复发患者。Beijing Immunochina 北京艺妙神州正在开发用于治疗恶性肿瘤的CAR-T技术和CAR-T细胞产品。艺妙神州创始人何挺博士、陆新安博士、齐飞飞博士毕业于清华大学生命科学学院。他们一直致力于肿瘤和免疫学的基础和转化研究，掌握了多项CAR-T核心技术。Beijing Sanwater 北京圣沃德生物科技有限公司是一项单臂、开放标签、多中心、I 期研究的发起人，该研究将确定 CTL019 在 r/r B 细胞 ALL 患者中的疗效。Bellicum 制药公司 Bellicum Pharmaceuticals 位于德克萨斯州休斯顿医疗中心附近，专注于开发针对癌症和血液疾病的创新细胞免疫疗法。它的 GoCAR-T 技术结合了一个开关，当被 rimiducid 和癌细胞表面表达的靶向抗原触发时，该开关会激活 CAR-T 细胞。GoCAR-T 细胞被设计为只有在暴露于癌细胞和 rimiducid 时才会被完全激活，该系统旨在通过调整 rimiducid 给药来控制 CAR-T 细胞的活化程度。Bio4t2 Bio4t2是一家临床阶段的私营生物制药公司，正在开发针对多种实体瘤的CAR-T疗法。其 PrismCore ™平台将算法学习与 CAR 的迭代设计相结合，以创建能够识别在实体瘤上过度表达的自身抗原的转基因 T 细胞。它目前正在临床试验中测试 B4t2-001。BioAlta BioAtla 的合作伙伴上海未名生泰生物科技有限公司正在对两种靶向 Axl 和 Ror2 的新型条件活性嵌合抗原受体 T 细胞 (CAB-CAR-T) 候选产品进行临床试验，以治疗转移性肾细胞癌。精准医学驱动的临床试验将在中国招募多器官、复发/难治性转移性肾细胞癌患者。F1 Oncology 是 BioAtla 在过继性细胞疗法 (ACT) 的 CAB 技术应用方面的合作伙伴，它将 BioAtla 的 CAB 技术与 F1 Oncology 的专有技术相结合，旨在开发和商业化用于治疗实体瘤恶性肿瘤的 CAB-CAR-T 疗法。CAB-CAR-T 细胞疗法旨在仅在肿瘤微环境中有条件地活跃，并可能有助于减少与 CAR-T 疗法的靶向、脱瘤效应相关的潜在不良事件。Bioceltech Therapeutics, Ltd. Bioceltech Therapeutics 正在开发针对白血病和淋巴瘤等血液肿瘤的同种异体和自体 CAR-T 疗法，以及针对卵巢癌、胰腺癌、胃癌和神经胶质瘤等实体瘤的自体 CAR-T 疗法。此外，它还在开发非特异性 CAR-T 疗法。实体瘤的 NK 细胞疗法。BioNTech BioNTech 正在开发第二代 CAR-T 疗法，旨在克服 CAR-T 疗法在实体瘤中的缺点。其机制依赖于带有 CAR 的 T 细胞，这些 CARs 被设计为靶向癌症特异性抗原，包括从其专有抗原库中选择的新抗原和与 FixVac 免疫增强剂一起给药。Bluebird bio 蓝鸟生物拥有涵盖癌症免疫治疗、基因治疗和基因编辑的综合产品平台。它与 Celgene 合作，正在开发 bb2121，这是一种针对先前接受过治疗的多发性骨髓瘤患者的 b 细胞成熟抗原 (BCMA) 的 CAR-T 疗法。bb2121具有 FDA 的突破性治疗指定和 EMA 的 PRIME（优先药物）资格。Brystol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb（纽约证券交易所代码：BMY）于 2019 年 11 月以惊人的 $74B 收购了 Celgene。Celgene 此前于 2018 年 1 月以 90 亿美元收购了 Juno Therapeutics，以获取 bluebird bio 的 CAR-T 计划的全部权利。bluebird bio 拥有一个集成的产品平台，包括癌症免疫疗法、基因疗法和基因编辑，它正在与 Celgene 合作开发。Calibr 2018 年 6 月，Calibr 宣布与 Abbvie 合作开发 CAR-T 疗法。Calibr 的新型细胞治疗计划由 Calibr 蛋白质科学总监 Travis Young 博士领导，旨在“通过使用基于抗体开关的专有模块化‘可切换’CAR-T 细胞来提高安全性、多功能性和有效性分子来控制 CAR-T 细胞的活化和抗原特异性。” Calibr 的专有技术可能能够在各种血液学和实体瘤适应症中实现基于 CAR-T 的通用治疗。嘉瑞纳生物科技 Carina Biotech 是一家澳大利亚生物技术公司，致力于研究和开发嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 技术，以治疗包括儿科和罕见癌症在内的实体癌。Carina 已经生产出一种泛癌 CAR-T 细胞 (CNA1003)，它可以在体外杀死多种实体癌，包括高发癌症和罕见的儿童癌症。CNA1003 在体外对 21 种不同的癌细胞系显示出剂量反应性细胞毒性跨越 13 种癌症类型。迄今为止，体内试点数据已证明 CNA1003 对多种人类癌症具有显着的抗癌活性。 科济CARSEGN 2023年4月20日，科济药业（股票代码：2171.HK），一家主要专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法公司宣布，CT041，一种靶向Claudin18.2（CLDN18.2）蛋白的自体CAR-T细胞候选产品，已获得国家药品监督管理局的IND批准用于CLDN18.2表达阳性的胰腺癌术后辅助治疗。科济药业正在进行的试验包括在中国开展的研究者发起的试验、一项针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌和胰腺癌的Ib期临床试验和针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌的确证性II期临床试验（CT041-ST-01, NCT04581473），以及在北美启动了一项针对晚期胃癌或胰腺癌的1b/2期临床试验（CT041-ST-02, NCT04404595）。2022年1月，CT041被美国FDA授予“再生医学先进疗法”（RMAT）认定用于治疗CLDN18.2阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌。2021年11月，CT041被欧洲药品管理局（EMA）授予优先药品（PRIME）资格治疗晚期胃癌。2020年和2021年，CT041分别被美国FDA授予“孤儿药”认定用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌和EMA授予“孤儿药产品”认定用于治疗晚期胃癌。CT041在美国的2期临床试验计划于2023年上半年启动。笛卡尔疗法 Cartesian 正在开发有效但更安全的细胞和基因疗法，旨在造福最广泛的癌症和自身免疫性疾病患者。与传统的 CAR-T 细胞有不受控制的增殖和随之而来的严重毒性的可能性不同，Cartesian 的 Descartes CAR T 细胞被设计为具有明确和可预测的半衰期，能够重复给药以最大限度地提高效力，同时最大限度地降低毒性风险。这些产品增强的安全特性旨在为任何 CAR-T 疗法可能最广泛的疾病提供方便的门诊治疗，包括多发性骨髓瘤（复发/难治性或早期疾病）、其他癌症和一系列自身免疫性疾病全身性重症肌无力等病症。Cartherics Cartherics Pty Ltd 正在开发下一代腺癌免疫疗法，最初主要关注卵巢癌、胃癌和皮肤 T 细胞淋巴瘤。开发中的产品包括潜在的嵌合抗原受体 (CAR-T) 增强型杀伤性 T 细胞，用于自体和同种异体（“现成”）癌症治疗。2018 年 5 月，Mesoblast 与 Cartherics 合作开发具有多种靶向受体的同种异体“现成”CAR-T 细胞，用于治疗实体癌。新基公司 美国生物技术公司 Celgene 在 2018 年 1 月以 90 亿美元收购 Juno Therapeutics 时成为众人瞩目的焦点，这是一项战略举措，旨在获得 bluebird bio 的 CAR-T 项目的全部权利。2017 年 12 月，Celgene 的研究合作伙伴 bluebird bio 也发布了其 CAR-T 产品 bb2121 在多发性骨髓瘤患者中的可喜结果。Celgene 于 2019 年 11 月被 Bristol-Myers Squibb（纽约证券交易所代码：BMY）以惊人的 $74B 收购。Cell Design Labs（被 Gilead Sciences 收购） Cell Design Labs 于 2017 年 12 月被 Gilead Sciences 收购。在交易中，Gilead 以高达约 5.67 亿美元的价格收购了 Cell Design Labs 的所有流通股，包括 Gilead 子公司 Kite Therapeutics 持有的 12.2% 的股份。Cell Design Labs 是一家生物治疗公司，其使命是使用两个独特的技术平台发现和构建下一代抗癌疗法：Throttle™（一种“开/关”开关，允许使用小分子）和 synNotch™（一种合成基因表达系统，可用于设计需要双抗原识别才能激活的 CAR-T 细胞）。细胞医学 Cell Medica 正在开发现成的工程 T 细胞疗法。它利用细胞毒性 T 细胞、自然杀伤 T 细胞（NKT 细胞）的特定子集的自然特性，并对其进行工程改造以增强其抗肿瘤功效。它正在与贝勒医学院和北卡罗来纳大学合作开发 CAR-NKT 候选药物。第一个 CAR-NKT 产品 (CMD-501) 正在对患有复发/难治性神经母细胞瘤的儿科患者进行试验。CMD-501是一种靶向GD2的自体CAR-NKT细胞产品，GD2是一种经常在神经母细胞瘤中表达的肿瘤相关抗原。其第二个CAR-NKT候选细胞（CMD-502）是一种靶向CD19+ B细胞恶性肿瘤的同种异体产品，在后期临床前开发和正在进行 IND 授权研究。Cellectis Cellectis 开发用于癌症免疫治疗的基因组编辑嵌合抗原受体 T 细胞技术。它正在创造称为 UCART（通用嵌合抗原受体 T 细胞）的“现成”同种异体产品。UCART19是施维雅和辉瑞正在开发的同种异体抗CD19 CAR T细胞产品。UCART123是其针对急性髓性白血病（AML）和母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的候选产品。细胞生物医学集团公司（CBMG） Cellular Biomedicine Group（纳斯达克股票代码：CBMG）开发针对癌症和退行性疾病的专有细胞疗法。其产品线包括针对 CD20、CD22 和 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 特异性 CAR-T 化合物的临床前化合物，以及 T 细胞受体 (TCR) 和肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 技术。它使用其 GMP 实验室的产品在中国进行免疫肿瘤学和干细胞临床试验。其在中国的GMP设施由12条独立的细胞生产线组成，按照中国和美国GMP标准设计和管理。2017 年 9 月，西比曼集团与诺华公司签订战略许可和合作协议，在中国生产和供应 CAR-T 细胞疗法 Kymriah® (tisagenlecleucel)。Celularity 公司 Celularity 正在寻求通过从单个（同种异体）细胞系中提取 T 细胞来解决 CAR-T 行业的瓶颈，从而有可能将自己定位为削减 CAR-T 治疗的价格点。Celularity 的医药资产组合包括 200 多项已发布或正在申请的专利，以及临床前和临床资产，包括用于同种异体 CAR-T/NK 产品的 CAR 结构和 100 多项免疫治疗资产的许可。塞利亚德 Celyad 是一种临床阶段的生物制药，正在开发用于癌症治疗的基于 CAR-T NK 细胞的免疫疗法。这家总部位于比利时的公司拥有美国专利号 9,181,527，涉及同种异体人原代 T 细胞，这些 T 细胞被设计为 T 细胞受体 (TCR) 缺陷型并表达嵌合抗原受体 (CAR)。其独特的免疫治疗方法源于查尔斯森特曼教授及其在达特茅斯学院的团队进行的研究，称为 NKR-T 平台。Celyad 现在正在赞助一项名为“使用 NKR-2 T 细胞的治疗性免疫疗法”(THINK) 的试验。Coeptis Therapeutics Coeptis Therapeutics 及其全资子公司 Coeptis Pharmaceuticals 正在开发新型癌症细胞治疗平台。其产品组合和知识产权采用匹兹堡大学(PITT) 授权的通用多抗原 CA-T 技术，称为“SNAP-CAR”。Coeptis 与 Pitt 就 SNAP-CAR 的权利签订了独家许可协议，该协议旨在同时针对多种抗原，并可能治疗各种血液肿瘤和实体瘤，包括乳腺癌和卵巢癌。CRISPR Therapeutics  CRISPR Therapeutics 正在基于其基因编辑技术开发一系列 CAR-T 细胞候选产品。该公司认为，使用 CRISPR/Cas9 进行多重编辑的精确性和效率最终可能会使其克服当前一代 CAR-T 疗法的主要挑战。一方面，使用 CRISPR/Cas9，它可以生成现成的（同种异体）CAR-T 细胞，与目前市场上的自体（患者来源）产品相比具有明显的优势。此外，它还可以利用CRISPR/Cas9消除或插入基因，创造出对实体瘤适用性更高的新型CAR-T产品。Curocell Curocell 总部位于韩国大田，是一家生物技术公司，致力于发现和开发用于治疗血癌和实体癌的创新型广谱 CAR-T 技术。其编程的 T 细胞产品候选者通过结合旨在克服免疫抑制的 T 细胞修饰技术来区分，因此与现有的 CAR-T 细胞技术相比具有更高的功效。CytoMed Therapeutics  CytoMed 正在赞助一项临床试验，该试验是一项开放标签、单中心、剂量递增的 I 期研究，旨在调查半相合/同种异体 NKG2DL 靶向嵌合抗原受体 (CAR) 移植的 Gamma Delta (γδ) T 的安全性和耐受性患有复发或难治性实体瘤的受试者的细胞 (CTM-N2D)。该 I 期研究的研究目标是确定半相合或同种异体 NKG2DL 靶向 CAR 移植 γδ T 细胞在不同类型的复发或难治性实体瘤患者中的安全性、活性和安全剂量。Endocyte  Endocyte 正在为其适配器控制的 CAR T 细胞疗法申请新药研究，该疗法最初将在骨肉瘤中进行研究。尤里卡治疗 Eureka Therapeutics 已经发布了其正在进行的 ET140202 T 细胞治疗 AFP 阳性肝细胞癌 (HCC) 患者的概念验证研究的初步安全性和临床结果，HCC 是最常见的肝癌形式。这些数据在马萨诸塞州波士顿举行的 CAR-TCR 峰会的最新摘要会议上公布。ET140202临床概念验证研究由永旺医药（上海）有限公司赞助。埃秀马生物科技 2020 年 3 月，F1 Oncology 更名为 EXUMA Biotech，同时宣布进行 1900 万美元的 B 轮融资，以推进其 CAR-T 细胞疗法产品组合的开发。此前，BioAlta LLC 和 F1 Oncology 签署了一项全球许可协议，将 BioAtla 的 CAB 技术与 F1 Oncology 的专有技术相结合，以开发和商业化 CAR-T 疗法和其他用于治疗癌症的 ACT。Fate Fate Therapeutics 正在将 FT819 开发为一种现成的 CAR T 细胞候选产品，该候选产品由主要诱导多能干细胞（ iPSC ）系生产。FT819 有两个靶向受体，一个靶向 CD19 阳性肿瘤细胞的嵌合抗原受体 (CAR) 和一个 CD16 Fc 受体，可以结合其他已证实的癌症疗法，例如基于肿瘤抗原靶向单克隆抗体 (mAb) 的治疗，以克服抗原逃脱。Fortress Bio Fortress Bio 通过其子公司 Mustang Bio 涉足 CAR-T 领域，Mustang Bio 是一家临床阶段的生物制药公司，正在开发 CAR-T 技术，其战略主要是引进许可、收购所有权权益、资助第三方研发，或授权其技术将其推向市场。2017 年 9 月，Mustang Bio 宣布通过与 Fred Hutchinson 癌症研究中心达成的独家全球许可协议，将其 CAR T 疗法产品线扩展到 CD20 定向免疫疗法，使用与自体 T 细胞相关的 CAR T 疗法，这些 T 细胞被设计用于表达CD20 特异性嵌合抗原受体（“CD20 技术”）。复星凯特生物科技有限公司 上海复星凯特生物科技有限公司成立于2017年4月，是上海复星医药股份有限公司与美国凯特制药的合资企业。该公司与 Kite Pharma（项目名称 FKC876）合作，参与 Yescarta（Axicabtagene ciloleucel）的商业化。由于FKC876于2018年在中国获得国家药品监督管理局（NMPA）的IND批件，公司正在中国开展注册临床试验，为其成功注册提供证据支持。如果试验顺利进行，FKC-876可能成为中国首个获批的CAR-T疗法。吉利德科学 2017 年 8 月，吉利德以 120 亿美元的惊人价格收购了 Kite Pharma，这是 CAR-T 领域资本最雄厚、最具进取心的公司之一。此后不久，2017 年 10 月，吉利德科学公司 Kite Pharma 成为第二家实现 CAR-T 的公司美国 FDA (Yescarta) 批准细胞疗法，使 Yescarta 获准用于治疗成人患者的复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤。最近，吉利德以 5.67 亿美元的价格收购了 Cell Design Labs，以进一步扩大其 CAR-T 产品开发组合。亘喜生物科技 亘喜生物是一家全球性临床阶段生物制药公司，其专有技术平台 FasTCAR 和 TruUCAR 正在颠覆传统的 CAR-T 细胞疗法。该公司正在开发多种自体和同种异体候选产品的临床阶段管道，有可能克服主要的行业挑战，例如制造时间长、生产质量不理想、治疗成本高和缺乏有效的实体瘤 CAR-T 疗法。2021 年 1 月，该公司通过 IPO 筹集了 2.09 亿美元。它计划在纳斯达克上市，代码为 GRCL。 广州安杰生物医药科技有限公司 广州安杰生物医药科技有限公司是CAR T和PD-1基因敲除工程T细胞治疗食管癌临床试验的合作者。这是一项联合1期和2期临床研究。其 II 期研究的目的是评估单独使用抗 MUC1 CAR T 细胞、抗 MUC1 CAR T 结合 PD-1 基因敲除工程化 T 细胞和 PD-1 基因敲除工程化 T 细胞的免疫疗法的安全性和有效性。晚期食管癌患者的治疗。河北森朗生物科技有限公司 河北森朗生物科技有限公司携手河北医科大学第二医院，针对CD19+复发或难治性血液恶性肿瘤（主要包括ALL和B细胞淋巴瘤）患者开展以CD19为靶点的CAR-T细胞免疫治疗临床研究. 这是一项开放的单臂 I 期临床研究，旨在评估嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 (CAR-T) 治疗造血系统和淋巴系统恶性肿瘤的疗效和安全性。计划在 2 年内招募 30 名患者。霍夫曼罗氏 罗氏的 RoActemra 获得 CHMP 对 CAR T 细胞诱导的细胞因子释放综合征的积极评价。细胞因子释放综合征 (CRS) 是一种严重且危及生命的疾病，由过度活跃的免疫反应引起，通常与使用嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法治疗某些血癌有关。RoActemra 将是欧洲首个获批的 CRS 治疗药物。恒润达生恒润达生聚焦CAR-T和CAR-NK，在美国临床经验交流权威平台ClinicalTrials.gov上注册了多项CAR-T临床试验，并在北京、重庆、江苏、浙江、河南、江西等地设有多个临床中心。Humanigen Humanigen, Inc.是一家生物制药公司，致力于开发尖端的 CAR-T 优化和肿瘤治疗。lenzilumab 和 ifabotuzumab 源自公司的 Humaneered ®平台，是具有一流机制的单克隆抗体。Lenzilumab 以 GM-CSF 为靶点，作为一种潜在药物正在开发中，可使 CAR-T 疗法更安全、更有效，同时也可用于治疗罕见的血液系统癌症，例如慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 和幼年粒单核细胞白血病 (JMML) ).iCell 基因疗法 CAR 工程细胞表达单链可变片段 (ScFvs)，其靶向 T 细胞恶性肿瘤的独特表面标记。iCell 在该领域拥有先行者技术和强大的专利组合。该类别中领先的治疗药物是其 CD4 靶向 CAR，该 CAR 已获得美国 FDA 的有效 IND。一项与路易斯维尔大学和石溪大学联合开展的临床试验正在招募中。Immune CellImmune Cell提供了一种极其精确的方法，具有特异性消除癌细胞的潜力。Immune CEll全新设计的CD19靶向ICAR19 T细胞，可特异性杀伤CD19+肿瘤细胞。该公司正在进行一项临床研究，参与者将接受数剂自体 ICAR19 T 细胞，研究人员将确定这些细胞的安全性和治疗效果。Immune Therapeutics Immune Therapeutics 正在开发适用于各种应用的 CAR-T 细胞疗法。它最近从一家新成立的公司 Super-T 细胞癌症公司 (“STCC”) 收购了中国嵌合超级抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 鸡尾酒疗法、免疫肿瘤学专利（未决）、制造技术和治疗临床数据.艺妙神州 艺妙神州药业正在开发用于治疗恶性肿瘤的 CAR-T 细胞疗法和慢病毒制造平台。由于艺妙神州预计到 2019 年底将在中国获得两项 IND 批准，该公司正在加速建设其新的商业规模、GMP 级制造设施——在最近与德国生物制药制造和设备供应商 Sartorius 以及美国生物技术产品的合作伙伴关系的支持下开发公司 Thermo Fisher Scientific。Janssen Biotech 强生旗下的Janssen Biotech被欧洲药品管理局 (EMA) 授予该公司在研 B 细胞成熟抗原 (BCMA) CAR-T 疗法 JNJ-68284528 (JNJ-4528) 的 PRIME（优先药物）称号). PRIME 提供增强的互动和早期对话，以优化开发计划并加速评估针对高度未满足的医疗需求的前沿科学进步。Juno Therapeutics Juno Therapeutics 成立于 2013 年，于 2018 年 1 月被 Celgene Corporation 以惊人的 90 亿美元收购。Juno Therapeutics 是一家临床阶段的免疫治疗公司，通过重新激活人体免疫系统治疗癌症来革新医学。Juno 的研究 CAR T 细胞候选产品管道将其 CAR 和 TCR 技术应用于多种癌症靶点。 合源生物 Juventas Cell Therapy 是一家位于中国天津市的中国本土公司，从事细胞治疗。公司的主导产品 CNCT19 是从 CD19 CAR-T 衍生而来的，最初是在中国医学科学院血液研究所创建的，中国医学科学院血液研究所是中国顶尖的血液学中心之一。2023年4月，国家药品监督管理局 (NMPA) 批准了 2 个在研新药(IND) Juventas HY004细胞疗法注射液的申请，Juventas可着手启动相应的临床试验，用于治疗复发难治性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）和复发难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r非霍奇金淋巴瘤）。 药明巨诺 JW Therapeutics 总部位于中国上海，成立于 2016 年，是一家创新的 CAR-T 初创公司。它被命名为“JW”Therapeutics，以反映它是由 Juno Therapeutics（现为新基（Celgene）所有）和 WuXi AppTec 合作组建的，将 Juno 的 CAR-T 平台与 WuXi AppTec Group 的研发和制造相结合。它的第一个 CD19定向研究疗法 JWCAR029是一种 CAR-T 疗法，专注于 B 细胞恶性肿瘤，即复发和难治性 DCBCL。2018 年 3 月，JW Therapeutics 宣布已获得 9000 万美元的 A 系列融资，以支持其 CAR-T 临床试验的进展。2023年3月宣布启动 Carteyva ®一线治疗高危大 B 细胞淋巴瘤患者的临床研究。南京凯地 凯迪正通过其合成生物技术平台——KD-SmCAR TM解决实体瘤的难点和痛点。公司在研发新一代CAR-T、UCAR-T、TCR-T等众多产品的同时，其先导产品KD-025是在KD-NextCAR基础上开发的CAR-T细胞治疗药物。该公司相信，进一步的研究将导致 CAR-T 和 TCR-T 细胞免疫疗法的诞生，从而为全球癌症患者提供解决方案。凯赛利 Kecellitics Biotech 正在开发一种针对 CD19 的自体嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞疗法NCT04100187。Kite Pharma Kite Pharma 是第二家获得美国 FDA (Yescarta) CAR-T 细胞疗法批准的公司。Yescarta 的定价为每位患者 373,000 美元，适用于复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。自 2015 年 1 月以来，安进和 Kite Pharma 还建立了战略合作伙伴关系，以开发基于 Kite 的工程化自体细胞疗法 (eACT™) 平台和安进广泛的癌症靶点的 CAR-T 细胞疗法。传奇生物 Legend Biotech 是一家全球性的商业阶段生物技术公司，开发和制造先进疗法，包括 CAR-T 细胞疗法。该公司目前正在美国进行试验，以评估其在研抗 CD4 CAR-T 疗法对治疗已逝或难治性 T 细胞淋巴瘤的疗效。此外，美国 FDA 于 2022 年 3 月批准了 Janssen Pharmaceuticals 和 Legend Biotech 的自体CAR T 细胞疗法 Carvykti用于治疗先前接受过治疗、复发或难治性多发性骨髓瘤患者。Leucid Bio Leucid Bio 是英国国王学院的衍生产品。在伦敦国王学院“CAR 力学”研究小组负责人、临床免疫学家和免疫病理学家 John Maher 博士的领导下，Leucid Bio 正在探索 CAR-T 疗法在肿瘤内应用以治疗实体性头颈癌。公司正在进行 I 期临床试验（NCT01818323）。Lion TCR Lion TCR 是一家总部位于新加坡的临床阶段生物技术公司，开发针对病毒相关癌症和慢性乙型肝炎的工程 T 细胞免疫疗法，在中国和新加坡开展生产和临床试验业务。它是世界上第一个开发出针对 HCC 的 HBV 特异性 TCR T 细胞疗法。Lion TCR 的工程师 T 细胞技术最初获得新加坡 A*STAR（Antonio Bertoletti 教授实验室开发的 TCR-T 细胞疗法）和慕尼黑工业大学（Urlike Protzer 教授实验室开发的 CAR-T 细胞疗法）的独家许可。Luminary Therapeutics Luminary Therapeutics 采用非病毒自体细胞疗法治疗癌症和自身免疫性疾病。它正在通过著名学术机构细胞治疗团队的许可进步开发广泛的非病毒细胞疗法。其领先的候选产品是 LMY-920，是一种用于治疗 B 细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病的 CAR-T 产品。绿叶制药 绿叶制药集团有限公司与美国生物技术公司 Elpis Biopharmaceuticals Corp. 建立合作伙伴关系，致力于为对当前治疗无反应的癌症患者开发双靶点疗法。两家公司签订了许可协议，共同开发免疫肿瘤学中的 CAR-R 疗法和生物候选药物。” 这是一项全球合作，绿叶将负责共同开发产品在中国的开发和商业化，并在中国市场拥有独家权利。马力诺 Marino Biotechnology 正在开发抗间皮素嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞，用于治疗间皮素阳性、复发性或转移性恶性肿瘤患者。MaxCyte 公司 MaxCyte, Inc. 于 2016 年与圣路易斯华盛顿大学签署战略合作协议，基于 MaxCyte 专有的细胞工程平台技术 CARMA 开发独特的免疫疗法和 CAR-T 候选药物。Medisix Therapeutics 私人有限公司 Medisix 是一家总部位于新加坡的免疫工程初创公司，致力于开发新型细胞疗法来治疗 T 细胞恶性肿瘤。其技术平台源自世界转化免疫学专家、医学博士、CAR-T生物学先驱Dario Campana教授。其项目利用专有的免疫工程方法，使 T 细胞白血病和淋巴瘤成为细胞治疗的目标。2018年5月14日宣布完成2000万美元A轮融资。Mesoblast Mesoblast 已将其技术平台与 Cartherics 的技术相结合，以促进大规模生产由诱导多能干细胞（iPSC）产生的同种异体 CAR-T 细胞。临床级制造和储存方法将用于将基因编辑的 iPSC 转化为可能无限数量的杀伤性 T 细胞，从而消除生产自体（患者自己的）CAR-T 细胞所需的昂贵资源。这可以为大量癌症患者提供具有成本效益的“现成”CAR-T 疗法。美天旎 CliniMACS Prodigy® 简化了制造过程并实现了 CAR T 细胞的自动化生产。该仪器能够在用户最少参与的情况下进行细胞富集、激活、基因操作和扩增。所有步骤都在封闭系统中进行，为临床级 CAR-T 细胞生产相关的挑战提供无菌解决方案。所有用于细胞富集和激活的试剂以及细胞因子和培养基均符合 MACS® GMP 质量标准。密涅瓦生物 Minerva Biotechnologies 的主导项目是针对 MUC1阳性实体瘤的 CAR-T，预计将与世界领先的 Fred Hutchinson 癌症研究中心开展首次人体临床试验。第一个靶向适应症将是乳腺癌。MolMed SpA MolMed 的 CAR-T CD44v6 涉及分离患者的 T 细胞并用病毒载体对它们进行离体修饰。T 细胞经过改造以表达已在 Zalmoxis® 中使用的 CAR 和 HSV-TK 自杀基因。由于 CAR 的存在，淋巴细胞识别并杀死肿瘤细胞，而自杀基因允许在对患者健康组织产生毒性反应的情况下消除 T 淋巴细胞。MolMed 还是 EURE-CART 项目（欧洲嵌合抗原受体疗法的努力）的协调者，该项目作为 Horizon 的一部分获得了 5,903,146 欧元的欧洲资助；旨在证明基于 CART-CD44v6 淋巴细胞的免疫疗法在急性髓性白血病和多发性骨髓瘤中的安全性和有效性。得益于在开发自体CD44v6 CAR-T方面获得的经验，MolMed正在开发针对肿瘤细胞选择性表达的不同抗原的自体CAR-T产品。Mustang Bio Mustang Bio（纳斯达克股票代码：MBIO）是一家 Fortress Biotech（纳斯达克股票代码：FBIO）公司，专注于开发基于专有 CAR-T 技术的新型免疫疗法。2017年10月，它与马萨诸塞州伍斯特市的马萨诸塞大学医学科学园签订了租赁协议，用于制造设施以开发其 CAR-T 候选产品。除了 CAR-T 管道外，Mustang 还与希望之城国家医疗中心和 Fred Hutchinson 癌症研究中心合作开发针对各种癌症的 CAR-T 疗法，并与哈佛医学院的贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛干细胞研究所合作细胞研究所 (HSCI) 支持开发针对血液系统恶性肿瘤和实体瘤的 CRISPR/Cas9 增强型 CAR T 疗法。南京传奇生物 中国公司 Nanjing Legend Biotech 开发了强大的 CAR-T 产品线来治疗实体和液体肿瘤。强生公司在 ASCO 年会上发布了有希望的 CAR-T 数据后，同意支付 3.5 亿美元与该公司合作。具体而言，强生旗下的强森制药公司宣布与金斯瑞生物技术公司的子公司 Legend Biotech USA Inc. 和 Legend Biotech Ireland Limited（“Legend”）签订了全球合作和许可协议，以开发、制造和商业化嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞候选药物 LCAR-B38M，其靶向 B 细胞成熟抗原 (BCMA)。Nektar 疗法 在 oncoloy 中，Nektar Therapeutic 的主导产品 NKTR-255 正在与 T 细胞重定向疗法、新型 CAR-T、抗 HER2 抗体和抗 CD20 抗体相结合进行评估。例如，正在探索 NKTR-255（一种聚合物偶联的人 IL-15）在临床前淋巴瘤模型中对 CAR T 细胞免疫疗法的疗效。诺尔免疫生物技术 Noile-Immune Biotech 是一家临床阶段的生物技术公司，专注于下一代 CAR-T 细胞的开发和商业化，以根除实体癌。其目标是通过与包括美国国家癌症中心 (NCC) 在内的学术界专家合作，发现和开发创新的癌症免疫疗法) 和山口大学。 诺华 全球领先的综合癌症解决方案公司诺华（NYSE：NVS）实现了世界首创的 Kymriah 成为首个获得美国 FDA 批准的 CAR-T 细胞疗法。Kymriah 标价 475,000 美元，是一种使用自体（自体）T 细胞治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病的药物。这家瑞士跨国制药公司被认为是市值和销售额最大的制药公司之一。Oxford Oxford BioMedica plc 与诺华公司签署了一项协议，用于商业和临床供应用于生成 CTL019（tisagenlecleucel）和其他未公开的嵌合抗原受体 T 细胞（CART）产品的慢病毒载体。PeproMene  PeproMene 与 Binex 签署了共同投资协议，为复发患者开发 CAR-T 疗法。在接受现有 CD19 特异性 CAR-T 疗法（如 Kymriah 和 Yescarta）治疗的患者中，约有 30% 出现复发。PeproMene Bio 正在使用一种新发现的抗原，称为 BAFF-R（B 细胞激活因子受体），为复发患者开发 CAR-T 疗法。博生吉（苏州） 2023年4月13日，博生吉医药科技（苏州）有限公司申办的TAA06注射液I期临床试验首例受试者在天津市肿瘤医院顺利完成CAR-T细胞回输。该试验是国际首个基于B7-H3靶点的自体CAR-T正式注册临床试验，由天津市肿瘤医院儿童肿瘤专业学科带头人赵强教授和山东省肿瘤医院王景福主任共同领导。此次首例患者给药是在赵强教授的带领和指导下、在科室各位临床专家的支持下顺利完成。 辉瑞Pfizer（纽约证券交易所代码：PFE）已与 Cellectis 和施维雅合作，共同开发针对多种适应症的同种异体 CAR-T 细胞疗法。Cellectis 的 CAR-T 平台技术是一种用于 CAR-T 细胞疗法的同种异体方法，旨在产生基因工程免疫疗法。通过与 Servier 的合作，辉瑞正在美国共同开发 UCART19，这是一种研究性同种异体 CAR-T 细胞疗法，涉及来自健康捐赠者的 T 细胞。UCART19 似乎与 B 细胞表面的 CD19 抗原结合，并被认为通过 T 细胞介导的促炎细胞因子产生和细胞毒性消除 CD19 阳性细胞。2018 年 4 月，辉瑞将其大部分 CAR-T 资产转让给 Allogene Therapeutics，以换取该公司 25% 的股权。Pinze Pinze 的NCT03281551临床I期实验旨在评估 CD19 CAR-T 细胞治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病/ B 细胞淋巴瘤患者的可行性、安全性和有效性。波塞达疗法 Poseida 的管道由六个临床前和临床项目组成，涉及针对孤儿疾病和癌症的基因治疗和 CAR-T 候选产品。P-PSMA-101是该公司的 PSMA 特异性干细胞记忆 CAR-T 候选药物，用于治疗前列腺癌，前列腺癌是美国男性中最常见的癌症。Precigen （Intrexon Corporation子公司） 德国制药商 Precigen 已达成协议，将其 CAR-T 技术和开发计划的所有权利转让给美国生物技术公司 Intrexon，以换取这家总部位于马里兰州的公司 1.5 亿美元的股权，以及另外 2500 万美元的股票票据。默克还向 Intrexon 提供了 2500 万美元现金，以帮助 CAR-T 项目的开展，并表示此次移交将使其能够专注于其他研发活动，但仍对快速发展的 CAR-T 肿瘤学领域保持兴趣。Precision BioSciences  Baxalta 和 Precision BioSciences 正在合作开发同种异体 CAR-T 疗法，该合作可为 Precision 带来高达 16 亿美元的收入。根据协议条款，两家公司将为多达六个独特靶点开发 CAR-T 疗法，Precision BioSciences 负责开展直至第 2 期的早期研究活动，之后 Baxalta 拥有选择后期参与的独家权利-阶段性开发和商业化。Precision BioSciences 专有的 ARCUS 基因组编辑技术能够生产来自健康捐赠者的 CAR-T 细胞，而不是依赖于患有疾病的患者，这一策略可以克服与现有 CAR T 疗法相关的制造限制。Prescient Therapeutics Prescient Therapeutics (ASX:PTX) 专注于为一系列癌症开发新颖、个性化的疗法。Prescient 的通用 CAR-T 和靶向疗法都是旨在改善患者预后的个性化医疗方法，同时也是临床医生抗击癌症的新工具。Prescient 的 OmniCAR 是一个通用的 CAR-T 平台，采用 CAR-T 的先驱和世界领导者 UPenn 以及牛津大学许可的技术，允许对当前一代 CAR-T 方法进行前所未有的控制和灵活性。它将 T 细胞的抗癌能力与药物的控制和药理学相结合。施维雅 法国制药公司 Servier 于 2015 年从 Cellectis 手中收购了 UCART19 的使用权，从而进入 CAR-T 市场。上海邦耀 Bioray Laboratories 是一家总部位于上海的公司，公司成立于2013年，专注于开发基于造血干细胞 (HSC) 的药物以及下一代基于 CAR-T 细胞的疗法。该公司使用 CRISPR 敲除 HSC 和 CAR-T 细胞基因组内的各种目标。目前，该公司正在进行多项临床试验，其中 CRISPR-Cas9 被用于使用 CAR-T 治疗β-地中海贫血和 B 细胞淋巴瘤。。已获得东方富海的天使轮融资和华润领投的近亿元Pre-A轮融资，用于开发治疗B细胞恶性血液病的UCART新药申报注册。该笔资金将助力公司在CAR-T领域取得新的突破。已申请专利40余项。上海吉凯 2016年，Genechem成立上海Genbase生物技术有限公司，开发针对中国高发疾病的新药，包括癌症、糖尿病和心血管疾病。Genbase 与医生密切合作，可以访问临床样本和数据库，这有助于其开发抗体和细胞或基因疗法。其中一项努力是与天津市第一中心医院和其他医院合作开发抗 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) T -细胞疗法。Genechem 还在探索使用 CAR-T 疗法治疗实体瘤。Genechem 已帮助 FMMU 团队将 MG7 抗体转化为 MG7-CART 细胞。未名博欣 Sinobioway Sunterra Biotechnology专注于尖端生物技术，特别是过继细胞疗法领域。公司的核心业务是在大中华区从 F1 Oncology 分许可 CAB-CAR-T 技术。通过投资建设与CAB-CAR-T细胞治疗相关的病毒包装和细胞加工GMP设施，PerHum Therapeutics Biotechnology支持实体瘤的CAB-CAR-T临床试验，并与中国一些领先的医院合作。Shanghai PerHum Therapeutics 的愿景是克服实体瘤的挑战，从而造福于整个社会。宾德生物 宾德生物集团成立于2015年，控股公司为深圳市宾德生物科技有限公司。宾达生物得到了深圳市政府的大力支持，与中科院及全国多家权威医院建立了广泛深入的合作关系，目前正在开展Anti-CD19 CAR-T复发难治的B细胞白血病、淋巴瘤；Anti-NY-ESO-1 TCR-T肺癌、食管癌、黑色素瘤。是一家专注于免疫细胞治疗癌症的生物科技集团公司。Binder Biotech基于国际领先的CAR-T和TCR-T免疫细胞技术，致力于免疫疗法的研发和营销。夏尔 2016 年 6 月，Shire 完成了对 Baxalta 的 320 亿美元合并。就在几个月前的 2016 年 2 月，Baxalta 和 Precision BioSciences 达成协议，合作开发同种异体 CAR-T 疗法，合作价值高达 16 亿美元。Precision BioSciences 专有的 ARCUS 基因组编辑技术能够生产来自健康捐赠者的 CAR T 细胞，而不是依赖于患有疾病的患者。索伦托疗法 Sorrento 正在开发一种专有的非病毒嵌合抗原受体 (CAR) T 技术，该技术可能会影响 CAR 构建体整合到 T 细胞中的方式。其抗CEA CAR-T在1b期临床试验中显示出良好的临床活性和安全性。武田 武田正在免疫肿瘤学领域采取多项举措。它与纪念斯隆凯特琳癌症中心合作开发用于治疗多发性骨髓瘤、急性髓性白血病和其他实体瘤的新型 CAR-T 产品。它正在与 Noile-Immune Biotech 合作将 CAR-T 产品商业化，并获得了 NIB-102和 NIB-103治疗实体瘤适应症的独家许可权。它还行使了 Crescendo Biologics 的选择权，以获得独家的肿瘤靶向 Humabody ®许可，使其能够评估 Humabody ® VHs 以开发新型 CAR-T 疗法。宝生物株式会社 在日本，Takara Bio 正在进行针对成人急性淋巴细胞白血病的 CD19 CAR 基因疗法的临床试验。与 NY-ESO-1 siTCRTM 基因治疗项目一样，它正在与我们的合作伙伴 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 合作解决未满足的医疗需求。TC生物制药 TC BioPharm 正在对其主要产品 ImmuniCell ®进行 II / III 期临床研究，该研究用于治疗肾细胞癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤患者。它正在使用经过临床验证的 ImmniCell 骨架开发基于专有流程的下一代更安全的 CAR-T 产品。2017年12月，bluebird bio与TC BioPharm宣布达成战略合作，研发用于癌症免疫治疗的γδCAR-T细胞候选产品。Tessa Therapeutics  Tessa Therapeutics 是一家临床阶段的细胞治疗公司，专注于针对多种癌症的自体和同种异体疗法。它已经发布了 TT16 临床前研究的“概念验证”数据，TT16 是一种首创的联合免疫疗法，将 CAR-T 细胞疗法和溶瘤腺病毒表达免疫调节分子相结合，用于治疗人类表皮生长因子受体2 (HER2) 阳性实体瘤。Pregene（深圳） Pregene ShenZhen Biotechnology 正在开发一种针对 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 的 CAR-T 细胞疗法，用于治疗多发性骨髓瘤。2022年，Pregene 与 CellPoint 建立创新合作伙伴关系，在欧洲和美国开发抗 BCMA CAR-T 细胞疗法。PRG-1801是一种抗BCMA CAR-T疗法，利用人源化单域抗体作为抗原结合域，慢病毒作为载体。慢病毒载体由 Pregene 使用专有的无血清悬浮生产系统生产，具有基因治疗级质量和高转导单位产量。这种 CAR-T 疗法已经在研究者发起的试验和 I/II 期临床试验中显示出强烈的疗效迹象和出色的安全性。除了多发性骨髓瘤，Pregene 还在自身免疫性疾病患者中研究 PRG-1801。2021 年 5 月，Pregene 和 Dr. Reddy's Laboratories 宣布了一项许可协议，据此 Dr Reddy's 获得了PRG-1801 在印度的专有权。ThermoGenesis 控股公司 ThermoGenesis Holdings 正在开发其 CAR-TXpress ™平台，以自动化细胞处理过程中传统上需要的许多手动步骤。它是一个多系统包，为细胞处理、选择、清洗和冷冻保存提供流线型解决方案。该 CAR-TXpress 平台为 CAR-T 和 CAR-NK 疗法的开发提供了一种商业上可行的半自动化细胞制造和控制 (CMC) 解决方案。天津美康 天津美康医疗科技有限公司是一项单中心、单臂、开放标签的 1 期研究的发起人，该研究将确定 CD19-CAR-T 细胞在复发或难治性急性 B 细胞淋巴细胞淋巴细胞癌患者中的安全性和有效性白血病（R/R B-ALL）。Timmune 生物技术公司 Timmune 开发了一种名为 TriCAR-T 的创新 CAR-T 技术，用于过继性 T 细胞癌症治疗。Timmune 的 TriCAR-T 利用专有 TriTE 结构的一部分作为多功能结合域。Tmunity Therapeutics, Inc. 2018年， Abzena , plc 与 Tmunity Therapeutics 签署了一项抗体人源化协议，以开发用于治疗实体癌和血液癌的新型嵌合抗原受体 T 细胞（ CAR-T ）疗法。ToolGen 公司 ToolGen, Inc.（KONEX，199800）是一家专门从事基因组编辑的生物技术公司。它正在探索其 CRISPR/cas9 基因编辑平台提高人类 CAR-T 细胞抗肿瘤活性的能力。该公司已经证明，使用该公司的 CRISPR/Cas9 基因编辑平台阻断下调 T 细胞活性的分子途径会导致体外 T 细胞受体信号增加，并在针对小鼠胶质母细胞瘤肿瘤模型。UniCAR疗法 UniCAR Therapy 是癌症免疫疗法的先驱。2018年，UniCAR向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交了四份CAR T细胞候选药物作为研究性新药（IND）的申请。公司与一流的血液恶性肿瘤专业医院合作，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。400 多名患者受益于 UniCAR 的免疫治疗产品，公司拥有 30 多项 CAR T 细胞技术专利。它致力于扩展应用具有增强功效和安全性的下一代 CAR T 细胞疗法。Unum 疗法 Unum Therapeutics 的抗体偶联 T 细胞受体是一种与肿瘤靶向抗体结合的嵌合蛋白。当 ACTR T 细胞被施用于患者体内时，它们通过共同施用癌症特异性抗体来靶向和攻击肿瘤。此前在圣裘德儿童研究医院，该公司的科学创始人 Dario Campana 创造了 CD19 CAR，随后被证明对治疗急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者非常有效。优威尔生物制药 UWELL Biopharma专注于降低CAR-T制造成本并加强与欧美产品的市场细分。该公司正在赞助一项临床研究，旨在评估将抗 CD19慢病毒载体转导的 Welgenaleucel (UWC19) 用于晚期难治性血液恶性肿瘤（包括 DLBCL 和 ALL）患者的安全性和可行性。Vor 生物制药 Vor Biopharma 正在开发工程造血干细胞（eHSC），以及旨在治疗血癌患者的 CAR-T 疗法。它拥有一个建立在 HSC 生物学、基因组工程和 CAR-T 细胞之上的专有平台，该平台有可能保护 HSC 免受靶向治疗，从而能够使用抗体药物偶联物和 CAR-T 等方法，而不会出现移植失败或血细胞减少的风险.Wuhan Sian 截至目前，公司靶向CD19的CAR-T产品已在武汉协和医院完成34项复发难治性急性B淋巴细胞白血病临床试验。完全缓解率达到81%，完成2例异基因CAR-T临床。研究中最长的病例连续缓解了近3年。Xyphos Xyphos 正在开发基于 convertibleCAR ™技术的一流 CAR-T 治疗平台。convertibleCAR 技术基于一种独特的受体-抗体控制系统，该系统由人类 NKG2D 受体/MIC 配体免疫监视通路的蛋白质成分设计而成。通过天然 NKG2D 受体的最小突变和选择性结合突变 NKG2D 的小模块化 MIC 结构域的定向进化，Xyphos 创造了一种惰性 NKG2D CAR（iNKG2D CAR），只能使用双特异性 MIC-抗体融合物（MicAbodies）激活。Yake Biotechnology 上海雅科生物科技发展出的针对B细胞恶性血液肿瘤治疗技术，全人源化CD22 CAR-T细胞治疗技术，截止2019年4月底已完成100余例临床研究。另外，雅科生物科技研发的CD19和CD22 CAR-T细胞治疗技术，序贯回输治疗复发难治性B细胞急性白血病患者，无病生存（LFS）和总体生存率（OS）远高于单靶标CD19或CD22 CAR-T的疗效，而且比其他序贯或“鸡尾酒疗法”的表现也更为优异。 BioHeng 北恒生物成立于2017年，是一家专注于疾病治疗产品开发及商业化的创新型生物医药公司。2021年12月22日，金斯瑞生物与专注于通用型细胞治疗的创新型生物科技公司北恒生物共同宣布，双方就细胞治疗及基因治疗领域关键原材料的开发与生产达成合作，加快通用型细胞治疗商业化进程。2022年北恒生物公布了其自主研发的靶向CD7的通用型CAR-T产品RD13-01治疗T系血液肿瘤的临床研究成果，并在《Cell Research》上发表。北恒生物在新药研发方面共布局了超20款产品。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TIS2024第四届免疫细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，详询：王晨 180 1628 8769 戳“阅读原文”立即领取TIS2024论坛限量免费票！