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*仅供医学专业人士阅读参考 科学研究总会在不经意之间，给科学家带来意外之喜。 近日，由美国西达赛奈医学中心David M. Underhill和Kai Li领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表一项出人意料的研究成果。 他们在研究免疫系统抗真菌免疫的过程中，意外发现免疫检查点PD-L1竟然还有不为人知的新功能——帮助巨噬细胞识别真菌，并调动抗真菌免疫。 要知道，在癌症免疫治疗的语境中，肿瘤细胞表面的配体PD-L1通过与受体PD-1结合抑制抗肿瘤免疫。即使对于健康的组织细胞而言，它们也是通过PD-L1/PD-1抑制免疫系统活性，防止免疫系统伤害健康组织细胞。 然而，Underhill团队的这一发现，让我们发现了PD-L1的另一面，它不仅是个可以发挥免疫抑制作用的配体，还是个可以调动抗真菌免疫的受体。这一发现对于免疫治疗和抗真菌感染都有深远的影响。 ▲ 论文首页截图 David M. Underhill是研究吞噬细胞对抗微生物感染机制的专家，在研究的初始，他们团队的研究目的是寻找巨噬细胞识别酵母菌的受体。简单来说，就是搞清楚巨噬细胞是如何识别酵母菌，并传递相关信号的。 由于巨噬细胞在吞噬微生物的时候，细胞膜会内化，形成一个包裹微生物的小囊泡，也就是吞噬体；因此，Underhill团队认为，只要对吞噬体中特异性富集的蛋白进行表征，就能找到巨噬细胞识别酵母菌并激活先天免疫反应的受体。 为此，他们开发了一种全新的吞噬体蛋白表征技术——PhagoPL。 ▲ 技术流程图 Underhill团队在检验PhagoPL技术的可行性之后，对巨噬细胞吞噬不同微生物形成的吞噬体富集蛋白进行表征，发现应对不同病原微生物（酵母菌、大肠杆菌或金黄色葡萄球菌）的吞噬体富集的蛋白也不相同。不难看出，噬菌体的吞噬过程真的是微生物特异性的。 出乎研究人员预料的是，他们在分析吞噬体中富集蛋白的时候，竟然发现了PD-L1的身影。它在含有酵母菌的吞噬体中特异性富集，而吞噬细菌的吞噬体中则没有这一现象。免疫荧光显微镜观察的结果还显示，吞噬体中的PD-L1围绕在酵母颗粒的周围，呈环状。 ▲ PD-L1围着酵母菌 这一意外发现立刻吸引了Underhill团队的注意，毕竟在免疫治疗时代，PD-L1的大名真可谓无人不知无人不晓。 摆在Underhill团队面前的问题是，PD-L1在吞噬酵母的吞噬体中富集究竟是为了什么。 他们首先从巨噬细胞吞噬体中淘出被吞的酵母菌，然后测试PD-L1、PD-L2、CD86和ICOSL等B7家族受体与酵母的结合情况。结果发现，部分酵母菌可以与PD-L1和PD-L2结合，而不与其他受体结合。有趣的是，PD-L1不能与完整的活酵母菌结合。这说明，PD-L1与酵母菌的结合依赖于吞噬体。 于是Underhill团队用细胞壁降解酶处理活酵母，结果发现处理后的酵母就可以与PD-L1结合。此外，PD-L1也可以与酵母裂解液中的物质结合，不过用蛋白酶处理之后，PD-L1就不再与裂解液结合了。这说明，PD-L1结合的是被酵母菌细胞壁掩盖的一种蛋白。 值得注意的是，研究人员还制备了多种真菌的裂解液，发现PD-L1均可与其中的物质相结合。 ▲ PD-L1能与多种真菌裂解液物质结合 随后，Underhill团队利用酵母展示技术和流式细胞术，证实PD-L1其实是与真菌的核糖体蛋白Rpl20b结合，而且Rpl20b作为PD-L1的配体，与PD-L1的结合界面跟PD-1与PD-L1作用界面相似。 在研究的最后，研究人员研究了吞噬体中PD-L1与真菌Rpl20b相互作用的影响。他们发现，二者的结合会促进巨噬细胞的抗真菌反应，例如会促进细胞因子IL-10的产生等。 总的来说，David M. Underhill和Kai Li团队的这项研究表明，PD-L1在抗真菌感染中也发挥着重要的作用。不过PD-L1究竟如何影响宿主的抗真菌免疫反应，还需要更深入的研究。此外，这一发现对抗肿瘤免疫治疗有何影响，也需要进一步的探索。 无论如何，在将来的抗真菌感染和癌症免疫疗法的开发过程中，PD-L1的这项新功能都将产生不可忽视的影响。 参考文献： [1].Li K, Chatterjee A, Qian C, et al. Profiling phagosome proteins identifies PD-L1 as a fungal-binding receptor. Nature. Published online June 5, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07499-6 本文作者丨BioTalker

引言 RNA甲基化是一种常见的转录后修饰，在研究领域中引起了广泛关注。它通过调节RNA剪接、翻译、运输和稳定性，对多种生物功能进行调控。值得注意的是，研究表明，RNA甲基化对肿瘤免疫具有显著影响。主要的RNA甲基化类型包括N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)。RNA甲基化参与了肿瘤微环境(TME)的调控。通过影响RNA翻译和稳定性，RNA甲基化通过“写入者”、“擦除者”和“读取者”调节免疫细胞和免疫因子的失调。因此，RNA甲基化在调节肿瘤免疫和介导多种生物行为（包括增殖、侵袭、转移等）中起着关键作用。 6月20日Molecular Cancer发表的综述“The role of RNA methylation in tumor immunity and its potential in immunotherapy”，讨论了几种RNA甲基化的机制和功能，全面概述了它们在肿瘤微环境和免疫细胞中的生物作用和基本机制。通过探讨这些RNA修饰如何介导肿瘤免疫逃逸，还分析了它们在免疫治疗中的潜在应用，为RNA甲基化新靶点的识别和提高癌症免疫治疗效果提供新的见解和策略。 RNA修饰通过对RNA碱基和核糖的化学变化，显著影响基因表达。到目前为止，研究人员已经在各种RNA类别（包括原核生物和真核生物）中鉴定出了超过170种化学修饰。其中，RNA甲基化占所有RNA修饰的60%以上，在转录后基因调控中起着重要作用。主要的RNA甲基化形式包括N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)，这表明它在塑造基因调控的复杂景观中具有广泛存在和重要意义。RNA甲基化由三类蛋白质介导：“写入者”催化甲基基团的添加；“读取者”识别这些修饰；“擦除者”去除这些修饰，每种蛋白质通过独特的机制发挥作用。这些蛋白质调节多种RNA类型和信号通路，包括mRNA、tRNA、长链非编码RNA(lncRNA)、小RNA(sRNA)等。 作为一个动态且可逆的过程，RNA甲基化调节着关键的生物过程，如剪接、翻译、运输和RNA稳定性。大量研究表明，RNA甲基化在多种癌症的发生和进展中起着至关重要的作用，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌(CRC)、肝细胞癌(HCC)、胃癌(GC)、食道癌(EC)、前列腺癌(PCa)、膀胱癌、卵巢癌、急性髓性白血病(AML)、胰腺癌等，凸显了它在恶性肿瘤中的关键作用。 近年来，许多研究强调了RNA甲基化与各种免疫过程之间的密切关联，特别是在肿瘤免疫背景下。此外，调控蛋白的异常表达与致癌活动和增强的转移特性有关。RNA甲基化还在维持肿瘤微环境(TME)的稳态和代谢重编程中起着关键作用，影响免疫细胞的功能。TME由包括免疫细胞、基质细胞、细胞外基质、血管和其他可溶性因子在内的复杂多细胞基质组成。RNA甲基化通过影响癌基因和转移能力，破坏TME的和谐，损害免疫细胞功能，从而促进肿瘤免疫逃逸。例如，m6A写入者METTL3已知维持高水平的糖酵解，并在HCC中诱导代谢重编程。这种酶还影响巨噬细胞极化、树突状细胞的活化、效应T细胞的分化和增殖以及免疫检查点的表达。这些相互作用展示了RNA甲基化如何将TME和免疫细胞与肿瘤免疫逃逸的机制联系起来。目前，研究人员正在探索可能抑制METTL3和其他RNA甲基化调节因子的潜在抑制剂，希望这些化合物能用于免疫治疗。 RNA甲基化是一种常见的转录后修饰(post-transcriptional modification)，在基因表达调控中扮演着关键角色。近年来，研究人员发现，RNA甲基化不仅在正常生理过程中重要，而且在肿瘤的发生和发展中也起到关键作用。尤其是它在调控肿瘤免疫和免疫逃逸方面的功能，引起了广泛关注。 RNA甲基化的类型与机制 目前已知的RNA甲基化类型超过170种，其中最主要的包括N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)。这些修饰通过特定的蛋白质进行调控： 写入者(Writers)：如METTL3和METTL14等，催化甲基基团的添加。 擦除者(Erasers)：如FTO和ALKBH5等，去除甲基基团。 读取者(Readors)：如YTHDF1和IGF2BP1等，识别并结合甲基化修饰，调控RNA的功能。 其中，m6A是最常见的RNA甲基化形式，广泛存在于mRNA、rRNA、tRNA、长链非编码RNA(lncRNA)和小RNA(sRNA)中。m6A甲基化调控着RNA的剪接、翻译、稳定性和运输等关键生物过程。 RNA甲基化的机制以及RNA甲基化如何调控RNA的命运和生物功能（Credit: Molecular Cancer） RNA甲基化的写入者(Writers)：m6A：METTL3和METTL14；m5C：NSUN2；m1A： TRMT10A；m7G：METTL1。 RNA甲基化的擦除者(Erasers)：m6A：FTO和ALKBH5。 RNA甲基化的读取者(Readors)：IGF2BP1/2/3、YTHDF1/2/3、YTHDC1/2/3、YBX1、ALYREF、CBC、eIF4E等蛋白质可以识别并结合RNA上的甲基化修饰。 RNA甲基化对RNA命运的调控：RNA甲基化可以调控mRNA的剪接、导出、稳定性、降解和翻译等生物功能。 关键蛋白：METTL3 (methyltransferase-like 3)，FTO (obesity-associated protein)，ALKBH5 (AlkB homolog 5)，TET1/2/3 (ten-eleven translocation proteins 1/2/3)，ALKBH1 (α-ketoglutarate-dependent dioxygenase ABH1) RNA甲基化在肿瘤中的作用 大量研究表明，RNA甲基化在多种癌症的发生和进展中起着至关重要的作用。例如，m6A写入者METTL3在肝细胞癌(HCC)中维持高水平的糖酵解，并诱导代谢重编程。这种酶还影响巨噬细胞的极化、树突状细胞的活化、效应T细胞的分化和增殖以及免疫检查点的表达。 METTL3在HCC中的作用：研究表明，METTL3通过上调葡萄糖转运蛋白(GLUT1)的表达，促进糖酵解进程，从而为肿瘤细胞的增殖提供必要的能量条件。此外，METTL3还通过调控HIF-1α的表达，促进缺氧条件下肿瘤细胞的存活和增殖。 NSUN2在食道癌中的作用：NSUN2通过稳定GRB2的表达，增强癌细胞的增殖和迁移能力。另有研究表明，NSUN2能够通过调控CDKN1A的表达，抑制脂肪生成，表明NSUN2在肿瘤代谢重编程中也起到重要作用。 肿瘤微环境(TME)的组成以及RNA甲基化如何通过缺氧、代谢重编程和酸性环境来促进肿瘤免疫逃逸（Credit: Molecular Cancer） 肿瘤微环境的组成：肿瘤微环境包括免疫细胞、基质细胞、细胞外基质、血管和其他可溶性因子。 RNA甲基化在肿瘤免疫逃逸中的作用：缺氧诱导因子(HIF)通过m6A、m5C、m1A和m7G RNA甲基化来调控免疫抑制性TME的形成，并促进肿瘤免疫逃逸。RNA甲基化调控生物代谢，包括葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢，导致免疫细胞功能障碍和酸性环境的形成，从而促进肿瘤发生、血管生成和肿瘤细胞增殖。这些变化进一步加重组织缺氧，促进肿瘤进展。 代谢重编程与肿瘤进展：葡萄糖代谢：通过m6A、m5C、m1A和m7G RNA甲基化调控葡萄糖代谢途径，促进肿瘤细胞的糖酵解；脂质代谢：RNA甲基化调控脂质代谢，影响脂肪酸的合成、降解和储存，促进肿瘤细胞的膜结构和能量生成；氨基酸代谢：RNA甲基化调控非必需氨基酸(NEAAs)和必需氨基酸(EAAs)的代谢，影响肿瘤细胞的生长和免疫逃逸。 相互作用与协同作用：缺氧、代谢重编程和酸性环境相互作用，共同促进肿瘤免疫逃逸；缺氧环境激活HIF，进一步调控RNA甲基化，促进肿瘤进展；代谢重编程导致酸性环境的形成，影响免疫细胞功能，加剧肿瘤免疫逃逸。 RNA甲基化与肿瘤免疫 RNA甲基化在肿瘤免疫调控中发挥着重要作用。它通过影响肿瘤微环境(TME)中的免疫细胞和免疫因子的失调，调节肿瘤免疫逃逸机制。主要机制包括： 调控免疫细胞功能：RNA甲基化通过调控免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的功能，影响肿瘤免疫逃逸。例如，m6A写入者METTL3促进巨噬细胞的M1极化，增强其抗肿瘤能力，而FTO则通过抑制NF-κB信号通路，抑制M1和M2巨噬细胞的极化。 调控TME稳态：RNA甲基化通过调控糖酵解、脂肪代谢和氨基酸代谢，影响TME的代谢重编程，进而影响肿瘤免疫。例如，METTL3通过上调GLUT1的表达，促进糖酵解进程，为肿瘤细胞的增殖提供条件。 调控免疫检查点：RNA甲基化通过调控免疫检查点如PD-1/PD-L1的表达，影响肿瘤免疫逃逸。研究表明，m6A读取者YTHDF1在DCs中上调MHC-II的表达，增强抗原呈递能力，从而增强免疫反应。 RNA甲基化如何参与肿瘤微环境(TME)的代谢重编程，包括葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢（Credit: Molecular Cancer） RNA甲基化在代谢重编程中的作用：RNA甲基化调控与糖酵解相关基因（如GLUT1、Gys2、HDGF）和信号通路（如PI3K-AKT、mTORC1、MAPK、Wnt-β catenin、Hedgehog、NF-κB、IL-6/JAK2/STAT3、cGAS/STING）的表达，通过这些调节因子（如METTL1、METTL3、METTL14、NOP2、NSUN2、FTO、ALKBH3、IGF2BP3、YTHDC1）增强Warburg效应。 葡萄糖代谢：m6A、m5C和m7G甲基化通过调控糖酵解相关基因和信号通路，促进葡萄糖代谢。例如，METTL3通过上调GLUT1的表达，增强糖酵解进程。 脂质代谢：m6A和m5C甲基化加速脂质积累。具体而言，m6A和m5C甲基化调控脂质代谢相关基因（如ACLY和SCD1）的表达，促进脂肪酸的合成和储存。 氨基酸代谢：m6A、m5C和m7G甲基化调控谷氨酰胺、精氨酸、蛋氨酸和赖氨酸的代谢。例如，BCAT1（支链氨基酸转氨酶1）在AML中通过重编程BCAA代谢促进癌症发生。 代谢重编程的影响：这些甲基化修饰影响肿瘤细胞的免疫原性、增殖、免疫逃逸以及肿瘤进展。例如，m6A读取者IGF2BP3通过稳定PRMT1 mRNA，调控蛋白精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）的表达，从而影响肿瘤细胞的功能。 YTHDF1在DCs中的作用：通过敲除YTHDF1基因，研究人员发现DCs中的MHC-II表达显著增加，IL-12的分泌也有所增强，从而提升了适应性免疫反应。 METTL3在MDSCs中的作用：研究发现，敲除METTL3基因能够显著减少MDSCs的积累，从而增强CD8+ T细胞的活化和增殖。 FTO在肿瘤中的作用：FTO抑制剂能够通过抑制肿瘤细胞的糖酵解进程，逆转CD8+ T细胞的活化和效应状态。结合FTO抑制剂和抗PD-L1治疗，有望显著提高抗肿瘤免疫反应。 RNA甲基化如何在肿瘤微环境(TME)中调控免疫细胞的生物功能，包括免疫细胞的分化、发育、浸润、活化、增殖和凋亡（Credit: Molecular Cancer） 免疫细胞的分化和发育：RNA甲基化在免疫细胞的分化和发育中起重要作用。例如，m6A和m5C甲基化调控CD8+ T细胞的浸润和活化，并介导其功能障碍。 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的极化：RNA甲基化促进肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向M1型或M2型巨噬细胞的极化；TAMs的M1型巨噬细胞具有抗肿瘤作用，而M2型巨噬细胞则具有促肿瘤作用。 树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的增殖和浸润：RNA甲基化调控树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的增殖和浸润。例如，m6A甲基化通过调控DCs的抗原呈递能力，影响免疫反应。 T细胞的分化和发育：RNA甲基化在T细胞的分化和发育中起重要作用。m1A和m7G甲基化参与CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的活化、浸润和增殖，但这些过程中m1A和m7G的具体调控机制尚需进一步研究。 RNA甲基化在肿瘤免疫反应和逃逸中的作用：RNA甲基化通过影响免疫细胞的分化、发育、浸润、活化、增殖和凋亡，调控肿瘤免疫反应和逃逸。例如，m6A和m5C甲基化通过抑制CD8+ T细胞的浸润和活化，介导其功能障碍，从而促进肿瘤免疫逃逸。 RNA甲基化在免疫治疗中的潜力 随着对RNA甲基化在肿瘤免疫调控中作用的深入研究，研究人员开始探索其在免疫治疗中的应用潜力。通过靶向RNA甲基化调控蛋白，有望开发出新的免疫治疗策略，提高癌症治疗的效果。 靶向METTL3：研究发现，抑制METTL3的表达能够显著减少MDSCs的积累，从而增强CD8+ T细胞的活化和增殖。靶向METTL3的抑制剂有望成为一种新的免疫治疗手段。 靶向FTO：FTO作为一种去甲基酶，其抑制剂已被证明能够通过抑制肿瘤细胞的糖酵解进程，逆转CD8+ T细胞的活化和效应状态。结合FTO抑制剂和抗PD-L1治疗，有望显著提高抗肿瘤免疫反应。 靶向YTHDF1：抑制YTHDF1的表达能够增强树突状细胞的抗原呈递能力，从而增强免疫反应。研究表明，YTHDF1抑制剂有望提高癌症患者对免疫治疗的响应率。 RNA甲基化如何通过其调控因子调节免疫检查点的表达，并且在急性髓性白血病(AML)中，几种小分子抑制剂联合免疫检查点阻断疗法的应用（Credit: Molecular Cancer） 共抑制性受体-配体复合物：包括PD-1/PD-L1、CTLA-4/CD80、VISTA等。这些复合物通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，向T细胞传递负性信号，从而抑制T细胞的抗肿瘤反应。 共刺激性受体-配体复合物：包括CD40/CD40L、ICOS/ICOSL等。这些复合物通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，向T细胞传递正性信号，从而增强T细胞的抗肿瘤反应。 RNA甲基化调控免疫检查点的机制：m6A和m5C甲基化通过调控免疫检查点的表达、翻译和稳定性，影响其对免疫治疗的敏感性。例如，免疫检查点PD-1、CTLA-4、ICOS、VISTA和CD40L通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，触发T细胞反应的负性或正性信号。 RNA甲基化的调控因子：参与调控免疫检查点的RNA甲基化调控因子包括METTL3、ALKBH5、FTO和METTL16等。这些调控因子通过调节m6A和m5C甲基化，影响免疫检查点的功能。 小分子抑制剂的应用：针对METTL3和FTO的几种小分子抑制剂，包括STM2457、Alk-04、FB23-2和Dac51等，可以抑制m6A甲基化过程，并应用于AML的治疗。这些小分子抑制剂联合免疫检查点阻断疗法，有望提高AML患者的治疗效果。 RNA甲基化在肿瘤免疫中的作用及其在免疫治疗中的潜力正逐渐被揭示。通过靶向RNA甲基化调控蛋白，有望开发出新的免疫治疗策略，提高癌症治疗的效果。未来的研究需要进一步探索RNA甲基化在肿瘤免疫中的具体机制，并开发更多的RNA甲基化调控剂，以期在临床上取得突破。 参考文献 Li Y, Jin H, Li Q, Shi L, Mao Y, Zhao L. The role of RNA methylation in tumor immunity and its potential in immunotherapy. Mol Cancer. 2024 Jun 20;23(1):130. doi: 10.1186/s12943-024-02041-8. PMID: 38902779; PMCID: PMC11188252. https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02041-8 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

关键词B7-H3；研究进展；131I-OmburtamabB7家族是最早被证实在T细胞活化中起关键作用的共信号分子，在肿瘤细胞中广泛表达，与肿瘤进展关联密切。无论是单独治疗还是与其他疗法结合，B7家族被看作是“免疫治疗最有希望的靶点”。已知B7家族成员包括10个成员:B7-H1(PD-L1/CD274)B7-DC(PD-L2/CD273)B7-H2(ICOSL)B7-H3(CD276)B7-H4(B7S1/B7x/Vtcn1)B7-H5(VISTA/GI24/Dies/PD-1H)B7-H6(NCR3LG1)B7-H7(HHLA2)B7.1(CD80)B7.2(CD86)关于B7-H3B7-H3是一种I型跨膜蛋白，属于B7免疫共刺激和共抑制家族成员，在膀胱癌、前列腺癌和黑色素瘤等多种实体瘤中过表达，但在正常组织中表达有限。B7-H3早期主要被证明作为共刺激受体，促进CD4+和CD8+T细胞的增殖，诱导细胞毒性T细胞，并在T细胞受体信号传导的情况下选择性地刺激IFN-γ而产生免疫刺激功能。但随着研究的深入，更多证据表明B7-H3在免疫细胞中主要发挥共抑制作用，有利于肿瘤细胞逃避免疫监视。因此，B7-H3的过度表达与肿瘤患者的不良预后以及体外模型中肿瘤的侵袭和转移潜力有关。B7-H3靶向药物研究进展目前，全球针对B7-H3靶点已研发出多款药物，详见下表。在研B7-H3靶向药药物类型多样，涉及单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）等。研发进度上，131I-Omburtamab进展较快，已申报上市，其他大多处于临床前，其次是1期临床和2期临床。适应症上，在研B7-H3靶向药主要被开发用于治疗实体瘤，包括中枢神经系统肿瘤。全球部分在研B7-H3靶向药资料来源：药渡数据具体品种上，近年来多款药物取得新进展：131I-Omburtamab131I-Omburtamab是一种放射性核素碘131标记的B7-H3靶向单克隆抗体，最初由纪念斯隆-凯特琳癌症中心开发，后独家授权给Y-mAbs。2022年6月，131I-Omburtamab治疗儿童中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤的BLA获FDA优先审查。遗憾的是，2022年12月，131I-Omburtamab惨遭FDA拒批。FDA建议Y-mAbs与FDA会面，充分探讨控制良好的试验设计，以提供有效性和风险获益的实质证据。HS-20093HS-20093是翰森制药进展最快的ADC，目前已进入2期临床。2023 ASCO上公布的HS-20093治疗晚期实体瘤的多中心、开放标签1期临床试验结果显示：无论基线B7-H3表达水平如何，在40例可评估治疗反应的患者中，在接受HS-20093从4.0 mg/kg到12.0 mg/kg剂量治疗的患者中，观察到14例部分缓解（PR），疾病控制率为85.0%。EnoblituzumabEnoblituzumab是一种针对B7-H3的Fc区生成的单克隆抗体，可通过与其FcR结合激活杀伤T细胞，对许多异种移植瘤表现出强效ADCC。遗憾的是，由于Enoblituzumab 在治疗头颈部鳞状细胞癌的2期临床试验中，出现7名患者死亡，2022年12月MacroGenics 宣布终止该试验。值得一提的是，这并不是MacroGenics 首次在B7-H3领域受挫，2020年公司停止了B7-H3/CD3 靶向双特异性抗体的开发。DS-7300DS-7300是一种B7-H3靶向ADC，通过可切割的四肽连接子，将拓扑异构酶I抑制剂（DXd）连接到人源化抗B7-H3单克隆抗体上。2022 ESMO上公布的DS-7300治疗晚期实体瘤，包括小细胞肺癌（SCLC）、去势抵抗性前列腺癌（CRPC）、食管鳞癌（ESCC）和鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）的1/2期研究结果显示：DS-7300经确认的整体ORR为28%。但对于SCLC患者，经确认的ORR为53%，中位起效时间为1.2个月。对mCRPC患者，经确认的ORR为28%。对ESCC患者，经确认的ORR为18%。对sqNSCLC患者，经确认的ORR为40%。TAA06TAA06是博生吉首款用于治疗实体瘤的CAR-T产品，其前期体内外药效学研究和安全性评价均取得了优异的数据，2022年3月先后被FDA授予孤儿药认定和罕见病认定。2022年4月，TAA06的IND申请获CDE正式受理，成为全球首个获得药监部门受理的B7-H3靶向的CAR-T细胞产品。2023年4月，TAA06注射液顺利完成1期临床试验的首例患者回输。BAT8009BAT8009是百奥泰开发的B7H3靶向的ADC，由重组人源化抗B7H3抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂，通过自主研发的可剪切连接子连接而成。在体内外药理研究中，BAT8009表现出高效的抗肿瘤活性，是一款潜在的靶向B7H3的“best-in-class”ADC。2022年4月，BAT8009在国内获批临床，拟用于治疗实体肿瘤。MT-027MT-027是茂行生物自主研发的一款B7-H3靶向同种异体通用型CAR-T细胞治疗产品，适应症为复发性高级别脑胶质瘤，曾被FDA授予孤儿药资格认定。IBI334IBI334是一款EGFR/B7H3双抗，也是全球首款EGFR/B7H3靶向双抗。2023年3月在国内启动1期临床。Mirzotamab clezutoclaxMirzotamab clezutoclax（ABBV-155）是一款B7H3靶向ADC，结合BCL-XL抑制剂作为有效载荷。ABBV-155单独使用和联合紫杉醇或多西紫杉醇治疗复发和/或难治性实体瘤成人患者的1期临床试验数据显示：组合疗法中，2例出现DLT（4级中性粒细胞计数减少和3级淋巴细胞计数减少），97%的患者有不良事件（AEs）。最常见的AE（≥20%的患者）是疲劳（39%）、恶心（25%）、腹泻和关节痛（各22%）、呕吐和低血钾（各20%）。此外，一名使用单药的患者出现了致命的心脏骤停。7MW37117MW3711是一款基于新型抗体偶联技术平台IDDC™开发的B7-H3靶向ADC，由创新抗体分子、新型连接子以及新型 Payload（拓扑异构酶 I 抑制剂）构成，具有完全知识产权。相较国内外同类型药物，7MW3711具有结构稳定、组分均一、纯度高、易于产业化放大等特点，在多种动物肿瘤模型中均显示出更好的肿瘤杀伤作用。在食蟹猴等动物安全性评价模型中，7MW3711 的靶向相关毒性以及脱靶毒性均得到有效控制，显示其具有良好的药物安全性及药代特性。2023年5月，7MW3711用于晚期实体瘤的临床试验申请获CDE受理。ATG-027ATG-027是一种B7-H3/PD-L1靶向双抗，具有免疫检查点阻断、抗体依赖细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖细胞吞噬作用（ADCP）等关键免疫效应。已公布的研究结果显示：ATG-027与B7-H3和PD-L1表达细胞高亲和力结合，较抗PD-L1和抗B7H3亲本抗体具有更高的ADCC和ADCP活性。有趣的是，在混合淋巴细胞反应（MLR）实验中，ATG-027和B7-H3亲本抗体诱导了大量的IL-2和IFNγ的产生，表明了抗体的T细胞的活化功能。此外，ATG-027可有效阻断PD1/PD-L1相互作用。在体内研究中，ATG-027表现出优于单个亲本抗体的抗肿瘤活性，并诱导肿瘤缩小或完全消退。B7-H3靶向药物引发多项交易围绕上述药物，近年来药企间达成数项交易/合作：2019年7月，天境生物与MacroGenics签署一项独家合作及许可协议，获得在大中华区域主导Enoblituzumab临床开发及销售的权利，交易总金额达1.5亿美元；2020年12月，赛生药业与Y-mAbs达成独家无限期授权许可协议，获得那昔妥单抗和omburtamab两款产品在大中华地区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾）的独家合作开发和商业化权利；2021年3月，武田斥资5.25亿美金将Maverick Therapeutics，将后者包括TAK-186（MVC-101）和TAK-280（MVC-280）在内的研发管线纳入囊中；2023年6，茂行生物与药明生基宣布达成战略合作协议，药明生基将为茂行生物的MT-027通用型CAR-T细胞产品在美国提供一体化测试、工艺开发、申报批生产及IND申报等全流程服务。总结作为免疫治疗最有希望的靶点，B7家族中的B7-H3进展相对较快，首款药物131I-Omburtamab曾于去年申报上市，虽最终惨遭FDA拒批。相较近年来兴起的B7-H4靶点，B7-H3靶点在研项目较多，涉及的药物类型比较多，主要被开发用于治疗晚期实体瘤。我国药企在B7-H3领域也广泛布局，如翰森制药、百奥泰、博生吉、信达生物、茂行生物等，其中翰森制药的HS-20093进展较快，处于2期临床。期待未来B7-H3领域早日有药物获批上市，造福广大肿瘤患者。END👇关注药渡数据媒体矩阵