Tomivosertib

▎药明康德内容团队编辑   早在古希腊时期，哲学家希波克拉底和柏拉图就在探讨禁食的健康益处。近年来的研究发现，间歇性禁食通过对代谢的重新布局，使得身体的能量供应从葡萄糖转换为酮体，从而带来减轻体重、减少炎症等一系列健康收益。 此外，同样以生成酮体为目的的“网红”饮食方式——生酮饮食，也能取得与间歇性禁食相似的效果。生酮饮食摄入的主要能量不再是碳水化合物，取而代之的是大量脂肪。这样一来，身体就会以脂肪代替葡萄糖作为能量供给，靠肝脏分解脂肪产生酮体，为生命活动提供燃料。 现在，科学家发现禁食与生酮饮食的这种特质，还能为“癌症之王”胰腺癌的治疗带来新的希望！在近期上线的《自然》论文中，加州大学旧金山分校Davide Ruggero教授带领的团队发现，在使用一种临床试验阶段癌症新药的同时通过生酮饮食喂养，可以“饿死”小鼠体内的肿瘤，让胰腺癌停止生长。 虽然禁食对代谢的影响早已有所发现，但一直以来，禁食信号如何在蛋白质组水平上改变基因表达、从而重塑代谢，却缺乏足够的理解。在这项研究中，Ruggero教授团队首先发现，真核细胞翻译起始因子4E（eIF4E）的磷酸化在禁食过程中被诱导。 自从被发现以来，eIF4E磷酸化的生理功能始终是未知数。而最新研究揭示了eIF4E如何改变身体代谢，从而在禁食以及生酮饮食期间转换为消耗脂肪来供能。eIF4E磷酸化控制了参与脂质分解代谢以及酮体生成的基因翻译。在禁食或生酮饮食期间，eIF4E磷酸化会通过特定的翻译调控元件来调控肝脏中的信使RNA。相反，抑制eIF4E磷酸化则会损害禁食和生酮饮食引起的酮体生成。 ▲在禁食期间，通过eIF4E磷酸化调控了生酮过程（图片来源：参考资料[1]） 有趣的是，研究还发现脂肪酸在这个过程中扮演了意想不到的角色。在禁食或生酮饮食期间，游离的长链脂肪酸含量上升，它们充当了信号分子，激活了营养传感器——AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶），AMPK进一步增强了MNK（MAP激酶的相互作用激酶）的磷酸化，而MNK又是eIF4E磷酸化的激酶。 到这里，一条由脂肪酸介导的完整信号通路水落石出——AMPK-MNK-eIF4E轴调控着生酮过程，也将生酮与翻译控制联系了起来。 图片来源：123RF 在找到这条信号通路后，Ruggero教授意识到，这些发现与癌症治疗产生了奇妙的联系。此前Ruggero教授与合作者共同开发出了一款癌症候选药物——tomivosertib（eFT508）。这种药物分子目前仍在临床试验阶段，其作用原理是MNK1与MNK2抑制剂。科学家们试图将eFT508用于胰腺癌治疗，通过阻断eIF4E的生成，来阻止肿瘤生长。然而，由于葡萄糖、碳水化合物可以维持能量供应，因此胰腺癌可以继续生长。 既然如此，通过改变饮食策略、借助使用脂肪供能的生酮饮食，是否可以阻断癌细胞的能量供应、提升eFT508的治疗效果呢？ ▲生酮饮食与eFT508联合抑制肿瘤生长的机制（图片来源：参考资料[1]） 在最新研究中，Ruggero教授团队开展了小鼠实验。研究团队首先对小鼠采用生酮饮食，迫使胰腺肿瘤仅消耗脂肪，然后使用癌症药物eFT508。在这种情况下，药物切断了癌细胞仅有的营养供应，肿瘤也缩小了。 在此前的临床试验中，eFT508对人体的安全性已经得到证实。现在，最新研究揭示通过eFT508与生酮饮食的联用，能够精确消除胰腺癌。 由此，这项研究揭示了胰腺癌的全新弱点，并且发现eIF4E磷酸化的抑制剂可以靶向这一弱点，为饮食干预和小分子药物的联合疗法提供了理论基础。研究团队也推测，在胰腺癌之外，大多数其他癌症也具有各自的弱点，因此将来有望找到更多包含了饮食策略的癌症精准治疗策略。 参考资料： [1] Yang et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07781-7 [2] A ketogenic diet could improve the response to pancreatic cancer therapy. Retrieved Aug. 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1054236 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 点个“在看”再走吧~

*仅供医学专业人士阅读参考 众所周知，生酮饮食是抗癌的“潜力股”。 我们之前也成报道过生酮饮食的多种抗癌方式。 例如，改善耐药癌细胞对抗癌药的敏感性[1]；降低PD-L1水平，增强CTLA-4抑制剂的抗癌效果[2]；以及生酮饮食产生的酮体β-羟丁酸直接抑制肠癌的形成和发展[3]，等等。 虽然阅“机制”无数，但是今天这个抗癌思路，还是让我大呼“过瘾”。 今日，由加州大学旧金山分校Davide Ruggero领衔的研究团队（杨浩君是论文的第一作者），在顶级期刊《自然》上发表一项重磅研究成果。 他们发现，生酮饮食其实也拿胰腺癌没办法，从正常饮食切换到生酮饮食，胰腺癌照样生长，完全不受影响。不过，他们注意到，胰腺癌为了适应饮食变化，也付出了代价：它通过翻译调控的方式，将自身的代谢方式切换到可以将酮体作为能源的模式。 胰腺癌的这一转变，一下子让Ruggero团队看到了破绽：在生酮饮食的同时，用药物阻断胰腺癌的翻译调控通路，就能置胰腺癌于死地。 如此看来，对付癌王，懂点儿兵法还是有好处的。 ▲ 论文首页截图 说起来，Ruggero团队在一开始的研究计划并不是生酮饮食和胰腺癌，而是禁食是如何改变代谢方式，进而有益健康的。 在让小鼠禁食24小时之后，他们发现，真核翻译起始因子4E（eIF4E）的209位丝氨酸磷酸化水平增加，这种磷酸化后的eIF4E（P-eIF4E）处于激活状态。而且，eIF4E唯一已知的激酶MNK，在禁食期间活性也增加。 不过，在小鼠开始吃饭之后，P-eIF4E的水平就会降低。显然，eIF4E的活性受进食状态的影响。 ▲ eIF4E的活性受进食状态的影响 从转录组的水平来看，在禁食期间，有615个转录本的翻译效率显著上调。 这些基因主要参与脂质代谢，其中又以酮体的产生居首位。例如，酮体生成的限速酶Hmgcs2，以及肝脏脂质代谢/酮体生成的主调控因子PPARα等。 显然，从进食到禁食的转变改变了肝脏的蛋白翻译格局，特别是增加了参与脂质代谢和酮体生成的基因的翻译。 ▲ 酮体生成排第一 那么以上的基因翻译变化是由禁食诱导的P-eIF4E调控的吗？ 答案是肯定的。 定点突变eIF4E第209位丝氨酸（eIF4ES209A）之后，与野生型小鼠相比，禁食24小时的突变鼠产生的β-羟丁酸（BHB，血液中最丰富的酮体）显著减少。 而且，之前在禁食时翻译上调的615个基因中，有445个基因在突变鼠的肝脏中显著下调，其中就包括Ppara和Hmgcs2。 后续研究还证实，P-eIF4E直接与mRNA的特定区域相互作用，进而完成对蛋白翻译的调节。 ▲ P-eIF4E确实在调控特定基因的翻译 在上面的研究中，我们已经知道，禁食激活了MNK-eIF4E通路，导致eIF4E磷酸化被激活，进而改变翻译网络，促进酮体的产生。 那么，接下来的问题是：禁食又是如何激活MNK-eIF4E通路的呢？ Ruggero团队注意到，之前已经有研究证实，禁食的主要特征之一是血液中游离脂肪酸（例如棕榈酸、油酸和亚油酸）水平增加，而且这些脂肪酸也可以作为信号分子发挥作用。 于是，脂肪酸就成了他们的突破口。 在用上述三种脂肪酸处理肝细胞之后，他们发现这些脂肪酸都能激活MNK-eIF4E通路，尤其是亚油酸。然而，这些脂肪酸并不是直接作用于MNK，而是直接与MNK上游的AMPK相互作用，并激活AMPK，继而激活MNK-eIF4E通路。 简单来说，就是禁食会增加脂肪酸水平，游离的脂肪酸与AMPK互作并激活AMPK，AMPK随后又磷酸化MNK，被磷酸化激活的MNK再磷酸化eIF4E，促进P-eIF4E的形成，最终调控蛋白的翻译网络，提升酮体水平。 ▲ 通路探秘 考虑到生酮饮食也会增加酮体的产生，Ruggero团队想知道背后是不是有类似的机制。 他们发现，在将小鼠的饮食换成生酮饮食之后，肝脏中AMPK磷酸化水平和活性增加，P-eIF4E的水平也显著增加。而用药物抑制AMPK活性，则会降低MNK和eIF4E的磷酸化水平。 不难看出，P-eIF4E也调控着生酮饮食的酮体产生。 这个时候，一种全新的抗癌思路就浮现在Ruggero和他同事的脑海中：有些癌细胞为了生存也会将酮体作为能量来源，如果阻断上面发现的通路，是不是就可以抗癌了。 他们先用两种胰腺癌细胞系检验了上述假设。 研究结果显示，单独的生酮饮食或者MNK抑制剂（eFT508），都不能抑制肿瘤的生长；而将生酮饮食与MNK抑制剂联合使用，则可以显著抑制肿瘤的生长。 ▲ 生酮饮食（Keto）联合MNK抑制剂（eFT508），有显著抗癌效果 究其背后原因，原来是生酮饮食重塑了癌细胞的翻译组，例如癌细胞中MNK-eIF4E通路被激活，生产酮体，在能量不足的情况下，癌细胞就利用酮体供能。 而MNK抑制剂（eFT508）恰好阻断了这一过程，让癌细胞在生酮饮食的情况下真的无“粮”可吃。 ▲ 机制示意图 总的来说，Davide Ruggero团队的这项研究表明，在禁食/生酮饮食条件下，游离脂肪酸会激活AMPK-MNK-eIF4E通路，进而调节细胞特定基因的翻译水平，重塑细胞的能量代谢方式。据了解，这也是科学家首次发现P-eIF4E参与了翻译调控。 对于胰腺癌而言，在生酮饮食的条件下，癌细胞会通过翻译调控的方式重置自己的代谢途径，以适应生酮饮食带来的能量供应不足问题。这不仅揭示生酮饮食对胰腺癌无效的机制，也为生酮饮食联合药物治疗胰腺癌提供了新思路。 据了解，MNK抑制剂（eFT508）已经处于临床研究阶段。值得注意的是，除了抗癌之外，Ruggero团队2021年的一项研究成果还显示，eFT508还有治疗肥胖症的潜力[5]。 期待Ruggero团队后续的研究成果。 参考文献： [1].Hopkins BD, Pauli C, Du X, et al. Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors [published correction appears in Nature. 2018 Nov;563(7731):E24. doi: 10.1038/s41586-018-0506-3]. Nature. 2018;560(7719):499-503. doi:10.1038/s41586-018-0343-4 [2].Dai X, Bu X, Gao Y, et al. Energy status dictates PD-L1 protein abundance and anti-tumor immunity to enable checkpoint blockade. Mol Cell. 2021;81(11):2317-2331.e6. doi:10.1016/j.molcel.2021.03.037 [3].Dmitrieva-Posocco O, Wong AC, Lundgren P, et al. β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer. Nature. 2022;605(7908):160-165. doi:10.1038/s41586-022-04649-6 [4].Yang, H., Zingaro, V.A., Lincoff, J. et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature. 2024. doi:10.1038/s41586-024-07781-7 [5].Conn CS, Yang H, Tom HJ, et al. The major cap-binding protein eIF4E regulates lipid homeostasis and diet-induced obesity. Nat Metab. 2021;3(2):244-257. doi:10.1038/s42255-021-00349-z 本文作者丨BioTalker