IL-3

Pictured: Illustration of lungs with syringes/Nicole Bean for BioSpace Potential FDA approvals this year of Sanofi and Regeneron’s Dupixent (dupilumab), as well as Verona Pharma’s ensifentrine, could change the treatment paradigm for chronic obstructive pulmonary disease, according a new report from analytics firm GlobalData. Dupixent is poised to address the notable gap in biologic treatments for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and target its underlying inflammatory pathway by blocking the IL-3 and IL-4 cytokines, according to the analysis. Meanwhile, Verona’s ensifentrine introduces a new mechanism by inhibiting both the phosphodiesterase 3 and 4 enzymes to ease exacerbations. “The COPD late-stage market looks extremely promising,” GlobalData pharma analyst Asiyah Nawab said in a statement, adding that their modes of action and promising clinical data could facilitate their “penetration into the market this year.” According to COPD experts interviewed by GlobalData, “the pipeline for COPD is extremely positive, with Sanofi/Regeneron’s Dupixent and Verona’s Ensifentrine having a high chance of being licensed.” The experts also noted that the COPD space “has not been in this position for decades.” Sanofi and Regeneron’s Dupixent—currently approved for atopic dermatitis, asthma, prurigo nodularis, eosinophilic esophagitis and chronic rhinosinusitis with nasal polyps—is a monoclonal antibody that blocks the IL-3 and IL-4 cytokines reducing type 2 inflammation, a key driver in several immune-mediated conditions. The partners are proposing Dupixent as a COPD treatment using results from the Phase III BOREAS and NOTUS trials. Data from BOREAS, published in May 2023, demonstrated that adding Dupixent to standard of care could reduce moderate or severe exacerbations by 30% over 52 weeks. The therapeutic antibody could also boost lung function and health-related quality of life while lowering symptom severity. In NOTUS, Dupixent reduced moderate or severe acute exacerbations by 34% over 52 weeks of follow-up, while also improving lung function. The FDA in February 2024 accepted the supplemental Biologics License Application for Dupixent and granted it Priority Review. The decision is due by June 27, 2024. Verona’s ensifentrine is also undergoing regulatory review. The FDA accepted its New Drug Application in September 2023 and has set a target action date of June 26, 2024. Ensifentrine is backed by data from the Phase III ENHANCE trials, which found that the candidate reduced the risk of COPD exacerbations while also improving lung function and easing symptoms. In January 2024, Verona secured $400 million in financing from Oxford Finance and Hercules Capital, which the biotech will use to fund the launch of ensifentrine. Tristan Manalac is an independent science writer based in Metro Manila, Philippines. Reach out to him on LinkedIn or email him at tristan@tristanmanalac.com or tristan.manalac@biospace.com.

关注并星标CPHI制药在线近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）1类新药AZD9829获得临床试验默示许可，拟开发治疗CD123阳性恶性血液疾病。       公开资料显示，AZD9829是一款靶向CD123的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）-抗体偶联药物（ADC）。AZD9829是一种靶向CD123的抗体与阿斯利康专有的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）有效载荷连接而成的ADC。该药的主要作用机制是将TOP1i载荷递送到表达CD123的癌细胞中，导致DNA损伤和细胞凋亡。研究表明，AZD9829在体外显示出对CD123阳性的AML细胞系的强大杀伤能力。此外，AZD9829在第一次给药后第28天表现出持久的白血病母细胞减少，包括血液和骨髓中白血病母细胞的减少。       据ClinicalTrials官网显示，阿斯利康在美国刚开展一项1/2期临床研究，评估AZD9829单独或联合疗法治疗CD123阳性血液恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。预计招募79人，2026年2月份公布研究数据。       CD123：血液肿瘤潜力靶点       大多数细胞因子受体是由两个或两个以上的亚单位组成的异源二聚体或多聚体，通常包括一个特异性配体结合α链和一个参与信号的β链。α链构成低亲和力受体，β链一般单独不能与细胞因子结合，但参与高亲和力受体的形成和信号转导。IL-3R、IL-5R 和 GM-CSFR都属于这一类，且都作用于造血系统，促进造血干细胞或定向干细胞的增殖。其中IL-3R的α链被命名为CD123，它是一种跨膜糖蛋白，能够以单体的低亲和力与IL-3特异结合，当与IL-3R的β链（CD131）形成异二聚体时，可以形成高亲和力的IL-3受体复合物，并以通过细胞膜激活细胞内受体级联下游信号，进而激活JAK/STAT, RAS-MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶通路。图片来源：参考来源3       同时CD123 在各种血液恶性肿瘤中广泛过度表达，包括急性髓性白血病 (AML)、B 细胞急性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤和母细胞性浆细胞样树突状肿瘤（BPDCN）。更为重要的是，CD123 在白血病干细胞 (LSC) 和分化程度更高的白血病母细胞均表达。虽然CD123也在正常的造血干细胞上表达，但其表达水平低于LSC，这使得 CD123 成为非常有吸引力的治疗靶点。       靶向CD123药物开发接连受挫，诸多Big Pharma折戟沉沙       CD123在许多血液系统恶性肿瘤中过表达，主要在CD34+/CD38- AML细胞中过表达，且CD123过表达意味着患者预后不良。因为CD123本身作为肿瘤细胞表面的一个特异性标记物所存在的潜在开发价值，诸多Big Pharma围绕该靶点也做了很多新药开发尝试，但无一例外，这些新的靶向疗法初步尝试都遭受了临床挫折。       强生就曾在CD123靶点上摔了两跤。Talacotuzumab是强生旗下公司杨森研发的一款CD123单克隆抗体药物。2021年，一项评估Talacotuzumab联合地西他滨在不适合强化化疗的老年急性髓系白血病（AML）患者中疗效的多中心2/3期临床研究结果显示：联合治疗的完全缓解率和总生存率并不高于单独使用地西他滨。此外，与单独使用地西他滨相比，talacotuzumab联合使用地西他滨的严重治疗相关不良事件更高因此，由于缺乏疗效和高毒性率，强生最终决定停止整个talacotuzumab研究计划。另外，强生和Genmab合作开发的CD123/CD3双特异抗体JNJ63709178也因发生一例严重毒副反应，临床试验被FDA全面叫停。       CD123/CD3双抗方面，诺华也曾高调入局，低调退出。2016年，诺华与Xencor签订高达26亿美元的合作协议，获得用于治疗急性髓系白血病 (AML)的CD123/CD3候选药物XmAb14045（vibecotamab）及用于治疗B细胞恶性肿瘤CD123/CD3候选药物XmAb13676的开发权利。但合作时间不足三年，诺华（2019 年1月）在战略管线重排后放弃了其中一种候选药物XmAb13676，并把该药的商业化和开发权交还给Xencor（2019年6月生效）。彼时，诺华并未完全退出这场交易，双方继续合作开发XmAb14045。但在2019年12月，由于在临床试验中出现的安全性问题（一例患者在首次给药后出现了细胞因子释放综合征（CRS），另一例患者在数次给药后出现了急性肺水肿），FDA暂停了XmAb14045的临床试验。随后一年，诺华还是选择终止了对该药物的临床开发。Xencor似乎也对该候选药物丧失开发信心，Xencor在公告中表示，将完全放弃该药物的开发，公司内部没有未来的研究计划。       CD123在研药物一览       Elzonris（tagraxofusp）是全球首个针对母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）的治疗药物，也是首个获批的靶向CD123的药物。该药由人IL-3与截短的白喉毒素（DT）进行重组融合而成，其中IL-3结构域能够将细胞毒性DT片段引导至表达CD123的肿瘤细胞，在被肿瘤细胞内化后，不可逆地抑制蛋白质合成并诱导靶细胞凋亡。除了治疗BPDCN，Elzonris还将开发用于治疗其他CD123阳性适应症，包括：慢性骨髓单核细胞性白血病（CMML）、骨髓纤维化（MF）及其他适应症。       在tagraxofusp被成功开发并上市的影响下，在过去十多年的时间里，将靶向 CD123 作为治疗 CD123 过度表达的血液系统恶性肿瘤（特别是AML）作为潜在策略的药物开发如火如荼。尽管多款药物在临床中遭遇了重创，但CD123靶点在血液瘤领域的热度却依然不低，尤其对于该靶点在双抗、ADC、CAR-T细胞疗法中的开发，近几年吸引不少药企和研发机构投入。       部分在研靶向CD123 药物       APVO436是Aptevo Therapeutics研发的一种创新双特异性重组蛋白，它像两个单克隆抗体连接在一起，可以同时靶向肿瘤细胞表面的CD123和T淋巴细胞表面的CD3，从而将宿主免疫系统的T细胞重定向到患者的肿瘤细胞上，以快速和完全摧毁表面表达CD123的肿瘤细胞。APVO436经改造后可在血液循环中停留足够长的时间，以发现、结合并破坏白血病细胞。       APVO436与维奈托克（venetoclax）和阿扎胞苷联用，在针对急性髓系白血病（AML）患者的1b期剂量递增试验中取得了积极结果。结果显示，患者对该三联疗法的缓解率达82%（9/11），27%（3/11）的患者缓解充分，可继续接受干细胞移植。此外，在有缓解的患者中，有一名患者持续完全缓解达8个周期（方案允许的最长周期），这意味着缓解持续时间（DOR）至少为8个月。目前，中位DOR尚未达到。图片来源：Aptevo Therapeutics官网       IMGN632（Pivekimab sunirine）是ImmunoGen研发的一款靶向CD123的ADC，该药物使用一种新型吲吲哚啉类苯并二氮（IGN）载荷DGN549，它能在不交联的情况下对DNA进行烷基化，导致单链DNA损伤。正在开发用于母细胞性浆样树突细胞肿瘤（BPDCN）和AML，处于临床II期阶段。此前，该药物被FDA授予用于治疗复发/难治性BPDCN的突破性治疗资格。       IMGN632与阿扎胞苷(Vidaza)、维奈克拉 (venetoclax)联合用于新诊断(ND)急性髓性白血病(AML)患者1b/2期也取得了积极结果，并在第 65 届美国血液学会 (ASH) 年会上公布。具体数据显示，在总体人群中，CCR率为68% (34/50)，CR率为54%(27/50)，可评估患者中MRD阴性率为76%(22/29)。图片来源：ImmunoGen官网       从上述CD123在研药物表格中不难发现，针对该靶点，目前更多研究机构及企业将目光放在了CAR-T细胞疗法上。鉴于CAR-T疗法近几年在血液肿瘤中的优异表现，该靶点也许能获得新的突破。尽管目前CD123 CAR-T细胞疗法的研发项目颇多，进展也还不错，但临床数据公布的还不多，无法对其进行更多预测。国内有福建医科大学研发的CD123/CLL1 CAR-T，一款双靶点CAR-T细胞疗法，目前处于治疗复发和难治性急性髓细胞白血病的II/III期临床研究阶段。       结语总的来说，CD123这个靶点有点邪乎，虽然作为肿瘤细胞表面的一个特异性标记物具有潜在的开发价值，不过临床试验中出现的一系列的不良安全事件说明，CD123在正常组织中存在的些许表达仍可能仍是它的一个致命缺陷。Tagraxofusp药物的成功至少说明CD123是个可成药靶点，但开发相应的靶向药物仍是一个需要长时间待定的验证问题，期待该靶点药物早日取得突破性进展结果。       参考来源：       1. 各企业官网       2. Michael J. Slade, Geoffrey Uy，CD123 bi-specific antibodies in development in AML: What do we know so far?Best Practice & Research Clinical Haematology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.beha.2020.101219.       3. Hanadi El Achi et al，CD123 as a Biomarker in Hematolymphoid Malignancies: Principles of Detection and Targeted Therapies，Cancers 2020, 12, 3087       【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

*仅供医学专业人士阅读参考感觉流感季终于快过去了！过年前那段时间可真是你方唱罢我登场，身边朋友轮流发烧咳嗽，只要还出门见人，谁也逃不过病毒。不过都是生病，严重的人发高烧遭大罪，有的人可能擤了两天鼻涕没事儿了，人和人之间免疫系统亦有差距啊。上周，来自法国的科学团队在《自然》杂志发表论文，研究者们分析了1000名健康人的血液样本，试图找到个体免疫差异的关键决定因素。有趣的是，分析了大量与社会人口统计学、饮食/生活方式有关的因素之后，研究者们发现，对免疫功能影响最大的三个因素竟然是吸烟、巨细胞病毒（CMV）感染和体重指数（BMI）。其中吸烟尤其值得关注，因为吸烟可以通过改变表观遗传对适应性免疫产生影响，且在戒烟后还能持续多年。论文题图个体之间免疫功能差距极大，过去的三年我们已经亲身体会过这一点。免疫能力到底受什么影响？为了搞清楚这个问题，研究者们开展了此次试验。试验采用多种免疫激动剂分别刺激参与者全血样本22小时，并随后检测其中13种在病生理状态下比较受关注的细胞因子，CXCL5、CSF2、IFNγ、IL-1β、TNF、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-13、IL-17 和IL-23的水平。免疫激动剂包括微生物和病毒类制剂，如卡介苗（BCG）、大肠杆菌、脂多糖（LPS）、poly I：C等等，这些刺激物主要诱导先天免疫；金黄色葡萄球菌肠菌素B（SEB）、抗CD3+CD18抗体等T细胞激活剂可以诱导适应性免疫；此外还有TNF、IL-1β、IFNγ等细胞因子。另一方面，研究者从电子病历中总结出了136个潜在的影响因素，将它们分别与不同刺激物诱导的细胞因子变化进行相关性检验。最终得出的分析结果显示，BMI、CMV潜伏感染和吸烟相关性最强。不同刺激物对细胞因子水平的影响及与不同因素的相关性吸烟影响的主要是SEB刺激和抗CD3+CD28抗体刺激后的IL-2和IL-3水平，以及先天免疫刺激后的CXCL5水平。这与之前的研究结果是一致的，吸烟会促进炎症并削弱对细菌感染的免疫力。CMV潜伏感染影响的主要是适应性免疫刺激后的CSF2、IFNγ和TNF，这表明CMV血清阳性与效应T细胞记忆亚群数量增加之间存在关联。BMI则主要影响BCG刺激后的CXCL5和SEB刺激后的IL-2水平，这与肥胖中CXCL5和IL-2失衡表现也是一致的。针对吸烟，研究者进一步分析了烟龄、戒烟年限等相关因素的影响。值得注意的是，吸烟对先天免疫的影响是短暂的，对适应性免疫的影响却非常长远。戒烟后对适应性免疫的影响仍然存在为了寻找背后的机制，研究者确定了2416个与吸烟直接相关的CpG位点，并在参与者中进行了相应位点的甲基化水平分析。这些位点中，有129个与SEB刺激后的IL-2水平显著相关，将其中11个作为协变量加入模型之后，吸烟与IL-2和IL-3的关联消失了，也就是说这11个CpG的甲基化就是吸烟影响适应性免疫的中介。这11个位点中，有3个与芳烃受体阻遏蛋白（AHRR）基因有关，其他还包括视黄酸受体（RARA）、丝氨酸蛋白酶（PRSS23）、G蛋白偶联受体（GPR15）等基因。在这些位点上，吸烟者的甲基化水平明显较低，戒烟者则略有回升。研究者还测试了5699237个单核苷酸多态性（SNP）与刺激诱导细胞因子的关联，并报告了多个反应蛋白数量性状位点（pQTL），包括与多种自身免疫性疾病有关的FCGR2A附近的反式pQTL和与年龄相关黄斑变性有关的TLR3外显子上的反式pQTL。这表明吸烟参与调节不同基因型个体对免疫刺激的反应差异。最后，研究者计算了吸烟的影响程度。量化其对细胞因子水平的影响，研究者得出结论，吸烟可以解释个体差异的4%到9%，这一幅度与年龄、性别和遗传效应相当。看来吸烟对免疫的影响是真的很大。参考资料：[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06968-8[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-00412-1[3]https://www.nature.com/articles/d41586-024-00232-3本文作者丨代丝雨