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02月26日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：机器学习，大肠癌，预后，癌症筛查，药物研发，治疗靶点，肺腺癌，模拟禁食饮食，迈威生物，JUZTLAB草本未来，Leucine Rich Bio，北极星药业，赛诺菲。 ​​ 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 AI提升结肠癌化疗用药准确性 Journal of Clinical Oncology——[45.3] ① 匹兹堡大学鲁兴华和孙旻教授与团队训练了一个名为COLOXIS的AI模型，用来预测结肠癌患者对奥沙利铂的反应；② 在1065名患者中，有526名被预测为COLOXIS+（奥沙利铂响应者），而539名被预测为COLOXIS-（非响应者），COLOXIS+组的病人显著受益于奥沙利铂，而COLOXIS-组的病人则不受益；③ 建议在结直肠癌辅助治疗中仅对COLOXIS+患者使用奥沙利铂，但需要进一步验证；④ COLOXIS可以让约半数接受辅助治疗的结肠癌患者避免不必要的奥沙利铂诱发的毒副作用，并大幅度提高总体获益风险比；⑤ COLOXIS是目前唯一用逾一千病人的大规模的临床试验数据证明化疗药物疗效可以用AI的方法来推算的模型，证实了用AI指导化疗药物的可行性。 【原文信息】 Machine Learning Predicts Oxaliplatin Benefit in Early Colon Cancer 2024-02-05 , doi: 10.1200/JCO.23.01080 Lancet子刊：多靶点粪便免疫化学检测改善结直肠癌筛查效果 The Lancet Oncology——[51.1] ① 这项研究显示相较于传统粪便免疫化学试验（FIT），多靶点粪便免疫化学试验（mtFIT）在检测高级别前癌病变方面具有更高的灵敏度；② 在结直肠癌筛查项目中，15283人提交了同一次排便收集的FIT和mtFIT样本，FIT的阳性率和高级别腺癌检出率分别是4.08%和1.21%，而mtFIT分别是9.11%和2.27%；③ mtFIT和FIT对结直肠癌、高危腺瘤、晚期锯齿状息肉的检出率分别0.20% vs 0.17%、1.64% vs 0.86%、0.43% vs 0.17%；④ 建模显示，基于mtFIT的筛查可将结直肠癌发病率降低21%，并将相关死亡率降低18%，与当前的荷兰结直肠癌筛查计划相比，成本可行；⑤ 在相同的阳性率下，mtFIT在诊断产出方面优于FIT；⑥ 在同样低的阳性率下，基于mtFIT的筛查将使结直肠癌发病率进一步降低5%，相关死亡率降低4%。 【原文信息】 The multitarget faecal immunochemical test for improving stool-based colorectal cancer screening programmes: a Dutch population-based, paired-design, intervention study 2024-02-09 , doi: 10.1016/S1470-2045(23)00651-4 Lancet子刊：CD8+细胞和FoxP3+细胞预测结直肠癌患者预后 The Lancet Oncology——[51.1] ① 本研究通过对SCOT和QUASAR 2临床试验中II-III期结直肠癌患者肿瘤样本进行多重免疫荧光染色分析，发现综合评估上皮内CD8（CD8IE）和基质内FoxP3（FoxP3IS）细胞的密度能更精准地进行风险分层；② 在SCOT试验中，CD8IE和FoxP3IS作为连续变量显示出强烈的预后价值，而且与单独标记相比，CD8IE-FoxP3IS复合标记在作为连续变量和分为低、中、高密度组时表现更优越；③ 在QUASAR 2试验中，CD8IE-FoxP3IS的预后价值得到验证，尤其是在将其作为连续变量以及作为低密度与高密度的分类变量；④ CD8IE和FoxP3IS的联合评估有助于在结直肠癌中进行更精细的风险分层，同时也提示了将FoxP3IS细胞作为免疫治疗靶点的可能性。 【原文信息】 Multiplex analysis of intratumoural immune infiltrate and prognosis in patients with stage II-III colorectal cancer from the SCOT and QUASAR 2 trials: a retrospective analysis 2024-02-01 , doi: 10.1016/S1470-2045(23)00560-0 Nature子刊：基于通路进行结直肠癌分型，揭示出缓慢增殖的生物学表型与较差的临床预后相关 Nature Genetics——[30.8] ① 本研究基于基因本体（GO分析）和生物激活状态信息对结直肠癌（CRC）进行分类，揭示了结直肠癌中与较差临床结果相关的缓慢增殖的生物表型；② 定义出三种亚型（PDS），PDS1肿瘤——经典/LGR5+干细胞丰富、高增殖并显示良好预后，PDS2肿瘤——再生/ANXA1+干细胞丰富，具有升高的基质和免疫肿瘤微环境谱系和PDS3肿瘤——CMS2中先前被忽视的缓慢增殖的肿瘤亚组，其干细胞数量减少，分化谱系增加，特别是肠细胞和肠内分泌细胞，然而在局部晚期疾病中显示出最差的预后；③ PDS3的表型特征在多个批量和单细胞数据集中均有体现，标志着一系列在临床前模型中尚未充分代表的生物状态，且不能使用现有的亚型分类器进行识别；④ 这些发现强调了使用通路级别信息进行分子分型的重要性，为结直肠癌的个性化治疗提供了新的视角。 【原文信息】 Pathway level subtyping identifies a slow-cycling biological phenotype associated with poor clinical outcomes in colorectal cancer 2024-02-13 , doi: 10.1038/s41588-024-01654-5 Nature子刊：多巴胺转运体拮抗剂vanoxerine或可治疗结肠肿瘤 Nature Cancer——[22.7] ① 本研究发现多巴胺转运体（DAT）拮抗剂vanoxerine通过抑制G9a表达，有效阻断结肠癌干细胞（CSCs）的功能，为治疗结肠肿瘤提供了新策略；② 通过基于干细胞的表型药物筛选，确定vanoxerine能特异性降低G9a表达；③ 基因沉默和化学拮抗DAT通过抑制G9a表达以阻碍结肠CSC的功能；④ 拮抗DAT还通过激活内源性转座元件和I型干扰素反应，增强肿瘤淋巴细胞浸润，从而改善抗肿瘤免疫应答；⑤ 本研究揭示了DAT-G9a轴直接参与CSCs的维持，并提出了一种改善结肠肿瘤抗肿瘤免疫应答的新策略。 【原文信息】 The dopamine transporter antagonist vanoxerine inhibits G9a and suppresses cancer stem cell functions in colon tumors 2024-02-13 , doi: 10.1038/s43018-024-00727-y 国内团队：脂质纳米粒子传递IFNβ编码质粒，增强结肠癌抗肿瘤免疫 ACS Nano——[17.1] ① 天津大学吕春婉团队发现通过阳离子脂质纳米粒子传递干扰素β（IFNβ）编码质粒，能有效恢复结肠癌中IFNβ的表达，增强抗肿瘤免疫；② IFN-I通过激活Cxcl9和Cxcl10的表达，增强T细胞对肿瘤的浸润；③ 在结肠肿瘤组织中，通过强制表达IFNα13和IFNβ可提高MHC I的表达并抑制肿瘤生长；④ IFNβ表达与患者HLA的表达、与患者对PD-1阻断免疫疗法反应相关的IFN-I信号激活正相关；⑤ 通过1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷（DOTAP）-胆固醇包裹的IFNβ编码质粒（IFNBCOL01）治疗，可激活MHC I和颗粒酶B的表达，抑制小鼠中的结肠肿瘤生长。 【原文信息】 Delivery of Interferon β-Encoding Plasmid via Lipid Nanoparticle Restores Interferon β Expression to Enhance Antitumor Immunity in Colon Cancer 2024-02-06 , doi: 10.1021/acsnano.3c10972 Nature子刊：卡博替尼与杜瓦伦单抗联用或可治疗化疗难治性结直肠癌 Nature Communications——[16.6] ① CAMILLA CRC队列的II期试验结果显示，卡博替尼与杜瓦伦单抗联合治疗化疗耐药的结直肠癌（CRC）患者表现出了抗肿瘤活性和可管理的毒性；② 29名可评估患者中，100%的患者确诊为pMMR/MSS型肿瘤，客观缓解率（ORR）为27.6%，4个月无进展生存率（PFS）为44.83%，中位总生存期（OS）为9.1个月，39%的患者发生≥3级治疗相关副作用；③ 对于RAS野生型肿瘤患者，客观缓解率提高到50%，中位PFS和OS分别为6.3个月和21.5个月；④ 治疗前进行肿瘤空间转录组分析，发现在反应者与非反应者中，VEGF和MET信号通路上调、细胞外基质活性增加以及抗肿瘤免疫反应与免疫抑制特征（如T细胞迁移障碍）共存；⑤ 此项临床试验的结果支持STELLAR-303三期试验的启动。 【原文信息】 Clinical and biomarker results from a phase II trial of combined cabozantinib and durvalumab in patients with chemotherapy-refractory colorectal cancer (CRC): CAMILLA CRC cohort 2024-02-20 , doi: 10.1038/s41467-024-45960-2 浙大Cell子刊：巨噬细胞导向模块可作为大肠癌潜在治疗靶点 Cell Reports Medicine——[14.3] ① 浙江大学的赵鹏、阮健、盛剑鹏及包暄文作为共同通讯在Cell Reports Medicine发表最新研究，通过多组学分析辅以深度学习模型，在结直肠癌（CRC）中鉴定出一个以巨噬细胞为中心的模块；② 该CRC免疫模块（CCIM）包括FOLR2+巨噬细胞、耗竭的CD8+ T细胞、耐受的CD8+ T细胞、耗竭的CD4+ T细胞和调节性T细胞等；③ 通过多重免疫组化技术描绘了CCIM，并利用深度学习技术建立了空间交互图以预测化疗反应；④ CCIM-Net展示出良好的化疗反应预测性能，并且通过靶向FOLR2+巨噬细胞的治疗手段在体内打破了免疫抑制的CCIM，增强了化疗反应。 【原文信息】 A multiomics analysis-assisted deep learning model identifies a macrophage-oriented module as a potential therapeutic target in colorectal cancer 2024-01-30 , doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101399 郑心+黄适等：肠道菌群可介导肺腺癌治疗疗效 Experimental Hematology and Oncology——[10.9] ① 哈佛医学院Zheng Sun、青岛市中医特色卫生院郑心、香港大学黄适与团队发表研究，对携带PC-9肿瘤的小鼠进行不同治疗的肠道菌群变化纵向研究；② 与吉非替尼单独治疗相比，联合使用益生菌或中药的治疗方案能更有效地减小肿瘤体积、改善体重和肿瘤标志物测试结果，而使用抗生素可抑制吉非替尼的抗肿瘤效果；③ 肠道菌群的时间变化与不同治疗强相关；④ 无论何种治疗，13种介质（扩增子序列变体，ASVs）调节吉非替尼的抗肿瘤效果，即肠道菌群与吉非替尼治疗效果之间存在因果关系；⑤ 本研究揭示了肠道菌群在提高肺腺癌靶向治疗（吉非替尼治疗）效果中的重要作用，为抗肿瘤药物开发提供了新策略。 【原文信息】 Revealing the role of the gut microbiota in enhancing targeted therapy efficacy for lung adenocarcinoma 2024-02-09 , doi: 10.1186/s40164-024-00478-7 模拟禁食饮食辅助治疗慢性淋巴细胞白血病 Cancer Research——[11.2] ① 周期性模拟禁食饮食（FMD）是一种在实体恶性肿瘤模型中具有强大抗肿瘤活性的实验性营养干预措，这项研究发现FMD联合蛋白酶体抑制剂和抗CD20抗体对慢性淋巴细胞白血病（CLL）具有显著的治疗效果，延缓CLL的进展并显著延长小鼠的生存期；② 2名CLL患者接受FMD，可逆地减少外周血淋巴细胞的数量；③ 小鼠CLL模型中，禁食模拟条件显示轻微的细胞毒性作用，导致胰岛素和IGF-1降低介导的凋亡激活；④ CLL细胞中，禁食促进蛋白酶体活性的增加，添加蛋白酶体抑制剂硼替佐米（BTZ）可显著增强饥饿条件的促凋亡效果；⑤ CLL模型中，FMD/BTZ/利妥昔单抗（RTX，anti-CD20）联用延缓CLL的进展，并显著延长小鼠的存活时间；⑥ 蛋白酶体抑制剂与FMD相结合促进CLL死亡，这为以饥饿逃逸途径为靶点的治疗策略提供新的思路。 【原文信息】 Cyclic fasting-mimicking diet plus bortezomib and rituximab is an effective treatment for chronic lymphocytic leukemia 2024-01-19 , doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-0295 迈威生物Nectin-4 ADC新药获FDA快速通道认定 ① 2月25日，迈威生物宣布其自主研发的靶向Nectin-4 ADC创新药（9MW2821）获FDA快速通道认定，用于治疗晚期、复发或转移性食管鳞癌（ESCC）；② 9MW2821为靶向Nectin-4的定点偶联ADC新药，是国内企业同靶点药物中首个开展临床试验的品种；③ 截至2024年2月20日，在2期临床试验1.25mg/kg剂量组下中，9MW2821单药治疗并完成至少一次肿评的30例晚期食管癌患者的ORR和DCR分别为30%和73.3%；④ 9MW2821是全球首款针对食管癌适应症披露临床有效性数据的靶向Nectin-4治疗药物。 【原文信息】 迈威生物Nectin-4 ADC新药获FDA快速通道认定 2024-02-25 , 医药魔方Info 药食同源品牌JUZTLAB获若羽臣千万级融资 ① 近日，JUZTLAB草本未来获得若羽臣千万元天使轮融资；② 资金将主要用于供应链布局及团队建设；③ JUZTLAB草本未来是基于中医药食同源的高附加值健康养生品牌，以中医草本为核⼼，针对25-34岁年轻人群的生活场景提供养生产品解决方案；④ 品牌由康奈尔大学团队成立于2021年末，携手浙江大学茶叶研究所和浙江中医药大学，致力于发扬中国传统古方；⑤ JUZTLAB草本未来种子轮由小一创投独家投资，当前已建立起多元销售网络，在上线不到一年时间内，销售额突破千万。 【原文信息】 加码大健康赛道，“新中式”养生品牌JUZTLAB获若羽臣千万级融资 2024-02-23 , FoodTalks Leucine Rich Bio公司公布旗下个性化营养试剂盒BugSpeaks临床积极数据 ① 2月23日，Leucine Rich Bio公司宣布，其微生物组分析试剂盒BugSpeaks在临床试验中取得显著成效，能够有效改善糖尿病患者的血糖、炎症标志物和血压参数；② BugSpeaks是一种肠道微生物组分析试剂盒，可根据个体肠道微生物组提供营养建议；③ 该临床试验招募了42-65岁、患有高血糖和高胆固醇的印度成年男女；④ 受试者被随机分为两组，一组接受基于BugSpeaks的个性化饮食，另一组接受常规饮食，为期3个月；⑤ 结果显示，接受BugSpeaks个性化饮食的患者在研究的第90天显示出优异的结果，受试者的HbA1c水平从8.30降至6.67，收缩压降低了14%，炎症标志物CRP降低了20%。 【原文信息】 Leucine Rich Bio announces clinical trial results of microbiome profiling kit on diabetes patients 2024-02-23 , Pharmabiz 强攻减肥药，北极星药业斥资6.7亿元扩厂 ① 2月25日，北极星药业-KY宣布，通过子公司北极星生医以6.7亿元购得约8000平方米的中国台湾竹南厂房，计划改建为GLP-1多肽药物生产基地；② 该厂房预计今年第4季投产，未来可建设三条生产线，年产5亿剂GLP-1多肽药物；③ GLP-1多肽药物主要用于调节2型糖尿病患者血糖，同时具有减重效果；④ 北极星药业锁定的市场包括东南亚、俄罗斯、中东及非洲等国家；⑤ 此外，北极星药业计划在大陆再投资近10亿元扩产，加强其在癌症代谢疗法新药和多肽药物领域的发展。 【原文信息】 强攻减肥药！北极星药业扩厂 2024-02-25 , GLP减重宝典 赛诺菲消费者保健业务或被收购，金额高达200亿美元 ① 近日，据彭博社报道，安宏资本和黑石集团考虑以高达200亿美元收购赛诺菲消费者保健业务；② 贝恩资本、CVC Capital Partners、殷拓和KKR & Co也对收购感兴趣；③ 赛诺菲自2019年12月起，计划分拆消费者保健业务，以专注于原研药和疫苗开发；④ 2023年，赛诺菲消费者保健业务收入增长至51.8亿欧元；⑤ 大型制药公司近年来趋向于剥离消费者保健业务，聚焦创新药物开发。 【原文信息】 赛诺菲消费者保健业务或被收购，金额高达200亿美元 2024-02-21 , 医药魔方 感谢本期日报的审核者：RZN，章台柳，圆圈儿，九卿臣，617 点击阅读过去10天的日报： 0225 | 65分综述详解：超加工食品和食品添加剂如何影响肠道健康？ 0224 | 陈思凡等Cell子刊新发现：促血栓的新型肠菌代谢物 0223 | 膳食纤维怎样影响代谢健康？18页综述一文讲透 0222 | 65分综述详解跨越菌群-肠-脑轴的"通讯之门" 0221 | Cell子刊新发现：肠菌藏身"安全屋"躲避抗生素 0220 | 秦环龙/许谦/李宁Cell子刊：深入探究菌群移植中的供-受体微生物对话 0219 | 如何用菌对抗大肠癌？《自然·综述》发出最新观点 0218 | Cell重磅：某些无糖食品为何让人肠胃不适？菌群给出答案 0209 | 《自然·综述》详解：自身免疫病中，肠道为何关键？ 0208 | 今日Nature双发，肠菌胆汁酸代谢成焦点

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 药物耐药性是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的主要问题。 1月31日，沈阳药科大学吴春福、王立辉、陈国良共同通讯在期刊《Cell Reports》上在线发表题为“EZH2/G9a interact to mediate drug resistance in non-small-cell lung cancer by regulating the SMAD4/ERK/c-Myc signaling axis”的研究论文,研究结果表明， EZH2和G9a的高表达通过SMAD4/ERK/c-Myc信号轴共同介导NSCLC药物耐药性，并促进NSCLC的恶性表型。双靶向抑制剂SU08通过调节SMAD4/ERK/c-Myc信号轴，在NSCLC中逆转药物耐药性。研究发现为深入理解药物耐药性机制奠定了基础，并为临床治疗提供了一定的价值。 https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00042-1 研究背景 01 肺癌具有很高的发病率和死亡率。 根据统计数据，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了总肺癌病例的85％。靶向分子治疗和化疗是NSCLC的有效治疗策略，但其应用受到药物耐药性的限制。 因此，确定药物耐药的分子机制并建立逆转策略是迫切需要的。 EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，催化组蛋白H3的第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）。EZH2的过表达或突变与肿瘤分期有关。与此同时，EZH2与癌症药物耐药性密切相关。G9a也是一种组蛋白甲基转移酶，通过催化组蛋白H3的赖氨酸9位单甲基化（H3K9me）或双甲基化（H3K9me2）抑制基因转录，而G9a的过表达或突变会推动肿瘤增殖。之前的研究结果显示，靶向G9a可以通过表观遗传调控PTEN/AKT信号轴逆转NSCLC中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的耐药。 因此，从表观遗传调控的角度阐明肺癌药物耐药机制对于探索逆转策略尤为重要。 研究发现 02 研究数据显示，EZH2和G9a这两种组蛋白甲基转移酶参与了NSCLC的药物耐药性。基因操作结果表明，EZH2和G9a的联合作用促进了肿瘤生长，并以互补的方式介导了药物耐药性。临床研究证明，两种酶的共同表达预示着NSCLC患者预后不良。机制上，G9a和EZH2相互作用，并促进了肿瘤抑制基因SMAD4的沉默，激活ERK/c-Myc信号通路。最后，研究人员证明了SU08，一种同时靶向EZH2和G9a的化合物，通过调节SMAD4/ERK/c-Myc信号轴使耐药细胞对治疗药物敏感。 这些发现揭示了耐药机制并提供了逆转NSCLC药物耐药性的策略。 研究结果 03 综上所述，研究结果表明， EZH2和G9a的高表达通过SMAD4/ERK/c-Myc信号轴共同介导NSCLC药物耐药性，并促进NSCLC的恶性表型。双靶向抑制剂SU08通过调节SMAD4/ERK/c-Myc信号轴，在NSCLC中逆转药物耐药性。研究发现为深入理解药物耐药性机制奠定了基础，并为临床治疗提供了一定的价值。 参考资料： https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00042-1 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情

12月18日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：大肠癌，胃癌，纳米医学，化学预防，胃肠激素，免疫治疗，中医药，干细胞，手术。 Nature Reviews：转移性结直肠癌晚期治疗的新选择（年度回顾） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 在SUNLIGHT试验中，在三线疗法曲氟利定—替皮拉西尔（FTD/TPI）中联用贝伐珠单抗，可延长先前接受过VEGF抑制剂治疗的mCRC患者的总生存期；② FRESCO-2研究确立了在包括FTD/TPI和/或regorafenib在内的标准疗法失败后，呋喹替尼是mCRC患者晚期治疗的新选择；③ 在CodeBreak300试验中，在经治的KRAS G12C突变mCRC患者中，KRAS-G12C抑制剂sotorasib联用panitumumab优于FTD/TPI或 regorafenib 。 【主编评语】 Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一项年度回顾，总结了2023年在转移性结直肠癌（mCRC）的晚期治疗领域的重磅临床研究。（@aluba） 【原文信息】 New options for late-line treatment of metastatic colorectal cancer 2023-12-08, doi: 10.1038/s41575-023-00881-1 国内团队JAMA：信迪利单抗联合化疗用于胃癌和胃食管交界腺癌 JAMA——[120.7] ① 在中国62家医院共纳入650例患有无法切除的局部晚期或转移性胃或胃食管交界癌患者进行信迪利单抗或安慰剂联合XELOX方案治疗；② 在所有随机患者中，与安慰剂相比，信迪利单抗将总生存期中位数从12.3个月提高到15.2个月；③ 61.1%患者的肿瘤PD-L1联合阳性评分大于等于5，在这些患者中信迪利单抗将总生存期中位数从12.9个月提高到18.4个月；④ 与治疗相关最多的不良事件是血小板计数减少、中性粒细胞计数减少和贫血。 【主编评语】 全球每年有超过100万人被诊断出胃癌和胃食管交界腺癌，而且有效的治疗方法很少。针对PD-1或其配体PD-L1的免疫疗法已证明对胃和胃食管交界腺癌具有疗效。中国人民解放军总医院徐建明主任医师及团队将可与PD-1结合的信迪利单抗，联合化疗，用于临床患有不可切除的胃癌或胃食管交界腺癌病人的临床治疗中，相关数据近期发表于JAMA。结果表明信迪利单抗联合化疗对于胃癌和胃食管交界腺癌展现出良好的疗效。（@RZN） 【原文信息】 Sintilimab Plus Chemotherapy for Unresectable Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer - The ORIENT-16 Randomized Clinical Trial 2023-12-05, doi: 10.1001/jama.2023.19918 国内团队Nature子刊：用源自细菌的纳米囊泡增强肿瘤疫苗效果 Nature Nanotechnology——[38.3] ① 通过预先给药细菌外膜囊泡（OMVs）可显著增强对随后肿瘤疫苗免疫应答，树突状和巨噬细胞中表达与免疫激活和抗原呈递基因明显增加；② 骨髓转移和外周DCs再生清除实验，发现增强免疫应答归因于OMVs对骨髓祖细胞训练免疫，并在外周分化为训练后抗原呈递细胞；③ 给小鼠腹腔注射OMVs可激活炎症小体信号通路并诱导IL-1β分泌，促进抗原呈递细胞的祖细胞生成；④ 通过肺转移B16-OVA肿瘤和皮下MC38肿瘤模型，发现OMV可提高肿瘤疫苗的抗肿瘤效果。 【主编评语】 肿瘤疫苗作为一种治疗方法，通过激发特异于肿瘤突变产生的抗原的T细胞来识别和消灭肿瘤细胞。然而，有效的抗原呈递对T细胞的影响至关重要。近日，国家纳米科学中心聂广军、赵潇及团队在Nature Nanotechnology发表最新研究，在肿瘤疫苗前给小鼠腹腔注射细菌外膜囊泡（OMVs），可显著增强抗肿瘤免疫力。OMVs会被腹腔内先天免疫细胞内吞，伴随着病原相关分子进入细胞质，激活炎症小体信号通路以诱导IL-1β的分泌。IL-1β进入骨髓导致造血祖细胞的谱系转移和表观遗传重塑，最终使得分化的外周抗原呈递细胞对后续肿瘤疫苗表现出增强的响应性，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Bacteria-derived nanovesicles enhance tumour vaccination by trained immunity 2023-12-05, doi: 10.1038/s41565-023-01553-6 JAMA子刊：“减肥神药”还能顺便抗肠癌？ JAMA Oncology——[28.4] ① 在15年的随访期间，接受胰岛素治疗的22572名糖尿病患者中，患有结直肠癌（CRC）的有167例，而在接受GLP-1RA治疗的22572名匹配的糖尿病患者中，出现CRC的有94例；② 相比胰岛素和二甲双胍，接受GLP-1RA治疗的糖尿病患者患CRC风险分别降低44%和25%；③ 与SGLT2抑制剂、磺脲类药物和噻唑烷二酮类药物相比，GLP-1RA与CRC风险降低相关；④ 在肥胖/超重患者中，相比胰岛素和二甲双胍，GLP-1RA治疗分别降低50%和42%CRC风险。 【主编评语】 胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RAs）是治疗2型糖尿病的药物，它可以降低血糖水平，提高胰岛素敏感性并帮助控制体重。超重/肥胖是结直肠癌（CRC）的主要危险因素，GLP-1RA 对T2D患者患CRC的风险有何影响还不清楚。JAMA Oncology上近期发表的文章对未用药的T2D患者进行了一项回顾性队列研究，比较了GLP-1RA与7种抗糖尿病药物（包括二甲双胍和胰岛素等）对CRC的风险。研究发现，无论是否肥胖，与其他抗糖尿病药物相比，GLP-1RA与较低的结直肠癌风险相关。（@RZN） 【原文信息】 GLP-1 Receptor Agonists and Colorectal Cancer Risk in Drug-Naive Patients With Type 2 Diabetes, With and Without Overweight/Obesity 2023-12-07, doi: 10.1001/jamaoncol.2023.5573 国内团队：胰高血糖素或可抑制肿瘤 Advanced Science——[15.1] ① 采用小鼠结直肠癌细胞系CT26建立BALB/c小鼠异种移植肿瘤模型，将不同剂量胰高血糖素注射到携带肿瘤的小鼠体内；② 胰高血糖素可同时抑制内皮细胞和肿瘤细胞的迁移与成管能力，能增强传统化疗药物的肿瘤抑制作用；③ 机制上，胰高血糖素会增加肿瘤血管渗透性，导致血管形态显著破坏，同时通过调控VEGF信号通路抑制血管生成；④ 开发出脂质体介导的胰高血糖素药物递送系统，靶向肿瘤血管与血管拟态双重破坏肿瘤的血管系统，从而增强化疗疗效。 【主编评语】 胰高血糖素是胰岛α细胞生理分泌的一种多肽激素，胰高血糖素的靶器官主要是肝脏和肾脏，因为其高度表达胰高血糖素受体。胰高血糖素有可能成为结直肠癌抗血管生成联合治疗的靶点和标志物。近日，滨州医学院的田梗、张寅和魏鹏飞及团队在Advanced Science发表最新研究，通过动物肿瘤模型，发现胰高血糖素有助于抑制肿瘤生长，并可能作为潜在的预后标志物或治疗手段来增强化疗效果，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Glucagon Enhances Chemotherapy Efficacy By Inhibition of Tumor Vessels in Colorectal Cancer 2023-12-10, doi: 10.1002/advs.202307271 国内团队Cell子刊：结肠癌化疗和靶向治疗耐药新机制是何？ Cell Reports Medicine——[14.3] ① 通过分析接受化疗、放化疗或化疗联合靶向治疗的结直肠癌患者的254个肿瘤组织的蛋白质组，旨在鉴定结直肠癌患者对不同治疗反应的可靠预测标志物；② 基于蛋白质组学的分类揭示出4种具有不同的分子特征和治疗反应的亚型；③ 通路富集分析提示免疫激活或RAS-MEK-ERK抑制可用于化疗联合靶向治疗，从而提高治疗敏感性，降低治疗耐药；④ 为每种疗法开发出准确度较高的预测模型来评估治疗反应，并在独立验证队列中通过平行反应监测分析得以验证。 【主编评语】 结直肠癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因。与其他癌症不同，大多数CRC病例并没有单一的危险因素。近日，复旦大学附属中山医院丁琛、侯英勇、许剑民、Chen Xu及团队在Cell Reports Medicine发表最新研究，基于254个肿瘤组织的蛋白质组，揭示了与治疗反应相关的潜在分子特征和调节机制，并确定了治疗反应的生物标志物，最终可在临床实践中为结直肠癌患者服务，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Proteomic characterization of the colorectal cancer response to chemoradiation and targeted therapies reveals potential therapeutic strategies 2023-12-11, doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101311 中山大学：靶向EHMT2，或能增强MSS结直肠癌免疫治疗 Gastroenterology——[29.4] ① EHMT2（一种组蛋白甲基转移酶）抑制通过改变细胞因子表达，将微卫星稳定性高（MSS）肿瘤的免疫抑制微环境转变为免疫调节微环境，导致T细胞介导的细胞毒性激活和对抗PD1治疗的反应性提高；② 半乳糖凝集素-7在EHMT2抑制时上调，将“冷”的MSS肿瘤环境转化为T细胞炎症环境；③ 机制上，CHD4通过募集EHMT2形成共转录沉默复合体抑制半乳糖凝集素-7的表达；④ 半乳糖凝集素-7给药可增强MSS 结直肠癌的抗PD1疗效，是一种有效的辅助细胞因子治疗。 【主编评语】 免疫疗法已经在微卫星不稳定性高的结直肠癌中显示出实质性的进展，但它对微卫星稳定性高（MSS）的结直肠癌的疗效有限。因此，迫切需要确定逆转免疫抑制和启动MSS肿瘤的组合。近日，中山大学万国辉及团队在Gastroenterology发表最新研究，发现EHMT2，一种组蛋白甲基转移酶，可以抑制半乳糖凝集素-7的诱导作用，能够增强MSS结直肠癌的免疫。总之，该研究表明靶向EHMT2/galectin-7轴可能为MSS CRC的免疫治疗提供一种新的联合策略，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Galectin-7 induction by EHMT2 inhibition enhances immunity in MSS colorectal cancer 2023-12-06, doi: 10.1053/j.gastro.2023.11.294 国内团队：黄芩苷或能调节肠菌代谢物SCFA，增强肿瘤免疫治疗 Pharmacological Research——[9.3] ① 纳入3名对αPD-1 mAb应答和4名无应答晚期非小细胞肺癌患者进行FMT，重新定殖抗生素治疗小鼠，联合黄芩苷治疗可提高αPD-1 mAb在无反应荷瘤小鼠模型中抗肿瘤作用；② 联合治疗效果与PD-1+（CD8+ T细胞/Treg）比例增加有关，且黄芩苷抗肿瘤功效依赖于微生物组，可规避抗PD-1耐药性；③ 黄芪素干预可富集阿克曼菌属和梭菌丰度，提高SCFA水平（丁酸、戊酸等）；④ 体外试验发现SCFAs预处理的CD8+ T细胞，可增加抗PD-1治疗后针对肿瘤的细胞毒性。 【主编评语】 黄芩苷是从双子叶唇形科植物黄芩的干燥根中提取分离出来的一种黄酮类化合物，可用于治疗肝炎。近日，北京友谊医院鄢丹、曹邦伟及团队在Pharmacological Research发表最新研究，通过肿瘤病例、动物实验和粪菌移植，发现黄芩苷可通过调节肠道菌群代谢物短链脂肪酸来规避抗PD-1耐药性，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Baicalin circumvents anti-PD-1 resistance by regulating the gut microbiota metabolite short-chain fatty acids 2023-12-05, doi: 10.1016/j.phrs.2023.107033 结直肠癌中的再生干细胞（综述） Trends in Cancer——[18.4] ① 结直肠癌 （CRC） 肿瘤表现出高水平的非遗传的表型可塑性；② 再生结肠干细胞 （revCSC） 是在预后不良的CRC肿瘤中发现的缓慢循环的多能干细胞；③ CRC利用肠道干细胞的可塑性，在未受到攻击时通过传统的增殖性结肠干细胞（proCSC）增殖，受到外在压力时通过revCSCs存活；④ revCSC对长期治疗具有耐受性，并作为残留病灶持续存在，一旦停止治疗，可复极化为proCSC迅速增殖，并补充肿瘤；⑤ 消除revCSC可能是CRC治疗的未来前沿。 【主编评语】 过去结直肠癌被认为是遗传驱动的疾病，但近期非遗传的可塑性被认为是结直肠癌的肿瘤发生、转移及治疗应答的主要驱动因素。Trends in Cancer上发表的一篇综述，介绍了最新发现的一种干细胞——再生结肠干细胞 （revCSC）在结直肠癌的肿瘤形成、转移扩散、非遗传化疗抗性等方面发挥的作用。（@aluba） 【原文信息】 Plastic persisters: revival stem Cells in colorectal cancer 2023-12-08, doi: 10.1016/j.trecan.2023.11.003 内镜下黏膜下剥离术或更适合大无蒂结肠腺瘤的治疗 Annals of Internal Medicine——[39.2] ① 纳入360例有较大（≥25mm）良性结肠病变的患者，随机分为内镜下黏膜下剥离术组（ESD，178例)和分段内镜黏膜切除术组（EMR，182例)；② 在主要分析集中(318例患者中318个病变)，161例ESDs有1例(0.6%)复发，157例EMRs有8例(5.1%)复发；③ ESD后R0切除病例(即完整切除肿瘤，90%)没有复发；④ ESD术后的副作用事件高于EMR，分别为35.6%和24.5%；⑤ 与EMR相比，ESD降低了6个月的复发率，AE更多，但避免进行系统性早期随访结肠镜检查。 【主编评语】 内窥镜下切除腺瘤可预防癌症，但对于较大病变的最佳技术存在争议。分段内镜黏膜切除术（EMR）不良事件（AE）发生率较低，但复发率可变，需要早期随访。内镜下黏膜下剥离术（ESD）可以减少复发，但可能会增加AE。Annals of Internal Medicine近期发表了一项随机比较试验的结果，发现与EMR相比，ESD的AE更多，但降低了6个月的复发率，这样避免进行系统性早期随访结肠镜检查。（@章台柳） 【原文信息】 Endoscopic En Bloc Versus Piecemeal Resection of Large Nonpedunculated Colonic Adenomas A Randomized Comparative Trial 2023-12-12, doi: 10.7326/M23-1812 感谢本期日报的创作者：湖人总冠军，RZN，九卿臣，鹿刺刺，orchid 点击阅读过去10天的日报： 12-17 | Lancet子刊双文齐发：维生素D对心血管病和骨折的预防效果存疑 12-16 | 肠道细胞知多少？多文聚焦小细胞中的大学问 12-15 | 今日Science：菌群如何“排挤”病原体？生态学原理探究竟 12-14 | 今日Nature和Cell齐发，肠道菌群研究再掀小高潮 12-13 | 国内团队Cell子刊突破：调肠菌，改善肝癌患者手术预后！ 12-12 | 蜱虫叮咬使人对红肉过敏？JAMA解析α-gal综合征 12-11 | 《自然·综述》年度回顾：于君等详解癌症菌群研究新突破 12-10 | 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