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▎药明康德内容团队编辑   早在古希腊时期，哲学家希波克拉底和柏拉图就在探讨禁食的健康益处。近年来的研究发现，间歇性禁食通过对代谢的重新布局，使得身体的能量供应从葡萄糖转换为酮体，从而带来减轻体重、减少炎症等一系列健康收益。 此外，同样以生成酮体为目的的“网红”饮食方式——生酮饮食，也能取得与间歇性禁食相似的效果。生酮饮食摄入的主要能量不再是碳水化合物，取而代之的是大量脂肪。这样一来，身体就会以脂肪代替葡萄糖作为能量供给，靠肝脏分解脂肪产生酮体，为生命活动提供燃料。 现在，科学家发现禁食与生酮饮食的这种特质，还能为“癌症之王”胰腺癌的治疗带来新的希望！在近期上线的《自然》论文中，加州大学旧金山分校Davide Ruggero教授带领的团队发现，在使用一种临床试验阶段癌症新药的同时通过生酮饮食喂养，可以“饿死”小鼠体内的肿瘤，让胰腺癌停止生长。 虽然禁食对代谢的影响早已有所发现，但一直以来，禁食信号如何在蛋白质组水平上改变基因表达、从而重塑代谢，却缺乏足够的理解。在这项研究中，Ruggero教授团队首先发现，真核细胞翻译起始因子4E（eIF4E）的磷酸化在禁食过程中被诱导。 自从被发现以来，eIF4E磷酸化的生理功能始终是未知数。而最新研究揭示了eIF4E如何改变身体代谢，从而在禁食以及生酮饮食期间转换为消耗脂肪来供能。eIF4E磷酸化控制了参与脂质分解代谢以及酮体生成的基因翻译。在禁食或生酮饮食期间，eIF4E磷酸化会通过特定的翻译调控元件来调控肝脏中的信使RNA。相反，抑制eIF4E磷酸化则会损害禁食和生酮饮食引起的酮体生成。 ▲在禁食期间，通过eIF4E磷酸化调控了生酮过程（图片来源：参考资料[1]） 有趣的是，研究还发现脂肪酸在这个过程中扮演了意想不到的角色。在禁食或生酮饮食期间，游离的长链脂肪酸含量上升，它们充当了信号分子，激活了营养传感器——AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶），AMPK进一步增强了MNK（MAP激酶的相互作用激酶）的磷酸化，而MNK又是eIF4E磷酸化的激酶。 到这里，一条由脂肪酸介导的完整信号通路水落石出——AMPK-MNK-eIF4E轴调控着生酮过程，也将生酮与翻译控制联系了起来。 图片来源：123RF 在找到这条信号通路后，Ruggero教授意识到，这些发现与癌症治疗产生了奇妙的联系。此前Ruggero教授与合作者共同开发出了一款癌症候选药物——tomivosertib（eFT508）。这种药物分子目前仍在临床试验阶段，其作用原理是MNK1与MNK2抑制剂。科学家们试图将eFT508用于胰腺癌治疗，通过阻断eIF4E的生成，来阻止肿瘤生长。然而，由于葡萄糖、碳水化合物可以维持能量供应，因此胰腺癌可以继续生长。 既然如此，通过改变饮食策略、借助使用脂肪供能的生酮饮食，是否可以阻断癌细胞的能量供应、提升eFT508的治疗效果呢？ ▲生酮饮食与eFT508联合抑制肿瘤生长的机制（图片来源：参考资料[1]） 在最新研究中，Ruggero教授团队开展了小鼠实验。研究团队首先对小鼠采用生酮饮食，迫使胰腺肿瘤仅消耗脂肪，然后使用癌症药物eFT508。在这种情况下，药物切断了癌细胞仅有的营养供应，肿瘤也缩小了。 在此前的临床试验中，eFT508对人体的安全性已经得到证实。现在，最新研究揭示通过eFT508与生酮饮食的联用，能够精确消除胰腺癌。 由此，这项研究揭示了胰腺癌的全新弱点，并且发现eIF4E磷酸化的抑制剂可以靶向这一弱点，为饮食干预和小分子药物的联合疗法提供了理论基础。研究团队也推测，在胰腺癌之外，大多数其他癌症也具有各自的弱点，因此将来有望找到更多包含了饮食策略的癌症精准治疗策略。 参考资料： [1] Yang et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07781-7 [2] A ketogenic diet could improve the response to pancreatic cancer therapy. Retrieved Aug. 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1054236 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 点个“在看”再走吧~

根据不完全统计，今年3月和4月共有13项临床研究宣告失败。比如，艾伯维与MacroGenics合作开发的ADAM9 ADC IMGC936止步I期研究；Amylyx的渐冻症新药Relyvrio因III期研究失败面临退市，还引发了公司生存危机，裁员70%；K药联合奥拉帕利一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌的III期KEYLYNK-006研究错过双重主要终点……为大家筛选其中10项失败临床研究，以供参考。3月和4月失败临床研究1.varoglutamstat治疗阿尔兹海默病IIb期研究3月4日，Vivoryon Therapeutics公布了口服谷氨酰胺酰环化酶（QPCT）抑制剂varoglutamstat（PQ912）治疗早期阿尔茨海默病（AD）IIb期VIVIAD研究的初步结果。Varoglutamstat是一种针对有毒的pE3-Aβ（也就是礼来donanemab靶向的pGlu3-Aβ）开发的差异化口服小分子药物，其设计目的是在以淀粉样蛋白（Aβ）抗体为重点的治疗方法之前针对AD病理进行治疗。Varoglutamstat可阻断谷氨酰胺酰环化酶（QPCT）及其同工酶 QPCTL。QPCT催化pE3-Aβ的形成，pE3-Aβ是一种神经毒性特别强的Aβ变体，只存在于注意力缺失症患者体内，健康人的大脑中不存在这种变体，或与斑块沉积有关。此外，varoglutamstat还能影响突触损伤。通过另一种作用机制，即通过 QPCTL抑制CCL2的完全成熟，varoglutamstat可以调节促炎信号传导和tau病理学，从而同时解决AD的多种特征。然而，结果显示，VIVIAD研究未达到其主要终点，也未显示出认知能力随时间推移而发生变化的显著统计学差异。此外，该研究未达到测量认知能力、日常生活活动工具问卷和脑电图 全局θ功率的关键次要终点。Varoglutamstat的耐受性总体良好，严重和重度治疗紧急不良事件 （TEAE）发生率与安慰剂相似，不良事件导致的停药率较低，在临床环境中未发现有症状的 ARIAs（淀粉样蛋白相关成像异常）。此消息一出，Vivoryon公司股票当天暴跌90%。值得注意的是，先声药业于2021年6月与Vivoryon达成超5亿美元的合作，获得了包括varoglutamstat在内的2款阿尔茨海默病治疗药物在大中华区开发的权益。2.ADAM9靶向ADC I期研究3月7日，MacroGenics在2023年财报中透露将终止IMGC936的开发，原因是没有达到预期内的安全性和有效性目标。IMGC936是MacroGenics开发的第1款ADAM9靶向ADC，由高亲和力的人源化单克隆抗体、美登木素生物碱微管抑制剂载荷和稳定的三肽接头组成，DAR为2。在与艾伯维的共同合作下，ImmunoGen领导了临床开发，并完成了最初的I期剂量递增和剂量扩展研究。不过，MacroGenics和艾伯维都不打算进一步开发IMGC936，因为该分子没有达到预先建立的临床安全性和有效性基准。ADAM9（一种解整合素和金属蛋白酶结构域9）是ADAM多功能1型跨膜蛋白家族的成员，在肿瘤发生和癌症进展中发挥作用，并在多种癌症中过表达。MacroGenics认为，ADAM9仍然是一个有前途的替代细胞毒性有效载荷的靶点，并开发了第2款ADAM9 ADC药物MGC028，其有效载荷为拓扑异构酶I抑制剂SYNtecan E，DAR约为4。3.渐冻症药物III期研究3月8日，Amylyx Pharmaceuticals宣布Relyvrio（AMX0035）用于治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）成人患者的III期PHOENIX研究未达到主要终点。4月，Amylyx还宣布将把该药物撤出美国和加拿大市场，并裁员约70%，以将其现金跑道延长至2026年。ALS，俗称渐冻症，是一种进行性神经退行性疾病，临床主要表现为进行性发展的骨骼肌萎缩、无力、肌束颤动，患者生存时间平均为3~5年，最常见的死因是呼吸衰竭。SOD1-ALS是ALS的一种罕见遗传性形式，仅占全球约16.8万ALS病例的2%，大多患者疾病进展迅速，发病后生存期不超过3年。PHOENIX研究共招募了664例ALS患者，结果并未达到主要终点，第48周时，与安慰剂组比，AMX0035治疗组肌萎缩侧索硬化功能评定量表（ALSFRS-R）评分较基线变化不具有显著统计学差异（p=0.667）。此外，该研究也未达到患者报告的生活质量结果评估、总生存期以及慢肺活量（SVC）衡量的呼吸功能等次要终点。受此消息影响，Amylyx股价当天暴跌83.5%。不过，AMX0035在III期研究中遭遇失败似乎意料之中，此前II期研究数据就曾面临过专家的质疑，上市之路颇为坎坷。AMX0035是一种由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成的专有口服固定剂量复方制剂。二者联合使用，靶向肌萎缩侧索硬化症和其他神经退行性疾病中的内质网和线粒体依赖性神经元退行性通路，减少神经元死亡和功能障碍。2022年9月，AMX0035获FDA批准上市，是首款在随机、安慰剂对照临床试验中显著延缓ALS疾病进展并能延长生存期的治疗药物，也是116年以来FDA批准的第3款ALS治疗药物。财报显示，2023年该产品销售额达3.8亿美元。2022年3月，FDA召开的外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNSDAC）曾以6:4的投票，表达了对AMX0035现有数据说服力的怀疑——包括试验规模小、缺失数据、用于分析主要终点的统计方法的适当性以及随机化方案等问题。这些最终指向了一个结论——II期结果虽然具有统计学意义，但仍不足以确定AMX0035可以改善疾病进展。在II期CENTAUR试验中，研究人员在137名ALS患者中测试了AMX0035与安慰剂为期六个月的治疗效果，研究的主要终点是ALS功能评定量表总分的下降率。结果显示，接受AMX0035治疗的患者平均得分高出2.32分，下降速度减缓25.3%，具有统计学意义。长期随访研究表示，3年左右时AMX0035仍可表现一定生存益处。与安慰剂相比，AMX0035可将死亡风险降低约44%。但在6个月的随机期间，Amylyx没有发现统计学上显著的生存差异。2022年6月，FDA通知Amylyx，将AMX0035的PDUFA日期延长至2022年9月29日，以便有更多时间审查AMX0035临床研究数据的额外分析。2022年9月8日，PCNSDAC以7:2的投票结果赞成AMX0035的现有研究数据足以支持其用于治疗肌萎缩侧索硬化的上市申请。PCNSDAC的投票结果虽不具有约束力，但FDA批准AMX0035的上市申请应予以考虑了专家组的建议。随着III期验证性研究的失败，AMX0035的上市旅程终是被摁下了终止健。4.pimavanserin治疗精神分裂症阴性症状III期研究3月11日，Acadia Pharmaceuticals公布了pimavanserin治疗精神分裂症阴性症状的III期ADVANCE-2试验的最新结果。ADVANCE-2是一项为期26周的双盲、随机、安慰剂对照研究，454例患有主要阴性症状的精神分裂症成年患者分别接受了34mg的pimavanserin和安慰剂治疗，这些患者在接受抗精神病治疗后阳性症状得到了控制。在研究的主要终点，即阴性症状评估-16（NSA-16）总分从基线到第26周的变化上，pimavanserin与安慰剂相比没有显示出统计学上的显著改善（-11.8 vs. -11.1；P=0.4825）。Pimavanserin的安全性和耐受性与之前的临床试验一致，不良事件发生率为 30.4%，而安慰剂组为40.3%。Pimavanserin是一种选择性5-羟色胺（5-HT）反向激动剂和拮抗剂，优先靶向5-HT2A受体，于2016年4月获批，商品名为Nuplazid，是首款治疗与帕金森病精神病（PDP）相关的幻觉和妄想的药物。2023年，Nuplazid全球销售收入达5.49亿美元。在适应症拓展上，pimavanserin的开发之路走得并不顺利。此前，pimavanserin用于治疗与阿尔茨海默症精神病相关幻觉和妄想的补充新药上市申请（sNDA）已遭FDA两次拒绝。5. K药联合奥拉帕利一线治疗非鳞NSCLC III期研究3月21日，默沙东宣布其PD-1疗法Keytruda联合维持性PARP抑制剂Lynparza（奥拉帕利）一线治疗某些转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期KEYLYNK-006试验未达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。在KEYLYNK-006试验中，与Keytruda联合化疗（培美曲塞+卡铂或顺铂）之后进行Keytruda+维持性化疗（培美曲塞）相比，Keytruda联合化疗随后进行Keytruda+维持性Lynparza不符合研究预先规定的OS或PFS统计标准。该试验中Keytruda和Lynparza的安全性与先前报道的单独治疗研究中观察到的结果一致。对这项研究数据的全面评估正在进行中。默沙东表示将与研究人员合作，与科学界分享研究结果。这已经不是Keytruda+奥拉帕利联合疗法失败的首个III期研究了。去年12月7日，默沙东宣布终止Keytruda与Lynparza（奥拉帕利）联合治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期KEYLYNK-008试验，原因是研究没有显示出OS的改善。6. S1P受体调节剂治疗克罗恩病III期研究3月28日，BMS宣布ozanimod用于中重度活动性克罗恩病的III期YELLOWSTONE项目中第一个为期12周的诱导研究未达主要终点。Ozanimod是一款1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，能够抑制一个特定亚组的活化淋巴细胞从淋巴结迁移到中枢神经系统，从而缓解免疫系统对神经髓鞘的攻击。目前，该产品已在美获批治疗多发性硬化症、溃疡性结肠炎。本次公布的III期YELLOWSTONE研究项目包含两项为期12周的诱导研究、一项为期52周的维持研究和264周的开放标签扩展研究，旨在评估ozanimod较安慰剂的安全性和有效性。其中，诱导研究主要终点为患者临床缓解情况，即克罗恩病活动指数（CDAI）评分低于150的患者比例。不过，这项诱导研究（n=600）结果显示，第12周时未达到临床缓解主要终点。7. 个性化癌症疫苗II期研究4月1日，Gritstone bio宣布其个性化癌症疫苗GRANITE在一线转移性微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）中正在进行的II/III期研究的II期部分的数据。总体来说，该癌症疫苗未能触发循环肿瘤DNA（ctDNA）的变化，导致II期试验未达主要终点。具体来说，公告显示：GRANITE组观察到无进展生存（PFS）获益的早期趋势，所有患者的风险比为0.82，高危患者的风险比为0.52，中位PFS分别为12个月(GRANITE组) 和7个月(对照组)；长期循环肿瘤DNA（ctDNA）反应与PFS趋势一致，GRANITE组患者优于对照组患者；但由于诱导化疗后意想不到的持续ctDNA下降，短期分子反应无法提供信息；GRANITE组总体耐受性良好，不良事件可控；没有患者因不良事件而停药。研究人员随机选择了104例转移性MSS-CRC患者，让他们从两种一线疗法中选择一种。所有患者均接受诱导和维持化疗。在维持阶段，约一半的受试者还接受了Gritstone的个性化新抗原癌症疫苗、BMS的Yervoy、罗氏的Tecentriq。该试验主要终点是观察ctDNA的变化，而不是大家广泛接受和应用的PFS，Gritstone首席执行官Andrew Allen博士为此解释道，“假性进展的证据（evidence of pseudo progression）使我们对PFS‘有点怀疑’，所以将ctDNA设置为主要终点。”虽然这项研究没有达到主要终点，但Andrew Allen博士认为PFS数据结果“非常令人鼓舞”，在6个月和9个月后，疫苗组的PFS率高于对照组，他表示，“我们只是搞错了分子反应的定义，化疗后两组患者的ctDNA水平下降的时间比我们预期的要长，这在两组患者中产生了相似的短期分子反应率，使得我们对ctDNA变化的方案测量无法提供信息。”Gritstone成立于2015年，2018年9月IPO，是一家临床阶段的生物技术公司，通过创新载体和有效载荷来训练免疫系统的多个分支来攻击关键的疾病靶点。公司的管线专注于癌症疫苗和传染病疫苗。临床数据公布的同一天（4月1日），Gritstone宣布了公开募股计划，拟以1.65美元/股的价格出售3250万美元。但投资者似乎并不买账，次日（4月2日）股价下跌48.94%，仅1.2美元/股。Gritstone 2023年底的资金为7920万美元，该公司表示，这笔资金将用于2024年第3季度的运营。现在Gritstone的现金快用完了，此次募股也是无奈之举。Gritstone表示，预计将在2024年第3季度公布GRANITE的成熟的PFS数据，2025年上半年公布总体生存数据。8. MNK1/2抑制剂联合K药一线治疗NSCLC II期研究4月4日，eFFECTOR Therapeutics公布了tomivosertib的一项随机、安慰剂对照II期KICKSTART研究的主要分析结果。Tomivosertib是MNK1和MNK2的强效、高选择性小分子抑制剂，通过抑制肿瘤驱动的T细胞衰竭来激活对癌症的免疫反应，可抑制MNK依赖性的多种免疫抑制蛋白的过度产生，包括PD-1和LAG3。KICKSTART研究旨在评估tomivosertib与K药联用一线治疗PD-L1≥50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效性与安全性。基于36个事件，采用分层考克斯比例危险模型计算的无进展生存期（PFS，该研究的主要终点）危险比为0.62（95%Cl：0.3-1.3），tomivosertib更优。基于分层对数秩检验，PFS双侧P值为0.21，未达到p≤0.2的预设阈值。Tomivosertib组的中位生存期为13.0周，安慰剂组的中位生存期为11.7周。总生存期结果仍不成熟，但没有观察到有利于tomivosertib的趋势。在tomivosertib组中，发生3级或3级以上治疗突发不良事件的比例为67%，而安慰剂组为37%。eFFECTOR总裁兼首席执行官Steve Worland博士表示：“虽然有证据表明tomivosertib具有一定的活性，但根据目前掌握的全部数据，我们认为继续开发tomivosertib治疗一线NSCLC的前景并不明显。”9. dalzanemdor治疗帕金森病II期研究4月17日，Sage Therapeutics公布了PRECEDENT研究的初步结果，该双盲、安慰剂对照II期研究旨在评估潜在同类首创NMDA受体正变构调节剂dalzanemdor在帕金森病（PD）轻度认知障碍（MCI）患者中的有效性与安全性。PRECEDENT研究未达到其主要终点，即在第42天时，接受每日一次dalzanemdor治疗的患者相较于接受安慰剂治疗的患者在WAIS-IV测试得分方面未显示显著统计学差异。Dalzanemdor的耐受性总体良好，没有发现新的安全性信号。根据数据，Sage不计划在PD中进一步开发dalzanemdo。“我们对II期PRECEDENT研究的结果感到失望，因为轻度认知障碍给PD患者及其家庭带来了沉重负担。”Sage公司首席执行官 Barry Greene 表示：“虽然认知障碍在神经退行性疾病中很常见，但PD的基本病理生理学和症状学是与众不同的，这些结果并不一定能预测dalzanemdor在其他神经退行性疾病中的治疗效果。我们期待着今年晚些时候亨廷顿氏病和阿尔茨海默病II期研究的初步数据。”10. CLK/DYRK激酶抑制剂治疗膝骨关节炎III期研究4月18日，Biosplice Therapeutics 宣布最近完成了CLK/DYRK激酶抑制剂lorecivivint治疗膝骨关节炎的两项III期试验，即OA-07长期结构、疼痛和功能研究以及OA-21短期疼痛研究。最初于2023年11月报告的OA-07研究的初步结果表明，患者关节结构实现了具有统计学意义和临床意义的改善。对OA-07结果的最终分析证实了这一结构上的获益，并进一步表明患者的疼痛也实现了统计学意义上的显著减轻（以第6个月和第12个月的WOMAC疼痛度量），功能也有了显著改善（以第12个月的WOMAC功能度量）。然而，关于较短期的OA-21研究，初步分析表明，该研究没有达到第12周疼痛减轻的主要终点。与已发表的关节内OA试验和Biosplice之前的试验相比，公司在这项试验中观察到了异常高的安慰剂反应。Biosplice目前正在分析这些初步的OA-21试验结果。Lorecivivint是一种Biosplice正在开发的拟应用于改善骨关节炎的药物，并有可能成为近年来首个获批用于骨关节功能改善的新机制创新药。2021年9月，海思科与Biosplice就lorecivivint达成了合作，交易条款总价值最高可达1.4亿美元，包括首付款和注册里程碑共2000万美金，以及一定的销售里程碑加上未来销售的特许权使用费。海思科获得独家负责lorecivivint在中国的开发、注册和商业化。Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

激酶通过在靶蛋白中添加磷酸基团来调节许多不同的细胞过程，包括增殖、分化、凋亡、运动、转录和翻译。这些磷酸化事件充当分子开关，可以调节或控制靶蛋白的生物功能。丝氨酸-精氨酸（SR）蛋白激酶（SRPKs）是丝氨酸-苏氨酸激酶的一个亚家族，SRPKs的家族成员为SRPK1、SRPK2和SRPK3。SRPKs可磷酸化其C-末端精氨酸-丝氨酸富集结构域内的多个丝氨酸来调节富含丝氨酸精氨酰二肽基序（RS结构域）剪接因子的功能。SRPKs失调与多种类型的癌症有关。SRPKs在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌和胰腺癌中过表达，促进各种基因致癌异构体的剪接。SRPKs的抑制已被证明可以减少癌症细胞的生长和迁移，这表明它们可能是癌症治疗的有前途的靶点。肺癌SRPK途径与肺癌有关，在NSCLC和SCLC中观察到SRPKs的失调。SRPK1表达增加促进肿瘤生长和迁移。相反，减少SRPK1的表达抑制了肿瘤迁移、转移和生长。SRPK1激活一种名为β-连环蛋白/T-细胞因子（TCF）的蛋白质复合体，减少SRPK1的表达也会降低由该复合体控制的基因的活性（图1A）。在足细胞中，威尔姆斯肿瘤抑制因子1（WT1）抑制SRPK1，SRPK1反过来影响其原型SR蛋白底物SRSF1的活性并改变关键血管生成因子血管内皮生长因子（VEGF）的剪接方式。在正常和肿瘤血管中，蛋白质WT1、SRPK1、SRSF1和血管生成VEGF164A亚型均高于正常血管。SRSF1蛋白存在于多种类型肿瘤的血管核中，但不存在于健康组织中。当研究人员删除血管中特异性的WT1蛋白时，它降低了WT1、SRPK1、SRSF1这三种蛋白的表达，导致向抗血管生成VEGF120亚型的表达转变。由于WT1激活肿瘤血管中SRPK1和SRSF1的启动子，血管生成VEGF亚型在血管中表达，有助于肿瘤生长（图1B）。图 1在非小细胞肺癌（NSCLC）中，SRPK2激活剪切因子SC35，SC35激活细胞周期蛋白相关基因，从而促进肿瘤进展（图2）。图2乳腺癌研究表明，SRPKs在乳腺癌（BC）中上调，并与侵袭性肿瘤有关。在临床前模型中，SRPKs的抑制作用可降低BC细胞的生长和存活率。LIMK2是一种丝氨酸特异性激酶，对三阴性乳腺癌（TNBC）向远处转移至关重要，它是通过磷酸化激活SRPK1来实现的，磷酸化反过来增强其激酶活性。图3脂肪酸合成酶（FASN）的表达与更具侵袭性的乳腺癌症表型相关，并在受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路的下游受到调节。最近，脂肪生成转录物的转录后调节已被证明是由SRPK2下游介导的，SRPK2作用于磷酸化富含丝氨酸-精氨酸的剪接因子（SRSF），导致RNA结合和各种RNA调节过程。最新发现在癌症中建立了潜在的IGF-1-mTORC1-SRPK2-FASN轴，这可能是过度表达FASN和IGF-1R通路成分的癌症的潜在治疗靶点。当胰岛素样生长因子1（IGF-1）1存在时，FASN mRNA和蛋白的表达都增加。然而，当mTORC1通路被抑制时，这种增加会减少。此外，当IGF-1存在时，mTORC1的抑制导致p-SRPK2水平的降低。此外，当SRPK2被特异性敲低或抑制时，响应IGF-1暴露，FASN mRNA和蛋白的稳定性降低，特别是在三阴性或HER2+的乳腺癌症细胞系中。图4结肠癌在结肠癌中，SRPKs的失调与预后不良有关。在临床前研究中，SRPKs的抑制可以降低结肠癌癌症细胞的生长和存活，这表明SRPKs可能是结肠癌癌症治疗中有用的治疗靶点。人MAP激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2(MKNK2)有两种不同的信使核糖核酸亚型，可以翻译成两种截然不同的蛋白质亚型。MKNK2a可促进肿瘤缓解，而MKNK2b可促进癌症生长。与Mnk2b相比，Mnk2a是正常细胞中更具优势的蛋白质亚型。然而，在结肠腺癌细胞中，SRPK1和SRPK2过表达，PP1α无活性，导致SRSF1过度磷酸化。这种磷酸化导致SRSF1以TNPO3依赖的方式转运到细胞核，在那里它直接与MKNK2-pre-mRNA结合，增加MKNK2b亚型的数量并降低MKNK2a的比例。图5SRPKs是一个调节基因表达和剪接的酶家族。SRPKs的失调与多种癌症的发展和进展有关，靶向SRPKs可能具有治疗癌症的潜力。然而，还需要更多的研究来充分了解SRPKs在癌症中的作用，并确定最有效的靶向疗法。未来对SRPKs的研究可能包括：（A）它们在癌症细胞中的作用机制，鉴定在癌症中最重要的特异性SRPKs，以及开发特异性靶向SRPK的药物或其他疗法。（B）开发SRPKs的小分子抑制剂：研究人员应该致力于开发能够特异性抑制SRPKs活性的小分子药物。这些药物可以作为单一药物或与其他疗法联合使用，以靶向癌症细胞。（C）识别SRPK作为特定癌症类型的治疗靶点：某些SRPK在某些类型的癌症中可能比其他类型更重要。未来的研究可能侧重于确定哪些SRPKs在特定的癌症类型中最重要，并开发针对这些酶的疗法。（D）研究使用RNA干扰（RNAi）靶向SRPKs：RNAi是一个可以在RNA水平上沉默特定基因表达的过程。研究人员应该探索使用RNAi靶向SRPKs作为潜在的癌症治疗方法。（E）评估SRPK抑制剂与其他疗法的联合使用：SRPK抑制剂在与其他癌症疗法（如化疗或免疫疗法）联合使用时可能最有效。未来的研究可能侧重于确定包括SRPK抑制剂最有效的联合疗法。参考文献：[1] Nikolakaki E, Sigala I, Giannakouros T. Good Cop, Bad Cop: The Different Roles of SRPKs. Front Genet. 2022 Jun 2;13:902718. doi: 10.3389/fgene.2022.902718. PMID: 35719374; PMCID: PMC9202992.[2] Tufail M, Wu C. SRPKs: a promising therapeutic target in cancer. Clin Exp Med. 2023 Nov;23(7):3093-3112. doi: 10.1007/s10238-023-01054-9. Epub 2023 Apr 7. PMID: 37027068.[3] McClellan B, Gries P, Harlow B, Tiziani S, Jolly C, deGraffenried L. An IGF-1R-mTORC1-SRPK2 signaling Axis contributes to FASN regulation in breast cancer. BMC Cancer. 2022 Sep 12;22(1):976. doi: 10.1186/s12885-022-10062-z. PMID: 36096767; PMCID: PMC9469522.[4] Brazeau JF, Rosse G. Pyrrolopyrimidine Analogues as MKNK Inhibitors. ACS Med Chem Lett. 2014 Aug 1;6(1):9-10. doi: 10.1021/ml5003025. PMID: 25589917; PMCID: PMC4291739.本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！