GABRA1

“农产品质量安全风险评估”创新团队研究发现氟喹诺酮类抗生素药物环丙沙星，可诱导斑马鱼发生“双相情感障碍行为（bipolar disorder，BD）”， “农产品质量安全风险评估”创新团队研究发现氟喹诺酮类抗生素药物环丙沙星，可诱导斑马鱼发生“双相情感障碍行为（bipolar disorder，BD）”，然后采用多组学技术系统解析了其分子作用机制，并以此为基础构建了一种新的BD斑马鱼模型。相关成果以“Multi-omics analysis of a drug-induced model of bipolar disorder in zebrafish”发表在细胞出版社（Cell Press）刊物《iScience》上。 环丙沙星因具有广谱的杀菌效果被广泛应用于临床医学、畜禽水产养殖等领域，长期的环境排放使其成为一类新兴的有机污染物，尤其是在生态系统以及农产品中的残留污染问题引起了公众越来越多的关注。BD是一种常见精神障碍，既有躁狂症发作，表现出情感高涨、言语活动增多、精力充沛等，又有抑郁症发作，表现出情绪低落、言语活动减少、疲劳迟钝等，并出现交替、反复、不规则等症状。 团队在前期研究的基础上，首次发现环丙沙星暴露可诱导斑马鱼发生BD样多动、狂躁和抑郁行为，具体表现为运动距离和狂躁行为发生频率显著增加，向中心和顶部区域探索行为明显减少。另外，组织病理学、免疫荧光和蛋白质印迹结果均强调了发生BD样行为的斑马鱼脑组织神经元受损，主要表现为结构完整性缺失，神经元数量减少和胞体肿胀。 BD对照（CON）与斑马鱼模型的行为表型 然后，利用透射电镜-组织病理学可视化技术，高通量的代谢组-脂质组-转录组多组学技术，以及qPCR-Western blot等分子生物学方法，从表型-基因-代谢物-蛋白等多层次水平，对斑马鱼发生BD行为的分子机制进行了深入剖析。结果表明，JNK介导的神经炎症导致BD斑马鱼的神经传递全面紊乱，包括通过干扰芳香族氨基酸色氨酸和酪氨酸的代谢，限制单胺类神经递质5-羟色胺和多巴胺参与突触囊泡循环，破坏膜脂质鞘磷脂（Glycer, SM, Cer）和甘油磷脂（PE, PC, LPC）的代谢平衡，改变突触膜结构完整性和神经递质受体（ chrnα7 ,  htr1b ,  drd5b ,  gabra1 ）活性，从而导致BD行为出现。依此构建了一种新的BD斑马鱼模型，一方面可以为深入解析BD发病机制、针对性筛选研发治疗药物提供重要模型和生物学见解，另一方面可以为研究评估环丙沙星等抗生素类新污染物的环境健康风险提供技术手段和科学依据。 环丙沙星干扰斑马鱼脑中的神经传递 该研究得到国家重点研发计划项目和中国农业科学院科技创新工程资助。质标所博士研究生李亚梦为论文第一作者，钱永忠研究员和邱静研究员为共同通讯作者。

导读：近期甲流高发，周围的朋友和同事纷纷中招，出现了发烧、嗜睡、恶心或食欲不振等症状。其实，包括流感、新冠在内的呼吸道感染通常表现出上述相似的生理反应，这表明我们的体内很有可能存在着一种因病毒感染而触发的共同通讯回路，它们能够让大脑快速识别病毒感染并做出响应。那么，我们的大脑究竟是如何做到这一切？其背后的目的又是什么？这对治疗呼吸道感染疾病有什么重要启示呢？最近发表于《自然》的研究为我们揭晓了一部分谜底。该论文的通讯作者为来自哈佛医学院细胞生物学系的Stephen Liberles教授；Liberles教授及其团队致力于研究大脑和身体之间是如何通过交流来控制生理机能的——例如，大脑是如何处理来自内脏器官的感觉信息，某些感觉信号又是如何引发或抑制恶心感的。在该篇最新论文中，Liberles实验室向人们展示了呼吸道感染疾病与大脑之间的联系：尽管感染源头不在大脑，但通过安插在远端的某类神经元，大脑仍可以在呼吸道被感染的早期感知到病原体的存在，并产生防御性反应。https://www.nature.com/articles/s41586-023-05796-0一直以来，除了细胞免疫因子，身体产生的前列腺素E2（PGE2）也被认为是引发发烧、恶心等呼吸道感染症状的关键因素——PGE2可以通过血脑屏障（BBB）直接作用于下丘脑神经元，而像布洛芬、阿司匹林等药物能够阻断PGE2进而缓解症状。Liberles教授团队推测，人体内应该存在某种专门探测前列腺素的“疾病神经元”，为此，团队开始探索这种神经元细胞的真实身份。首先，研究者观察到，小鼠在感染流感后，会出现一些与人类相同的症状；当研究者使用阿司匹林、布洛芬以及一种靶向前列腺素受体（EP3）的抑制剂治疗感染的小鼠时，小鼠的症状得到了缓解。该结果让研究者将前列腺素受体（EP3）与上述“疾病神经元”联系起来，推测EP3极有可能存在于这类神经元上，使得此类神经元能够探测到前列腺素E2（PGE2）并向大脑“报告”呼吸道中存在病毒感染。为此，研究者对基因工程小鼠的某些类型的神经元上的EP3受体基因进行了特异性敲除，以探究到底哪类神经元才是“幕后操手”。结果显示，GABRA1神经元在敲除编码EP3受体基因之后，小鼠的流感症状有所减轻；同时，选择性地杀死GABRA1神经元也会减轻感染小鼠的疾病症状。值得一提的是，GABRA1神经元位于小鼠颈部，从扁桃体延伸到脑干；而扁桃体区域是外部空气和气道内空气交汇的界面，该区域富集体了众多免疫细胞，当它们遇到病原体时会大量产生前列腺素。相比于对照小鼠（黑色线条），GABRA1神经元敲除编码EP3受体基因的感染小鼠（红色线条）的疾病症状有所减轻。流感入侵小鼠体内后，其舌咽神经中就会有一些神经元接收PGE2信号，并传递给大脑。Liberles教授表示：“这项研究帮助我们开始了解病原体检测的基本机制以及它与神经系统的之间的关系。直到现在，神经系统在很大程度上都还披着神秘的面纱。舌咽神经上的这些特殊神经元向大脑转达了‘此处有病原体’的信号，这也进一步解释了布洛芬、阿司匹林药物为什么能减轻流感症状，甚至可能提升生存率。”如此看来，是我们的大脑在幕后导演了这一场生病“戏剧”；从进化的角度看，这是一种积极的防御性机制：将病原体对呼吸道的感染迅速地传递给大脑，以触发一系列免疫反应和防御措施对抗疾病。但是，并非所有的响应都是有益的，严重的症状或将损害机体，提高个体重症或死亡风险。此研究给我们的一个重要启示就是，我们或许可以通过清除GABRA1神经元、抑制PGE2受体的活性或使用布洛芬等药物抑制PGE2合成这些方法来减缓流感感染早期的症状，以提升某些特定个体的生存率。当然，这项研究并没有给出全部的答案——GABRA1神经元只在流感感染的第一阶段起作用，这一阶段影响上呼吸道，持续大约一周时间。Liberles教授表示，当流感病毒感染下呼吸道之后，另一条神经通路将接管驱动疾病行为的工作，并且此阶段的症状（例如白肺）将更加严重。如果能找到一种方法来阻断第二种途径，那将为治疗呼吸道感染的重症患者带来巨大希望。参考资料：https://www.eurekalert.org/news-releases/981873

该研究发现，哺乳动物呼吸道中的一组GABRA1神经元通过表达的前列腺素E2受体3（EP3），一旦感知到流感病毒感染产生的前列腺素E2（PGE2），就会向大脑传递信号，引发常见的流感症状。 近期，流感来势汹汹，全国多地的流感阳性率持续上升，其变化趋势线几乎拉成陡峭上升的直线。事实上，流感一直是全世界住院和死亡的重要原因，据世界卫生组织（WHO）报告，全球每年约有10亿人感染流感，其中重症病例约300-500万，死亡病例可达29-65万。 值得注意的是，包括流感、新冠在内的呼吸道感染通常表现出共同的行为和生理反应，包括发烧、嗜睡、食欲不振、头痛和情绪低迷。这表明，人体中很可能存在一种因病毒感染的触发的共同通讯回路，使得大脑能迅速意识到体内的病毒感染并作出反应。然而，一直以来，这种特殊的疾病感应机制未被阐明。 2023年3月8日，哈佛大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：An airway-to-brain sensory pathway mediates influenza-induced sickness 的研究论文。 该研究发现，哺乳动物呼吸道中的一组GABRA1神经元通过表达的前列腺素E2受体3（EP3），一旦感知到流感病毒感染产生的前列腺素E2（PGE2），就会向大脑传递信号，引发常见的流感症状。而当GABRA1神经元功能受损或抑制其EP3，都能够减轻流感早期的症状（包括食欲降低、活动减少等），并提高其生存率。 这些结果表明，人类和哺乳动物存在一些特殊的“疾病神经元”，可以感知病毒感染，并通知大脑产生相应的疾病症状。 人们总是害怕生病，但不幸的是，不少人在一年之中会因为病原体感染而生病好几次。虽然我们知道生病是什么感受——发烧、流鼻涕等等，但一直不清楚大脑是如何意识到体内有感染的。 此前，科学家们通常认为，信使分子会从感染部位产生并通过血液进入大脑，直接激活启动疾病行为程序的大脑区域，而前列腺素E2（PGE2）正是这种在感染组织中产生的信使分子。因此，阻断PGE2产生的药物——阿司匹林和布洛芬等一直被用于控制疾病症状。这也提出了一种可能性，即存在专门检测前列腺素的“疾病神经元”，但这种神经元细胞的身份一直未被揭晓。 在这项最新研究中，研究团队首先观察到，小鼠感染流感也会导致一些与人类相同的疾病症状，并且当他们使用阿司匹林、布洛芬以及一种靶向前列腺素受体（EP3）的抑制剂治疗感染小鼠时，可以缓解这些症状。基于此，作者提出EP3可能存在于某种特殊的“疾病神经元”上，这些神经元会感应前列腺素并通知大脑呼吸道中存在病毒感染。 为了探索这一点，研究团队构建了基因工程小鼠，其某些类型的神经元中特异性敲除了EP3。研究团队发现，小鼠体内一小群GABRA1神经元在敲除编码EP3受体的基因之后，破坏了对流感感染的疾病反应。与此同时，选择性地杀死GABRA1神经元同样也会减少感染小鼠的疾病行为。 GABRA1神经元感应呼吸道中的流感感染 有意思的是，这种神经元位于小鼠的颈部，从扁桃体延伸到脑干，而扁桃体区域是外部空气和气道内空气交汇的界面。该区域富含免疫细胞，当它们遇到病原体时会大量产生前列腺素。 这些结果表明，GABRA1神经元在呼吸道感染中发挥着重要功能——用于检测病毒感染引起的前列腺素水平升高，并将被感染的信号发送到大脑，进而引起相关的疾病行为。 GABRA1神经元提供了呼吸道→大脑的通讯途径 神经系统和循环系统是各组织器官之间的重要通讯途径，但就速度而言，如果说神经传递是飞机速运，那么循环系统就像是慢吞吞的货船，两者不能同日而语。因此，神经系统能做到循环系统难以胜任的事情——迅速、及时地向大脑提供感染发生的确切位置的信息。 论文通讯作者 Stephen Liberles 教授表示，许多其他类型的神经元都有前列腺素和其他免疫相关信号受体，因此可能还存在其他的“疾病神经元”，可以感知除呼吸道之外的其他组织的感染，例如引发恶心、呕吐的肠道感染。 转录组分析显示“疾病神经元”介导流感的疾病反应 从这一点来看，疾病更像是大脑精心策划的一种行为状态！这也引发了一个疑问——为什么生物要进化出这种机制？不生病难道不是更好吗？科学家们认为，疾病行为是具有进化优势，例如它可以减少患者走动，加速恢复并防止病原体在人群中传播。 当然，这项研究并没有说明全部情况，GABRA1神经元只在流感感染的第一阶段起作用，这一阶段影响上呼吸道，持续大约一周。Stephen Liberles 教授指出，当流感病毒感染下呼吸道之后，另一条神经通路会接管了驱动疾病行为的工作，而这时的疾病症状（例如白肺）明显更严重。如果能找到一种方法来阻断第二种途径，那对治疗呼吸道感染的重症患者无疑是巨大的医学突破。