CD99

国内创新药IND汇总波睿达生物：BRD-03作用机制：靶向CD99 CAR-T 适应症：复发/难治性CD99+骨或软组织肉瘤1月30日，波睿达生物的靶向CD99嵌合抗原受体基因修饰的自体T细胞注射液（BRD-03）的临床试验申请获CDE受理，用于治疗复发/难治性CD99+骨或软组织肉瘤。BRD-03是通过基因工程将识别肿瘤细胞表面CD99抗原的scFv和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序（CD3ζ）”在体外进行基因重组，生成重组质粒，再在体外通过基因转染技术将其转染到受试者的T细胞内，使受试者T细胞表达CD99抗原抗体scFv，经扩增和纯化和多项指标监测，生产出合格的anti-CD99 CAR-T细胞产品，按预期剂量回输受试者体内。其表面特异性受体特异性靶向CD99阳性肿瘤细胞，无MHC限制地与肿瘤细胞表面的CD99抗原识别、结合后，经信号转导途径激活T细胞，释放颗粒酶、穿孔素及多种细胞因子引发CD99阳性肿瘤细胞凋亡，表现出对CD99阳性肿瘤细胞的特异性识别和直接杀伤活性，从而达到治疗CD99阳性肿瘤的目的。该药物历时4年自主研发，是全球首个以CD99为靶点的自体CAR-T细胞治疗产品。临床前动物实验显示，BRD-03具有良好的治疗效果和安全性，药效学结果显示低、中、高剂量组中的肿瘤得到了很好的抑制。暨德康民：γδ-T细胞注射液作用机制：γδT细胞疗法 适应症：肿瘤1月31日，暨德康民生物的γδ-T细胞注射液的临床试验申请获CDE受理。γδT细胞作为在人体内占比较少的T细胞类型，具有高效杀伤力和安全性；它能够直接和间接杀伤肿瘤，识别目标抗原不受限于MHC，不会引发GvHD。此外，γδT细胞还具有天然的归巢优势和良好潜力，无需基因改造。因此，γδT细胞具有强大而广泛的抗肿瘤活性，良好的安全性和异体使用的潜力。科士华生物：KSH01注射液作用机制：TCR-T细胞疗法 适应症：实体瘤1月31日，科士华生物的KSH01注射液的临床试验申请获CDE受理。KSH01是一款TCR-T产品，其核心序列是依托科士华生物的核心技术平台TCR-XFinder™及TCR-XPlanet™ T细胞数据库，从患者体内快速筛选出的具有强效抗肿瘤活性的天然来源TCR序列。该产品拟开发用于治疗食管癌、胃癌、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、喉癌等多种晚期实体瘤。去年4月，FDA已授予KSH01孤儿药资格。Praxis/元羿生物：Ulixacaltamide缓释片作用机制：T型钙通道小分子抑制剂 适应症：原发性震颤1月31日，Praxis和元羿生物合作开发的ulixacaltamide缓释片的临床试验申请获CDE受理。Ulixacaltamide是一种分化的高选择性T型钙通道小分子抑制剂，旨在阻断与震颤活动相关的小脑-丘脑-皮质（CTC）环路中的异常神经元爆发放电。原发性震颤是一种常见的神经系统疾病，主要表现为手、头部或身体其它部分在意愿移动或静止时出现的震颤。同月，元羿生物宣布与Praxis达成独家合作和许可协议，元羿生物将在大中华地区开发并商业化ulixacaltamide。作为合作协议的一部分，Praxis公司将获得1500万美元的首付款，其中包括500万美元现金和1000万美元的普通股投资。此外，Praxis公司预计将获得2.64亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款，以及大中华地区净销售额的分级特许权使用费。赛比曼生物：C-CAR031作用机制：靶向GPC3 CAR-T 适应症：肿瘤1月31日，赛比曼生物的靶向GPC3装甲型嵌合抗原受体自体T细胞注射液（C-CAR031）的临床试验申请获CDE受理。C-CAR031是一种靶向GPC3抗原的第二代自体CAR-T细胞，经过安全性优化的抗原识别scFv(单链可变区)以及基于AstraZeneca全球创新细胞治疗发现平台开发的装甲型负显性TGF-βII型受体。在2023 AACR年会上，公司公布了C-CAR031治疗晚期肝细胞癌患者的首次人体研究，此次入组患者均为经组织学证实的全身治疗失败的GPC3阳性的晚期HCC患者；在多例晚期肝细胞癌的探索剂量组中，3例受试者达到了确认的部分缓解(PR)、2例受试者达到了疾病稳定，具有良好的抗肿瘤活性。明慧医药：MH004软膏作用机制：JAK抑制剂 适应症：自身免疫性疾病2月1日，明慧医药的MH004软膏的的临床试验申请（IND）获CDE受理。MH004是一种JAK抑制剂，由明慧医药利用其专有的技术开发而来。根据公司新闻稿，该产品有望大大改善皮肤通透性，以实现广泛的靶向抑制局部皮肤组织，而不会产生现有口服JAK抑制剂的全身毒性。目前，该药物已在特应性皮炎、湿疹、非节段型白癜风等自身免疫性疾病领域开展临床试验。一项针对特应性皮炎的II期临床试验中，相比于安慰剂组，1.0% MH004乳膏组患者的湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分显著降低（-78.7% vs. -46.7%；P=0.0003）；1.0% MH004乳膏组EASI评分至少改善75%的患者比例亦显著高于安慰剂组（79.6% vs. 42.0%；P<0.0001）。此外，1.0% MH004乳膏组研究者总体评估治疗成功（IGA-TS）的患者比例为46.9%，安慰剂组为20.0%，具有统计学意义（P=0.0011）。海昶生物：WGI-0301作用机制：反义核酸AKT-1抑制剂 适应症：肿瘤2月2日，海昶生物的WGI-0301的IND获CDE受理。WGI-0301是以QTsomeTM核酸递送技术包裹的新一代反义核酸AKT-1抑制剂；具有高度选择的特异性且不易耐药，采用了海昶生物具有全球知识产权保护的QTsomeTM核酸递送技术，解决了核酸胞内摄取效率低，和靶向性不足等关键问题，很好地满足了肝癌治疗需要。AKT-1靶点作用于PI3K/AKT/mTOR信号通路，在癌细胞增殖、存活、血管生成、转移和耐药性中起着关键作用，并在包括肝癌、肾癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌和胰腺癌等多种癌症中过度表达。赛诺菲：Frexalimab注射液作用机制：靶向CD40L单抗 适应症：多发性硬化2月2日，赛诺菲的Frexalimab注射液的IND获CDE受理。Frexalimab（SAR441344）是一款靶向CD40L的单克隆抗体，能够阻断适应性（T和B细胞）和先天性（巨噬细胞和树突状细胞）免疫细胞活化和功能所必需的共刺激CD40/CD40L细胞通路，而不会导致淋巴细胞耗竭。目前，该药物正在开展针对多发性硬化、1型糖尿病的临床研究。2023年5月，公司在2023 CMSC年会上公布了frexalimab治疗复发性多发性硬化的2期临床试验结果。结果显示：（1）与安慰剂相比，较高和较低剂量的frexalimab分别使新出现的GdE T1病灶数量减少了89%和79%。（2）接受frexalimab治疗的两组都显示出新的或扩大的T2病灶数与GdE T1总病灶数的减少。（3）在第24周，接受较高剂量frexalimab的患者中有96%没有出现新的GdE T1病灶。恒瑞医药：HRS-5965胶囊作用机制：CFB抑制剂 适应症：原发性或继发性肾小球疾病2月2日，恒瑞医药的HRS-5965胶囊的IND获CDE受理。HRS-5965可改善免疫复合物沉积导致的肾小球炎症。临床前显示其在大鼠肾炎模型中起到了显著的治疗性作用，安全性良好。此前，该药物的片剂曾获CDE批准开展临床，申请的适应症为用于IgA肾病、特发性膜性肾病、C3肾病和狼疮性肾炎等补体参与介导的原发性或继发性肾小球疾病。信达生物：IBI133作用机制：靶向HER3抗体偶联药物 适应症：肿瘤2月2日，信达生物的IBI133的临床试验申请获CDE受理。IBI133 是信达布局的一款 HER3 ADC；HER3在实体瘤中广泛表达，与肿瘤生长扩散、耐药和不良预后相关。公司已在去年 12 月在澳大利亚启动了一项 I/II 期临床试验，针对实体瘤患者。国内创新药NDA汇总辉瑞：Elranatamab注射液作用机制：靶向BCMA/CD3双抗 适应症：复发或难治性多发性骨髓瘤1月31日，辉瑞的Elranatamab注射液的上市申请获CDE受理，拟用于治疗既往接受过至少三种治疗（含一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。。Elranatamab (PF-06863135)是一种靶向BCMA和CD3双特异性抗体，2023年8月获美国FDA加速批准用于RRMM。Elranatamab对BCMA和CD3的结合亲和力得到了优化，使T细胞介导的抗骨髓瘤活性更强。皮下注射的目的则是允许使用比静脉注射更高的剂量，而不会增加不良事件。此前，Elranatamab获美FDA批准是基于II期临床试验MagnetisMM-3的积极结果：（1）试验队列A（n=123）的数据显示，在接受Elranatamab作为首次BCMA靶向治疗的重度预处理的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中产生了有临床意义的反应。（2）在既往接受过4线或更多治疗线数的患者（n=97）中，总体客观缓解率（ORR）为58%，大约82%的患者保持了至少9个月的持续缓解。（3）队列B（n=64）的数据显示，在63例接受了至少4条既往治疗方案的患者中，ORR为33%，大约84%的患者保持了至少9个月的持续缓解。根据2023 EHA公布的长期疗效数据，客观缓解率为61%，35.0%的患者达到了完全缓解（CR）或更好（≥CR），56.1%的患者达到了非常好的部分缓解（VGPR）或更好。当中位随访时间为14.7个月时，中位缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）尚未达到。对于有反应的患者，约72%的患者在15个月时持续缓解。在安全性方面，常见的不良事件包括：感染、细胞因子释放综合征（CRS）、贫血和中性粒细胞减少。科笛生物：非那雄胺喷雾剂作用机制：SRD5A2抑制剂 适应症：雄激素性脱发1月31日，科笛生物的非那雄胺喷雾剂（CU-40102）的上市申请获CDE受理。CU-40102是特异性Ⅱ型5α-还原酶竞争抑制剂，通过抑制头皮中睾酮转化为双氢睾酮，可治疗男性患者的雄激素性脱发；它是全球首个亦是唯一一个获批用于雄激素性脱发治疗的外用非那雄胺产品，也是中国首个申报上市的外用非那雄胺产品。与口服非那雄胺不同，CU-40102的外用制剂便于患者将药物直接精确地涂抹在头皮表面，在用药部位保持高浓度，减少药物的全身暴露，从而可减少口服药常会引起的副作用。该药物在中国注册性临床试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验，评估了该产品对中国成年男性雄激素性脱发患者的疗效及安全性。该临床试验共入组270名中国成年男性雄激素性脱发受试者。受试者在24周的持续治疗期内每天在头皮局部外用给药一次。该临床试验结果显示，在疗效方面，受试者在治疗24周后，CU-40102组受试者的顶部秃发目标区域内的总毛发计数及终毛计数改善均显著优于安慰剂组，差异具有统计学意义（P<0.05），达到主要终点指标和主要的次要终点指标，且疗效从第12周起开始展现。此外，基于研究者评估的顶部毛发评分的有效率，24周治疗后CU-40102组显著优于安慰剂组，且差异具有统计学意义。在安全性方面，CU-40102受试者对给药部位局部耐受性良好，与安慰剂组不良事件的总体发生率相似，没有发生严重不良事件(TESAE)，及没有导致死亡的不良事件(TEAE)。国内创新药获批上市恒瑞医药：富马酸泰吉利定注射液作用机制：阿片受体完全激动剂 适应症：腹部手术后中重度疼痛1月31日，NMPA批准恒瑞申报的1类创新药富马酸泰吉利定注射液（商品名：艾苏特）上市，适用于腹部手术后中重度疼痛。富马酸泰吉利定注射液是一种阿片受体完全激动剂,对阿片受体μ亚型(MOR)具有相对的选择性，按照麻醉药品管理。通过高效激活G蛋白通路并减轻对胃肠道和呼吸系统的β-arrestin通路影响，与经典的MOR激动剂相比，产生类似的中枢镇痛作用的同时，降低常见的胃肠道不良反应发生率。该药品的上市为腹部手术后中重度疼痛患者提供了新的治疗选择。该药物的获批是基于一项III期研究积极数据，显示泰吉利定注射液能够有效治疗腹部手术后中重度疼痛，显著提高受试者对镇痛治疗的满意度。全球III期临床汇总封面图来源：123rf药王风云录：修美乐之后，司美格鲁肽之前……Biotech复苏的信号越来越多了！祝愿龙年里中国药企快速跟进，龙行龘龘，前程朤朤！又放大招，Sarepta新产品能否成为下一个王牌？点击这里，发现药时代的秘密！

「  本文共：16条资讯，阅读时长约：3分钟 」今日头条深圳泰尔康广谱抗肿瘤新药报IND。深圳泰尔康生物自研抗肿瘤偶联药物TYE1001的临床试验申请获FDA受理。这是泰尔康首款创新药，主要通过肿瘤血管的EPR效应及细胞表面特异性受体靶向作用于实体瘤。临床前研究显示，Tye1001具有广谱抗肿瘤特性，并且在胃癌、淋巴瘤，鼻咽癌等多种肿瘤小鼠模型中显示出积极的抗肿瘤效果。国内药讯1.正大天晴PD-L1单抗拟纳入优先审评。正大天晴PD-L1单抗贝莫苏拜单抗（TQB2450）的新适应症获CDE拟纳入优先审评，联合盐酸安罗替尼胶囊用于治疗非微卫星高度不稳定（非MSI-H）或非DNA错配修复缺陷（非dMMR）的复发或转移性子宫内膜癌患者。TQB2450（APL-502）可阻止PD-L1与T细胞表面的PD-1和B7.1R结合，恢复T细胞活性并增强免疫应答。此前，该新药用于上述适应症已被CDE纳入突破性治疗品种。2.至善唯新rAAV基因疗法获批法布雷病临床。四川至善唯新rAAV基因药物"ZS805注射液"获国家药监局批准开展用于法布雷病的新药研究。ZS805的基因表达盒框架搭载肝脏特异启动子和基因工程改造优化后的α-半乳糖苷酶A基因，能够保证α-半乳糖苷酶A蛋白在肝脏细胞中特异表达并高效分泌，提高药物的安全性与有效性。该产品有望实现法布雷病“一针治疗，终身有效”。3.阿斯利康ASI新药中国获批高血压临床。阿斯利康1类新药baxdrostat片获国家药监局临床许可，适应症为“治疗其他药物治疗后控制不佳的高血压患者”。baxdrostat是CinCor Pharma公司（已被阿斯利康收购）开发的一种醛固酮合成酶抑制剂（ASI），对醛固酮合成酶具有高度选择性，并保留了人体中的皮质醇途径。该产品拟开发用于高血压、原发性醛固酮增多症和慢性肾病。4.武汉波睿达CD99靶向CAR-T报IND。武汉波睿达生物自主研发的“靶向CD99嵌合抗原受体基因修饰的自体T细胞注射液”（BRD-03）的临床试验申请获CDE受理。CD99在多种血液恶性肿瘤、实体肿瘤中均存在异常表达，是血液学恶性肿瘤的潜在治疗靶标，如急性髓系白血病（AML）和T系急性淋巴细胞白血病（T-ALL）。该公司计划开发BRD-03用于治疗肉瘤、髓系白血病和T细胞血液瘤。5.南京科士华TCR-T疗法报IND。科士华生物1类生物制品“KSH01注射液”的临床试验申请获CDE受理。这是一款TCR-T产品，其核心序列是依托科士华生物的核心技术平台TCR-XFinder™及TCR-XPlanet™ T细胞数据库，从患者体内快速筛选出的具有强效抗肿瘤活性的天然来源TCR序列。该产品拟开发用于治疗食管癌、胃癌、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、喉癌等多种晚期实体瘤。去年4月，FDA已授予KSH01孤儿药资格。6.海思科镇痛新药报纤维肌痛临床。海思科1类化药HSK16149胶囊的临床试验申请获CDE受理，拟用于治疗纤维肌痛。HSK16149是一种电压门控钙离子通道类新型镇痛药，可与钙离子通道α2δ亚受体结合，具备高靶点选择性、强效镇痛、长效镇痛、中枢副作用小等特点。目前该新药用于治疗糖尿病周围神经痛、以及带状疱疹后遗神经痛的两个NDA申请均正在接受CDE监管审查。国际药讯1.安斯泰来ADC联合K药日本报sBLA。安斯泰来靶向Nectin-4的ADC药物Padcev（enfortumab vedotin）向厚生劳动省（MHLW）提交补充新药上市申请，联合PD-1抑制剂Keytruda用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）。在Ⅲ期EV-302临床（KEYNOTE-A39）中，与化疗相比，Padcev/Keytruda组合显著延长患者的PFS和OS，使疾病进展或死亡风险降低55%，死亡风险降低53%。去年年底，FDA已批准该组合疗法上述适应症上市。2.MAGE-A4靶向TCR-T获优先审评资格。Adaptimmune公司靶向MAGE-A4的TCR-T疗法Afami-cel获FDA授予优先审评资格，用于治疗晚期滑膜肉瘤。PDUFA日期为8月4日。在Ⅱ期试验SPEARHEAD-1(NCT04044768)中，中位随访为27.8个月时，滑膜肉瘤患者的总体缓解率(ORR)约为39%；中位反应持续时间约为12个月。Afami-cel有望成为首款实体瘤的T细胞疗法，也是首款TCR-T疗法。3.Menin抑制剂联合用药血癌早期临床积极。Kura Oncology公司选择性menin抑制剂ziftomenib联合标准疗法治疗NPM1突变型（NPM1-m）和KMT2A重排型（KMT2A-r）、急性髓系白血病（AML）的Ⅰ期临床结果积极。ziftomenib联合阿糖胞苷/达柔比星在初治患者中达100%的完全缓解（CR）率；在R/R AML患者中，ziftomenib与维奈托克/阿扎胞苷联合治疗的总缓解率（ORR）达到53%。ziftomenib总体耐受性良好。4.Vaxcyte公司募资7.5亿美元推进肺炎球菌疫苗开发。Vaxcyte公司宣布将募资7.5亿美元，用于加速其创新细菌传染病疫苗（VAX-24和VAX-31）的开发。VAX-24是一款广谱24价肺炎球菌结合疫苗（PCV），已在65岁及以上成人中开展的Ⅱ期临床获积极结果，所有剂量VAX-24均显示出针对所有24种血清型（ST）的强大免疫应答，与50-64岁成人中的Ⅱ期结果一致。VAX-31是一款31价的肺炎球菌结合疫苗，预计在今年第三季度公布Ⅰ/Ⅱ期临床试顶线结果。5.自免病药物公司COUR完成A轮融资。COUR Pharmaceuticals公司宣布完成约1.05亿美元的A轮融资，以用于推进其专有的抗原特异性免疫耐受平台，开发多个候选产品用于治疗1型糖尿病等自身免疫性和炎症性疾病。COUR技术平台旨在对免疫系统进行重新编程，以解决免疫介导疾病的根本原因。目前，COUR公司与武田合作的乳糜泻项目CNP-101/TAK-101，以及与Ironwood公司合作的原发性胆汁性胆管炎项目CNP-104，均已处于Ⅱ期临床阶段。6.渤健调整AD领域的资源优先级。1月31日，渤健宣布计划重新调整其在阿尔茨海默病（AD）领域资源的优先级，将继续与卫材一起推进Leqembi（仑卡奈单抗，Aβ单抗）的商业化以及该产品皮下制剂的开发；加速开发靶向tau蛋白的反义寡核苷酸（ASO）疗法BIIB080和口服小分子抑制剂BIIB113。此外，渤健将停止Aduhelm（阿杜卡尼单抗）100mg/mL静脉注射液的开发和商业化，以及终止正在进行的IV期ENVISION研究，并将该产品权益重新归还Neurimmune公司。医药热点1.章轲任国家医保局局长。2月1日，国务院发布关于任免国家工作人员的通知，其中，任命章轲为国家医疗保障局局长；免去章轲的审计署副审计长职务。公开报道显示，章轲，男，汉族，1968年5月生，管理学博士，中共党员，曾任审计署党组成员、总审计师，审计署党组成员、副审计长。2.张宏家任北京安贞医院党委书记。1月31日上午，首都医科大学附属北京安贞医院召开干部大会，宣布领导任免决定，张宏家同志任中共首都医科大学附属北京安贞医院委员会书记（副局长级），免去张宏家同志首都医科大学附属北京安贞医院院长职务；蔡军同志任首都医科大学附属北京安贞医院院长（副局长级），试用期一年。3.中国药科大学新增一所附属医院。1月30日，中国药科大学与南京市浦口区人民政府、浦口区中医院合作共建附属医院签约揭牌仪式召开。未来，中国药科大学附属浦口中医院将借助三方合作，推进医院与中国药科大学资源共享、优势互补，将临床和教学有效结合，实现服务提升和能级提升，积极创建三甲医院，打造一流医学科学平台。评审动态  1. CDE新药受理情况（02月01日) 2. FDA新药获批情况（北美01月31日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 -0.84%涨幅前三     跌幅前三绿康生化+9.98%  龙津药业-10.03%金凯生科+9.12%  大理药业 -9.97%东方生物+7.05%  海翔药业 -9.96%[诺思兰德]在研基因治疗创新药“重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液”(项目代码:NL003)用于治疗 Rutherford5级(溃疡)严重下肢缺血性疾病III期临床试验已完成揭盲并取得主要数据初步分析结果。结果表明:主要有效性终点指标的溃疡完全愈合率方面， NL003给药组显著优于安慰剂组，两组间差异具有统计学意义(p<0.0001);安全性方面，未发现与药物相关的严重不良反应，安全性良好，主要结果符合预期。[恒瑞医药]累计回购股份1411.23万股，占公司总股本的比例为0.22%，成交的最高价为47.01元/股，最低价为41.09元/股，已支付的总金额为6.25亿元(不含交易费用)。【科华生物]累计通过股份回购专用证券账户以集中竞价交易方式回购公司股份数量为366.32万股，占公司目前总股本的比例0.71%，最高成交价格10.68元/股，最低成交价格为7.60元/股，成交金额为3410.86万元(不含交易费用)。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。

说到ADC，大家第一反应就是治疗癌症，特别是实体瘤。的确，迄今为止开发的大多数ADC，主流仍旨在治疗各种类型的癌症。不过，其他适应症的开发也在临床前研究中崭露头角。在癌性疾病中（图1A），乳腺癌、淋巴瘤和血液系统恶性肿瘤研究最多。该数据与目前市场上已批准用于治疗癌症的ADC基本吻合。在过去五年中，乳腺癌和骨髓瘤研究增长率最高。在非癌性疾病中（图1B），自身免疫性疾病、炎症和感染研究最多。在神经退行性疾病如阿尔兹海默症，帕金森氏症和亨廷顿氏病的背景下，ADC有关的研究数量呈上升趋势，表明人们越来越有兴趣开发针对大脑的ADC。（本文数据出自CAS网站） 图1 ADC相关出版物中探讨的疾病ADC临床开发速度加快，适应症扩大1.1临床前开发目前全球有50多个组织正在对160多个ADC临床前候选药物进行研究。其中一些公司已经披露了其ADC的靶抗原，HER3、Nectin-4、Folate receptor α、B7H3、CD99和IGF1R，这些靶点的大多数ADC候选药物处于领先地位。披露的临床前适应症中，约50%是广泛的实体瘤和血液瘤，另外50%是更具体的适应症。实体瘤研究项目在临床前开发中备受青睐。除了肿瘤，ADC也适用于自身免疫性疾病、炎症和免疫疾病、难以治疗的细菌感染和动脉粥样硬化等。相应的Payload有糖皮质激素受体调节剂、激酶抑制剂、抗生素、siRNA。总体看比较亮眼的是：抗传染病ADC（抗体-抗生素偶联物）和免疫调节剂ADC。美国FDA最近批准抗体治疗阿尔兹海默症，这也刺激了ADC在神经系统疾病方面的发展。为了使ADC穿过血脑屏障（BBB），研究者们探索了内源性大分子转运途径，例如受体介导的转胞吞作用（RMT）和载体介导的转运。其他ADC递送策略还有超声、微泡和直接注射到大脑中。图2 进行临床前ADC研究的组织中ADC候选药物数量（左）、靶抗原（中）和疾病适应症（右）1.2临床开发研究具有代表性的ADC临床试验，可以全面了解过去、现在和未来的临床开发状态。这些试验表明，ADC在临床开发中增长缓慢，近2年增速渐快。具体来看，ADC临床试验的适应症几乎都是肿瘤，且约87%处于早期临床，实体瘤管道更活跃。 图3 每年的ADC临床试验数量（左）和ADC临床适应症（A）；临床各阶段百分比（B）；临床状态百分比（C）（右）乳腺癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、白血病、淋巴瘤在临床管线中更为成熟，后期试验的比例最高。 图4 用于治疗特定肿瘤ADC临床试验各阶段的百分比 图5 用于治疗特定肿瘤ADC临床试验各种状态的百分比1.3已批准的ADC目前，全球有15种ADC获得监管部门的批准。除此之外，获批的还有ADC联合疗法，2023年4月3日，FDA加速批准enfortumab vedotin-ejfv (Padcev, Astellas Pharma)和帕博利珠单抗(Keytruda, Merck)用于治疗不适合顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。另外，Dato-DXd与Keytruda加铂类化疗、Trodelvy和Keytruda两组均用于治疗NSCLC，正处于临床试验的后期阶段。ADC开发和使用的重要进展——联合疗法ADC存在许多耐药机制：①抗原表达下调/改变；②ADC结合抗原的内化减少；③ADC与靶抗原的结合效率低下；④溶酶体内ADC的低效/不完全/不当降解；⑤溶酶体释放不良；⑥外排泵的过表达（将payload转运到胞外）这些耐药机制降低了ADC在癌症治疗中的有效性。使用联合疗法可以规避耐药性和与之相关的毒性，提高整体治疗效果。2.1 ADC+常规化疗将ADC等靶向疗法与常规非靶向化疗方法相结合，可以克服化疗的缺点并提高生存率。最著名的化疗+ADC组合是吉西他滨（干扰DNA合成）和SGN-35（CD30 ADC），目前仍在各类癌症上进行着临床试验。虽然目前不知道这个组合为什么有效，但有一种假设是SGN-35和吉他西滨分别靶向Reed Sternberg细胞和基质细胞并协同发挥作用。吉西他滨与T-DM1（HER2 ADC）联合给药，增强了T-DM1在胰腺导管腺癌中的抗肿瘤作用。表面抗原的表达水平对ADC的成功至关重要，吉西他滨给药能增加多达2.5倍的HER2表达，因此增强了T-DM1的疗效。吉西他滨与ADCT-301（CD25 ADC）/Oba01 ADC（DR5 ADC）共同给药时，也观察到协同效应。其他正在探索化疗药物包括烷化剂顺铂、卡铂、环磷酸铵、阿奇霉素等与靶向细胞表面糖蛋白（如LYPD3、CD205、LRG1等）的ADC联合使用。此外，还探索了ADC与抗体疗法的组合。抗血管生成药可以促进ADC的渗透和肿瘤细胞的暴露。anetumab ravtansine（MSLN ADC）或mirvetuximab soravansine（FRα ADC）与贝伐珠单抗的联合治疗在卵巢癌临床前模型中显示出增强的疗效。最近一项研究将mirvetuximab soravtansine和贝伐珠单抗联合用于治疗卵巢癌患者，并在关键的AURELIA试验中取得了令人鼓舞的结果。anetumab ravtansine联合贝伐珠单抗也正在测试治疗卵巢癌。除此之外，围绕T-DM1和帕妥珠单抗协同作用设计了KAITLIN、KRISTINE和MARIANNE等临床试验。2.2ADC +免疫检查点抑制剂免疫检查点分子是调节免疫应答的程度、类型和持续时间的蛋白质。免疫检查点在体内主要作用是防止过度免疫，但常常成为肿瘤细胞的“帮凶”，帮助肿瘤逃离免疫监视。众所周知的抑制性免疫检查点有PD-1、CTLA4、BTLA和LAG3；刺激性的有CD134和4-1BB。免疫检查点分子在细胞表面表达，调节T细胞活性，正是这一特征可以发挥ADC的优势。免疫检查点调节剂可以唤起癌症免疫反应，激活T细胞杀死癌细胞。免疫检查点抑制剂（ICI）已经成功得到了FDA的批准，在实体瘤治疗方面非常有用，甚至可以实现长期缓解。然而，ICI疗法对化疗过的三阴性乳腺癌无效，因为TP53 突变改变了免疫检查点分子的表达水平。与其他治疗方式一样，耐药性也会降低ICI的效用。因此，ICI通常多个联用，或者和常规化疗药物联用来提高治疗效果。最近，ADC与免疫治疗药物联合使用的情况越来越多，ADC触发癌细胞免疫反应，表明ADC可以与免疫检查点调节剂协同作用。最常与ADC联合使用主要是帕博利珠单抗和纳武利尤单抗（PD-1抑制剂），其次是阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、特瑞普利单抗。上述组合目前正处于临床试验的不同阶段。ADC免疫疗法联合的专利中使用的ADC大多数靶向HER2，少量针对LIV-1、nectin-4、TROP2、B7-H3等靶标。最近，ADC已被开发同时靶向PD-L1或B7-H3等免疫检查点分子，通过直接与免疫检查点分子结合来防止免疫抑制，并携带细胞毒性Payload。这种双功能ADC通过可裂解的二硫键连接到抗PD-L1抗体上，称为免疫调节ADC（IM-ADC）。IM-ADC释放的Payload通过诱导CD8+和CD4+ T细胞毒性淋巴细胞浸润来发挥其抗肿瘤作用。此外，Payload增加了PD-L1的表达，特别是在肿瘤细胞中，提高了使用相同ADC后续治疗的有效性。另外，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境（TME）的重要组成部分。TAM的存在与抗CD30抗体（SGN-30，SGN-40）的抗肿瘤功效有关。TAM还可以增强非靶向ADC的摄取及payload的释放，从而增强旁观者效应，有效杀伤低表达抗原或可变抗原肿瘤。2.3序贯/交错治疗序贯或交错疗法是以特定顺序安排多种抗癌疗法，并穿插停顿，其中给药顺序是关键。由此可以最大限度发挥抗肿瘤作用，同时最大限度降低毒性。越来越多的文献证据表明，在某些情况下，比如免疫疗法中，序贯治疗比联合治疗更有效。ADC序贯疗法在乳腺癌、肾癌和肺癌中的不错表现：与联合给药相比，cBR96-多柔比星ADC在紫杉醇之前给药时更有效，增加了肿瘤细胞对紫杉醇的敏感性。展望：不设限的ADCADC是当前癌症治疗药物当之无愧的热点。处于临床前和临床开发阶段的ADC一直专注于治疗肿瘤。我们可以看到多款ADC药物在癌症领域取得长足突破。不止癌症，ADC可以适用于任何疾病领域。然而，ADC用于非癌性疾病的技术还不够成熟，开发过程充满挑战，比如识别靶向细胞类型、靶向细胞上表达的特异性表面标记物和有效载荷物等。到目前为止，设计用于非癌症适应症的ADC并不多，还没有一个成功地通过临床试验进入市场。随着ADC平台和技术的进步，ADC不会限制在治疗癌症领域，会有更多用于非肿瘤适应症的ADC被开发出来。参考文献：Sasso JM, Tenchov R, Bird R, Iyer KA, Ralhan K, Rodriguez Y, Zhou QA. The Evolving Landscape of Antibody-Drug Conjugates: In Depth Analysis of Recent Research Progress. Bioconjug Chem. 2023 Oct 11. doi: 10.1021/ACS.bioconjchem.3c00374. Epub ahead of print. PMID: 37821099.