GABRA1

2月3日，大S（徐熙媛）突然病逝的消息让人震惊，不禁扼腕。 图片来源自网络：https://baijiahao.baidu.com/s?id=1823010706977107610&wfr=spider&for=pc 在悲痛之余，我们不得不正视一个现实：尽管全球新冠疫情逐渐成为历史，但我们对传染病的关注似乎有所减弱。然而，流感和其他呼吸道感染仍然是导致全球死亡和住院的主要原因，其威胁不容忽视。 流感并非普通感冒，它常常带来一系列更为严重的全身症状，如持续高烧、极度疲乏无力、剧烈咳嗽以及呼吸困难等。并且，流感的特点之一就是病程急促，症状可能在短时间内迅速加重，特别是对于那些有基础疾病或免疫力较弱的人群，流感可能引发严重的并发症，甚至危及生命。 由于流感与普通感冒的症状非常相似，许多人往往会误将其当作普通感冒处理，试图通过“身体自愈”或是自行用药来解决问题。但这种做法可能会导致严重的后果。事实上，流感的威胁远超我们的想象。 全球研究揭示流感的多重影响 此前一项发表在《开放论坛传染病》杂志上的题为“Age Differences in Comorbidities, Presenting Symptoms, and Outcomes of Influenza Illness Requiring Hospitalization: A Worldwide Perspective From the Global Influenza Hospital Surveillance Network”的全球研究，揭示了流感对不同年龄段人群产生的不同影响。这项由全球流感医院监测网络（GIHSN）进行的研究，共覆盖了18个国家的合作项目，分析了2018-2019年流感季节期间超过16,000名住院患者的数据。研究结果强调，在流感并发症、症状表现以及最终死亡率方面，存在显著的年龄相关差异。 GIHSN在全球19个地点采用了标准化的监测方案，涵盖了包括北半球、南半球和热带地区在内的不同地理区域。研究人员招募了符合流感样疾病（ILI）特定标准的住院患者，主要纳入标准是急性疾病伴有全身症状（发热、头痛、肌痛、不适）和至少一种呼吸道症状（咳嗽、喉咙痛、呼吸急促）。通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）技术确认流感感染后，研究人员收集了详细的人口统计学数据（年龄、性别、吸烟状况、疫苗接种状况）、既往并发症信息（例如心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病）以及临床结局（重症监护室入住率、死亡率）。 研究证实，A/H1N1pdm09是流行最广泛的毒株（占确诊病例的49.2%），尽管如此，全球范围内也观察到了所有四种流行毒株（A/H1N1pdm09、A/H3N2、B/Yamagata样和B/Victoria样）。然而，研究人员发现病毒毒株和患者特征均存在显著的年龄差异： ● 症状：发热和咳嗽是最常见的症状，但其流行率随年龄增长而下降。相反，呼吸急促在年轻成人中不常见，但随年龄增长显著增加。这表明老年人流感的临床表现或有所不同。 ● 并发症：并发症的流行率随年龄和地理位置而异。5岁以下儿童通常没有潜在疾病，而老年人则心血管疾病、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病的负担较高。低收入地区的地点显示出更高的感染性并发症（HIV、结核病）流行率。 ● 病毒毒株分布：A/H1N1pdm09在年轻人群中更为普遍，而A/H3N2则更常见于老年人群。B型流感病毒则主要在最年轻和最年长的群体中检测到。这一发现强调了在评估严重流感风险时考虑流行毒株的重要性。 ● 死亡率和重症监护室入住：患有糖尿病或慢性阻塞性肺疾病的中老年人死亡和重症监护室入住的几率显著增加。而男性的几率相对较低。流感疫苗接种也与降低风险相关。值得注意的是，所有年龄段的人都出现了需要进入ICU或死亡的情况，可见流感的广泛影响。 图注：2018/2019流感季节实验室确诊流感病例中，死亡或入住重症监护病房这一复合严重结局的逻辑回归模型中的优势比（圆圈）及其相应的95%置信区间（水平线段） 综上，该研究表明，无论是病毒本身还是患者的个体因素，都在流感的病情发展过程中起到了重要作用。并发症和症状表现的年龄相关差异极大地影响了疾病的严重程度及其最终结果。因此，强烈建议推广流感疫苗接种，尤其是针对老年人和有基础病的人群 感染期间扮演关键角色的感官通路 流感还有一个主要症状是让人觉得很「虚弱」。这可不是矫情，是身体在提醒你：需要停一停，休息一下。 哈佛医学院的研究人员在2023年的一项突破性研究揭示了这种虚弱感背后的科学原理——一条先前未知的感官通路，该通路通过特定的神经元群体检测前列腺素E2（PGE2），并向大脑发送信号，从而引发疾病反应。这些神经元位于舌咽神经中，它们在感染期间扮演着关键角色。 在研究过程中，哈佛团队首先确认了PGE2（一种在感染期间产生的分子）及其与EP3受体相互作用在疾病中的作用。他们给小鼠感染了甲型流感病毒，并观察到了典型的疾病行为：食物和水摄入量减少、活动能力下降、体重减轻，以及最终生存率降低。 随着病毒剂量的增加，症状也变得更加严重。重要的是，研究人员发现，给予布洛芬或阿司匹林（这两种药物都能抑制PGE2的合成）能够显著缓解这些症状并提高生存率（这是小鼠，人体用药需咨询医生）。进一步实验显示，只有阻断EP3受体才能复制布洛芬和阿司匹林的效果，从而证实了EP3受体的关键作用。 为了确定EP3受体的确切位置，研究人员使用了条件性敲除Ptger3基因（编码EP3受体）的转基因小鼠。他们采用了两种Cre重组酶品系：Nestin-cre（靶向中枢神经元）和Advillin-creER（靶向外周神经元）。结果显示，在外周而非中枢EP3受体被敲除的小鼠中，流感引起的疾病症状显著减轻，这表明关键的EP3受体作用发生在外周。 图注：罕见的转录组定义的感觉神经元介导流感反应 EP3受体在多种类型的外周神经元中表达。研究人员重点关注了舌咽和迷走感觉神经元，因为它们能够控制气道。他们使用腺相关病毒（AAVs）选择性敲除包含这些神经元胞体的结节-颈静脉-耳神经节中的Ptger3基因。结果导致疾病症状显著减少，进一步证实了这些感觉神经元的参与。 通过单细胞RNA测序和各种Cre驱动品系进行的实验，研究人员确定了一个表达Gabra1基因的舌咽神经元亚群是关键参与者。在这些表达Gabra1的NP9神经元中敲除EP3受体，同样使小鼠的疾病症状显著减少，效果类似于布洛芬治疗。 为了最终确认Gabra1神经元的作用，研究人员采用了两种方法：白喉毒素介导的Gabra1神经元消融和双侧舌咽神经切断。这两种方法都显著减轻了流感引起的疾病症状，进一步证明这些神经元是气道至大脑感官通路的关键组成部分。 图注：PGE2（前列腺素E2）通过舌咽感觉神经元发挥作用 这些发现对开发治疗流感和其他呼吸道疾病的新疗法具有重要意义。针对这一特定通路可能提供一种更有效且有针对性的方法来缓解疾病症状，从而可能减轻这些疾病的负担。未来，我们或许能够通过干预这条感官通路，帮助患者更快恢复健康，减少因流感带来的痛苦和不便。 流感病毒极易在家庭中传播，尤其是儿童更易成为传染源 在出现流感症状时，及时治疗患者固然重要，但同样不可忽视的是将患者与其他人员隔离，以防止病毒进一步传播。 一项发表在PNAS Nexus上的新研究揭示了流感病毒脱落和症状表现的动力学特征，为改进隔离策略以遏制病毒传播提供了新视角。 所谓“病毒脱落”，指的是病毒从感染者体内通过各种途径释放到环境中的过程。这一过程是病毒传播的重要环节，直接影响着病毒的传播范围和速度。美国疾病控制与预防中心（CDC）及其他机构的研究人员在2017年至2020年期间进行了一项多季节的家庭传播研究，旨在追踪家庭内部的流感感染情况。 该研究纳入了至少有一名成员经实验室确诊为流感感染的家庭。参与者每天提供鼻拭子样本，并填写症状日记。鼻拭子样本用于实时逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测，以测量病毒载量（根据循环阈值或Ct值推断——Ct值越低表示病毒载量越高）。症状日记记录了是否存在八种流感样疾病（ILI）症状：发热、咳嗽、喉咙痛、流鼻涕、鼻塞、疲劳、呼吸急促和喘息。 研究人员制定了三种症状评分： ➦ SILI：强调发热、咳嗽和喉咙痛的加权评分。 ➦ SANY：包括发热、呼吸急促和喘息的加权评分，更侧重于下呼吸道症状。 ➦ SUNW：所有报告症状的非加权计数。 利用这些数据，研究人员拟合了非线性混合效应模型，分析了病毒脱落（Ct值）与症状评分之间的关系，并按年龄和疫苗接种状态进行了分层。他们使用不同的概率分布（如对数正态、伽马和威布尔）来模拟脱落和症状的轨迹，并比较模型拟合度。最佳拟合模型用于估计关键指标，如脱落和症状的持续时间和峰值。最后，他们模拟了不同隔离策略对隔离前后病毒脱落量的影响，考虑了关于脱落病毒传染性的不同假设。 该研究纳入了116名有足够数据进行分析的家庭接触者。关键发现如下： ● 年龄差异：与年龄较大的组别相比，5岁以下儿童的病毒脱落峰值显著更高，脱落持续时间更长，ILI症状评分也更高。这表明年幼儿童可能是更重要的传播源。 ● 症状前脱落：在出现ILI症状的105人中，大多数人（63人）在症状出现前脱落的病毒量不到总量的10%。这意味着虽然存在症状前脱落，但它在总体病毒脱落中所占比例相对较小。 ● 隔离后脱落：在推荐的隔离期（发热消退后24小时或症状出现后5天）后可能发生的脱落量因个体、所选隔离终点以及对脱落病毒传染性的假设而异。这凸显了确定普遍有效的隔离期的难度。 ● 疫苗的作用：研究发现，疫苗接种状态影响了症状评分动态（特别是使用SILI评分），这表明疫苗接种可能改变了症状的严重程度或持续时间。 ● 传染性：研究人员强调，Ct值反映的是总病毒RNA，而不一定是传染性病毒。他们探索了不同时间点的传染性场景，表明隔离后的剩余传播潜力高度依赖于这些假设。 这些研究发现，虽然当前的隔离方式很有帮助，但可能无法完全捕捉流感的传播动力学，尤其是在年幼儿童中。这说明需要进一步研究以更好地了解病毒载量、传染性和症状表现之间的关系，从而优化隔离策略并减少流感传播。 小结 综合上面的三篇研究，我们知道流感不仅仅是一场感冒，它是一种严重的急性呼吸道传染病，症状重且易引发并发症，尤其对老人、小孩和有基础病的人群会构成特别的威胁。并且，不同年龄段感染流感后的症状、并发症以及病毒类型各有差异，这进一步凸显了及时就医诊断的重要性。 科学家还发现，流感会让身体里的某个神经通路“报警”，让大脑知道我们生病了。这一突破性发现为未来开发更有效的治疗方法铺平了道路。 此外，研究也证实流感病毒在家中的传播尤为容易，尤其是小孩更易传给其他人。尽管现有的隔离措施已有所成效，但仍需进一步研究以优化这些策略，确保更有效地遏制病毒传播。 对于我们每个人来说，注意个人卫生、接种流感疫苗、定期开窗通风、科学认知流感、一旦出现发热、咳嗽等症状，应及时就医并遵医嘱，或可以更好地保护自己和家人！ 参考文献 1. M. Andrew et al. "Age Differences in Comorbidities, Presenting Symptoms, and Outcomes of Influenza Illness Requiring Hospitalization: A Worldwide Perspective From the Global Influenza Hospital Surveillance Network." Open Forum Infectious Diseases, 10 (2023). https://doi.org/10.1093/ofid/ofad244. 2. Bin, NR., Prescott, S.L., Horio, N. et al. An airway-to-brain sensory pathway mediates influenza-induced sickness. Nature 615, 660–667 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05796-0 3. Morris SE et al. Influenza virus shedding and symptoms: Dynamics and implications from a multiseason household transmission study. PNAS Nexus. 2024 Aug 21;3(9):pgae338. doi: 10.1093/pnasnexus/pgae338.  撰文｜linwen 编辑 | lcc 部分文字来源于网络，本文仅用于分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 精彩推荐： 1、你喜欢“小酌一杯”还是“滴酒不沾”？EHJ：每天半杯到一杯葡萄酒，心血管疾病风险或降低50％，这类人群获益尤其多 2、熬夜不好，但真的会使人快乐！最新Neuron研究：短期睡眠剥夺会使多巴胺释放增加，带来暂时的愉悦感和随后几天行为上的积极变化 3、咖啡“续命”实锤！研究表明：每天1.5-3杯，全因死亡风险降低30％，皮肤衰老风险降低 15%，延长寿命1.8年 4、不吃主食却爱喝小甜水、奶茶？得不偿失！13万人研究：多吃碳水化合物与较低痛风风险相关，但游离糖（饮料、甜点等）是例外 5、同一年龄，为何有些人显老，有些人看着年轻？Nat Aging：一种名为PAGln的共代谢物，会诱导细胞衰老，抑制其或可抗衰老 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

“农产品质量安全风险评估”创新团队研究发现氟喹诺酮类抗生素药物环丙沙星，可诱导斑马鱼发生“双相情感障碍行为（bipolar disorder，BD）”， “农产品质量安全风险评估”创新团队研究发现氟喹诺酮类抗生素药物环丙沙星，可诱导斑马鱼发生“双相情感障碍行为（bipolar disorder，BD）”，然后采用多组学技术系统解析了其分子作用机制，并以此为基础构建了一种新的BD斑马鱼模型。相关成果以“Multi-omics analysis of a drug-induced model of bipolar disorder in zebrafish”发表在细胞出版社（Cell Press）刊物《iScience》上。 环丙沙星因具有广谱的杀菌效果被广泛应用于临床医学、畜禽水产养殖等领域，长期的环境排放使其成为一类新兴的有机污染物，尤其是在生态系统以及农产品中的残留污染问题引起了公众越来越多的关注。BD是一种常见精神障碍，既有躁狂症发作，表现出情感高涨、言语活动增多、精力充沛等，又有抑郁症发作，表现出情绪低落、言语活动减少、疲劳迟钝等，并出现交替、反复、不规则等症状。 团队在前期研究的基础上，首次发现环丙沙星暴露可诱导斑马鱼发生BD样多动、狂躁和抑郁行为，具体表现为运动距离和狂躁行为发生频率显著增加，向中心和顶部区域探索行为明显减少。另外，组织病理学、免疫荧光和蛋白质印迹结果均强调了发生BD样行为的斑马鱼脑组织神经元受损，主要表现为结构完整性缺失，神经元数量减少和胞体肿胀。 BD对照（CON）与斑马鱼模型的行为表型 然后，利用透射电镜-组织病理学可视化技术，高通量的代谢组-脂质组-转录组多组学技术，以及qPCR-Western blot等分子生物学方法，从表型-基因-代谢物-蛋白等多层次水平，对斑马鱼发生BD行为的分子机制进行了深入剖析。结果表明，JNK介导的神经炎症导致BD斑马鱼的神经传递全面紊乱，包括通过干扰芳香族氨基酸色氨酸和酪氨酸的代谢，限制单胺类神经递质5-羟色胺和多巴胺参与突触囊泡循环，破坏膜脂质鞘磷脂（Glycer, SM, Cer）和甘油磷脂（PE, PC, LPC）的代谢平衡，改变突触膜结构完整性和神经递质受体（ chrnα7 ,  htr1b ,  drd5b ,  gabra1 ）活性，从而导致BD行为出现。依此构建了一种新的BD斑马鱼模型，一方面可以为深入解析BD发病机制、针对性筛选研发治疗药物提供重要模型和生物学见解，另一方面可以为研究评估环丙沙星等抗生素类新污染物的环境健康风险提供技术手段和科学依据。 环丙沙星干扰斑马鱼脑中的神经传递 该研究得到国家重点研发计划项目和中国农业科学院科技创新工程资助。质标所博士研究生李亚梦为论文第一作者，钱永忠研究员和邱静研究员为共同通讯作者。

导读：近期甲流高发，周围的朋友和同事纷纷中招，出现了发烧、嗜睡、恶心或食欲不振等症状。其实，包括流感、新冠在内的呼吸道感染通常表现出上述相似的生理反应，这表明我们的体内很有可能存在着一种因病毒感染而触发的共同通讯回路，它们能够让大脑快速识别病毒感染并做出响应。那么，我们的大脑究竟是如何做到这一切？其背后的目的又是什么？这对治疗呼吸道感染疾病有什么重要启示呢？最近发表于《自然》的研究为我们揭晓了一部分谜底。该论文的通讯作者为来自哈佛医学院细胞生物学系的Stephen Liberles教授；Liberles教授及其团队致力于研究大脑和身体之间是如何通过交流来控制生理机能的——例如，大脑是如何处理来自内脏器官的感觉信息，某些感觉信号又是如何引发或抑制恶心感的。在该篇最新论文中，Liberles实验室向人们展示了呼吸道感染疾病与大脑之间的联系：尽管感染源头不在大脑，但通过安插在远端的某类神经元，大脑仍可以在呼吸道被感染的早期感知到病原体的存在，并产生防御性反应。https://www.nature.com/articles/s41586-023-05796-0一直以来，除了细胞免疫因子，身体产生的前列腺素E2（PGE2）也被认为是引发发烧、恶心等呼吸道感染症状的关键因素——PGE2可以通过血脑屏障（BBB）直接作用于下丘脑神经元，而像布洛芬、阿司匹林等药物能够阻断PGE2进而缓解症状。Liberles教授团队推测，人体内应该存在某种专门探测前列腺素的“疾病神经元”，为此，团队开始探索这种神经元细胞的真实身份。首先，研究者观察到，小鼠在感染流感后，会出现一些与人类相同的症状；当研究者使用阿司匹林、布洛芬以及一种靶向前列腺素受体（EP3）的抑制剂治疗感染的小鼠时，小鼠的症状得到了缓解。该结果让研究者将前列腺素受体（EP3）与上述“疾病神经元”联系起来，推测EP3极有可能存在于这类神经元上，使得此类神经元能够探测到前列腺素E2（PGE2）并向大脑“报告”呼吸道中存在病毒感染。为此，研究者对基因工程小鼠的某些类型的神经元上的EP3受体基因进行了特异性敲除，以探究到底哪类神经元才是“幕后操手”。结果显示，GABRA1神经元在敲除编码EP3受体基因之后，小鼠的流感症状有所减轻；同时，选择性地杀死GABRA1神经元也会减轻感染小鼠的疾病症状。值得一提的是，GABRA1神经元位于小鼠颈部，从扁桃体延伸到脑干；而扁桃体区域是外部空气和气道内空气交汇的界面，该区域富集体了众多免疫细胞，当它们遇到病原体时会大量产生前列腺素。相比于对照小鼠（黑色线条），GABRA1神经元敲除编码EP3受体基因的感染小鼠（红色线条）的疾病症状有所减轻。流感入侵小鼠体内后，其舌咽神经中就会有一些神经元接收PGE2信号，并传递给大脑。Liberles教授表示：“这项研究帮助我们开始了解病原体检测的基本机制以及它与神经系统的之间的关系。直到现在，神经系统在很大程度上都还披着神秘的面纱。舌咽神经上的这些特殊神经元向大脑转达了‘此处有病原体’的信号，这也进一步解释了布洛芬、阿司匹林药物为什么能减轻流感症状，甚至可能提升生存率。”如此看来，是我们的大脑在幕后导演了这一场生病“戏剧”；从进化的角度看，这是一种积极的防御性机制：将病原体对呼吸道的感染迅速地传递给大脑，以触发一系列免疫反应和防御措施对抗疾病。但是，并非所有的响应都是有益的，严重的症状或将损害机体，提高个体重症或死亡风险。此研究给我们的一个重要启示就是，我们或许可以通过清除GABRA1神经元、抑制PGE2受体的活性或使用布洛芬等药物抑制PGE2合成这些方法来减缓流感感染早期的症状，以提升某些特定个体的生存率。当然，这项研究并没有给出全部的答案——GABRA1神经元只在流感感染的第一阶段起作用，这一阶段影响上呼吸道，持续大约一周时间。Liberles教授表示，当流感病毒感染下呼吸道之后，另一条神经通路将接管驱动疾病行为的工作，并且此阶段的症状（例如白肺）将更加严重。如果能找到一种方法来阻断第二种途径，那将为治疗呼吸道感染的重症患者带来巨大希望。参考资料：https://www.eurekalert.org/news-releases/981873