EHMT2

2024年7月23日，中国科学院上海药物研究所周兵研究员和陈奕研究员团队在Journal of Medicinal Chemistry 上发表了题为“Discovery of Potent and Selective G9a Degraders for the Treatment of Pancreatic Cancer”的文章，在这篇文章中，作者等人开发了一种G9a选择性降解剂G9D-4，它可以剂量和时间依赖性的诱导G9a降解，而不降解GLP。G9D-4在一组胰腺癌细胞系中显示出有效的抗增殖活性，并且能够使KRASG12D突变型胰腺癌细胞对KRASG12D抑制剂MRTX1133敏感。这些数据清楚地证明了选择性G9a降解剂作为初步化学探针的实用性和重要性，适合于了解G9a相关生物学和治疗胰腺癌的有希望的策略。 蛋白赖氨酸甲基转移酶(PKMT)通过催化甲基从辅助因子 SAM转移到组蛋白和非组蛋白中的目标赖氨酸残基来调节底物的甲基化。研究表明，PKMT异常表达与各种人类疾病(如癌症和发育障碍)的发展之间存在强烈的正相关。G9a(也称为EHMT2或KMT1C)是PKMTs的重要成员，最初被鉴定为组蛋白H3 Lys9 (H3K9)甲基转移酶，在各种人类癌症中过表达。也有报道表明G9a敲低可抑制胰腺癌、前列腺癌、肺癌和白血病的发生。因此，G9a是潜在的有吸引力的人类癌症治疗靶点。另一方面，密切相关的蛋白GLP(也称为EHMT1或KMT1D)与G9a在各自的SET结构域中具有80%的序列同源性，并与G9a形成异源二聚体。 在过去的几十年里，已经报道了几种G9a/GLP抑制剂，如BIX0129419和UNC0642。最近报道了一种G9a/GLP双降解剂，然而所有这些化合物都能调节G9a和GLP，并且对G9a对GLP没有选择性。选择性G9a化学探针的开发仍然是一个巨大的挑战，但对于了解G9a相关生物学以及评估其作为治疗靶点的潜力是非常有价值的。近年来，蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera, PROTAC)作为一类由靶向配体和E3泛素连接酶招募配体组成的双功能分子，促进了目标蛋白(POI)的选择性泛素化和随后的降解，作为相关功能研究的一种有前景的工具，获得了巨大的发展势头。值得注意的是，与它们的亲本抑制剂相比，PROTACs能够通过调整几个因素，如结合物、连接物组成、刚性和长度来提高目标选择性。 为了开发G9a选择性降解剂，作者等人选择了一种成熟的G9a/GLP双抑制剂UNC0638作为G9a靶向配体, 在Western blots分析的基础上，化合物2 (G9D-4)被认为是最有效的G9a降解剂，并被选中进行进一步的评价。（图1） 图1  G9a降解剂的设计。 G9D-4诱导胰腺癌细胞凋亡。据报道，G9a的缺失抑制突变KRAS驱动的胰腺癌发生。为了探讨G9a降解在胰腺癌发生中的生物学作用，作者首先在一组胰腺癌细胞中检测了G9D-4的细胞生长抑制活性(图2a)，G9D-4能有效抑制所有胰腺癌细胞的细胞生长。此外还对22Rv1细胞的生长抑制活性进行了评价，结果显示G9D-4对细胞的生长也有抑制作用，IC50值为9.9 μM。接下来，继续研究了G9D-4对PANC-1细胞凋亡和细胞周期的影响（图2b）。降解剂G9D-4以剂量和时间依赖的方式显著诱导PANC-1细胞凋亡。相比之下，G9D-4对PANC-1细胞的细胞周期影响较小(图2c)。据报道，G9a可以调节H3K9me2和γH2AX(一种敏感的DNA损伤抑制剂)的表达。正如预期的那样，用G9D-4处理导致PANC-1细胞中H3K9me2下调，γH2AX和cleaved PARP上调(图2d)。 图2  G9a降解剂诱导胰腺癌细胞凋亡。 G9D-4使MRTX1133对KRASG12D胰腺细胞系增敏。据报道，G9a促进了KRAS驱动的胰腺癌发生的启动，作者等人推测G9a降解剂G9D-4可能使KRASG12D突变的胰腺癌细胞对KRASG12D抑制剂敏感。为了探索G9D-4与KRASG12D抑制剂MRTX1133联合用药的可能性，分别用不同浓度的G9D-4与MRTX1133联合作用于ASPC-1细胞和KP-4细胞。在ASPC-1细胞和KP-4细胞中观察到很强的协同效应(图3a)。此外，如图3b所示，KP-4、ASPC-1、Panc02.03、Panc10.05、HPAFII、Panc08.13的联合指数(CI)值均小于0.8,ED90(90%有效剂量)的联合指数(CI)值均小于0.4，证实了这6种胰腺细胞系具有较强的协同作用。值得注意的是，在KP-4细胞中，G9D-4和MRTX1133联合使用显著抑制克隆形成的水平低于单剂处理(图3c)。为了了解协同作用的作用机制，作者等人检测了细胞凋亡和H3K9me2、cleaved PARP和γ - H2AX的水平。如图3d所示，在ASPC-1细胞和KP-4细胞中，G9D-4联合MRTX1133诱导的细胞凋亡比单药治疗更显著。如图3e所示，在ASPC-1细胞系中，联合组如预期的那样下调了H3K9me2，并进一步上调了裂解PARP和γH2AX，其水平高于单剂处理。综上数据表明，G9D-4能够通过上调裂解的PARP和γ-H2AX，使KRASG12D胰腺癌细胞系对MRTX1133敏感。接下来，研究G9D-4在小鼠体内的药代动力学(PK)特性。如表1所示，G9D-4清除率低(22.4 mL/min/kg)， AUC值为6149 ng h/mL，生物利用度中等(F = 40.6%)。 图3 G9D-4与MRTX1133在KRASG12D胰腺癌细胞系中的联合作用。 表1 G9D-4在小鼠体内的药代动力学研究 由于G9a和GLP的同源性，选择性G9a化学探针的发现被证明是具有挑战性的。在这里，作者团队报道了G9D-4作为同类中第一个有效的、选择性的G9a工具分子的发现，它在PANC-1细胞中选择性地诱导了剂量和时间依赖性的G9a降解，其DC50值为0.1μM，而没有GLP的降解。胰腺癌是最具侵袭性和致命性的人类恶性肿瘤之一，预后极差，迫切需要开发新的有效的治疗策略来治疗胰腺癌。G9D-4通过诱导细胞凋亡，有效抑制10种胰腺癌细胞系的细胞生长。更重要的是，G9D-4与KRASG12D抑制剂MRTX1133联合使用，在6株KRASG12D胰腺癌细胞系中观察到显著的协同效应，进一步突出了靶向G9a降解治疗KRASG12D突变胰腺癌的潜在治疗价值。总的来说初步数据表明，G9D-4除了可能用于胰腺癌治疗外，还可以作为G9a相关生物医学研究的一种有前途的选择性化学探针。 原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01192 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

02月26日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：机器学习，大肠癌，预后，癌症筛查，药物研发，治疗靶点，肺腺癌，模拟禁食饮食，迈威生物，JUZTLAB草本未来，Leucine Rich Bio，北极星药业，赛诺菲。 ​​ 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 AI提升结肠癌化疗用药准确性 Journal of Clinical Oncology——[45.3] ① 匹兹堡大学鲁兴华和孙旻教授与团队训练了一个名为COLOXIS的AI模型，用来预测结肠癌患者对奥沙利铂的反应；② 在1065名患者中，有526名被预测为COLOXIS+（奥沙利铂响应者），而539名被预测为COLOXIS-（非响应者），COLOXIS+组的病人显著受益于奥沙利铂，而COLOXIS-组的病人则不受益；③ 建议在结直肠癌辅助治疗中仅对COLOXIS+患者使用奥沙利铂，但需要进一步验证；④ COLOXIS可以让约半数接受辅助治疗的结肠癌患者避免不必要的奥沙利铂诱发的毒副作用，并大幅度提高总体获益风险比；⑤ COLOXIS是目前唯一用逾一千病人的大规模的临床试验数据证明化疗药物疗效可以用AI的方法来推算的模型，证实了用AI指导化疗药物的可行性。 【原文信息】 Machine Learning Predicts Oxaliplatin Benefit in Early Colon Cancer 2024-02-05 , doi: 10.1200/JCO.23.01080 Lancet子刊：多靶点粪便免疫化学检测改善结直肠癌筛查效果 The Lancet Oncology——[51.1] ① 这项研究显示相较于传统粪便免疫化学试验（FIT），多靶点粪便免疫化学试验（mtFIT）在检测高级别前癌病变方面具有更高的灵敏度；② 在结直肠癌筛查项目中，15283人提交了同一次排便收集的FIT和mtFIT样本，FIT的阳性率和高级别腺癌检出率分别是4.08%和1.21%，而mtFIT分别是9.11%和2.27%；③ mtFIT和FIT对结直肠癌、高危腺瘤、晚期锯齿状息肉的检出率分别0.20% vs 0.17%、1.64% vs 0.86%、0.43% vs 0.17%；④ 建模显示，基于mtFIT的筛查可将结直肠癌发病率降低21%，并将相关死亡率降低18%，与当前的荷兰结直肠癌筛查计划相比，成本可行；⑤ 在相同的阳性率下，mtFIT在诊断产出方面优于FIT；⑥ 在同样低的阳性率下，基于mtFIT的筛查将使结直肠癌发病率进一步降低5%，相关死亡率降低4%。 【原文信息】 The multitarget faecal immunochemical test for improving stool-based colorectal cancer screening programmes: a Dutch population-based, paired-design, intervention study 2024-02-09 , doi: 10.1016/S1470-2045(23)00651-4 Lancet子刊：CD8+细胞和FoxP3+细胞预测结直肠癌患者预后 The Lancet Oncology——[51.1] ① 本研究通过对SCOT和QUASAR 2临床试验中II-III期结直肠癌患者肿瘤样本进行多重免疫荧光染色分析，发现综合评估上皮内CD8（CD8IE）和基质内FoxP3（FoxP3IS）细胞的密度能更精准地进行风险分层；② 在SCOT试验中，CD8IE和FoxP3IS作为连续变量显示出强烈的预后价值，而且与单独标记相比，CD8IE-FoxP3IS复合标记在作为连续变量和分为低、中、高密度组时表现更优越；③ 在QUASAR 2试验中，CD8IE-FoxP3IS的预后价值得到验证，尤其是在将其作为连续变量以及作为低密度与高密度的分类变量；④ CD8IE和FoxP3IS的联合评估有助于在结直肠癌中进行更精细的风险分层，同时也提示了将FoxP3IS细胞作为免疫治疗靶点的可能性。 【原文信息】 Multiplex analysis of intratumoural immune infiltrate and prognosis in patients with stage II-III colorectal cancer from the SCOT and QUASAR 2 trials: a retrospective analysis 2024-02-01 , doi: 10.1016/S1470-2045(23)00560-0 Nature子刊：基于通路进行结直肠癌分型，揭示出缓慢增殖的生物学表型与较差的临床预后相关 Nature Genetics——[30.8] ① 本研究基于基因本体（GO分析）和生物激活状态信息对结直肠癌（CRC）进行分类，揭示了结直肠癌中与较差临床结果相关的缓慢增殖的生物表型；② 定义出三种亚型（PDS），PDS1肿瘤——经典/LGR5+干细胞丰富、高增殖并显示良好预后，PDS2肿瘤——再生/ANXA1+干细胞丰富，具有升高的基质和免疫肿瘤微环境谱系和PDS3肿瘤——CMS2中先前被忽视的缓慢增殖的肿瘤亚组，其干细胞数量减少，分化谱系增加，特别是肠细胞和肠内分泌细胞，然而在局部晚期疾病中显示出最差的预后；③ PDS3的表型特征在多个批量和单细胞数据集中均有体现，标志着一系列在临床前模型中尚未充分代表的生物状态，且不能使用现有的亚型分类器进行识别；④ 这些发现强调了使用通路级别信息进行分子分型的重要性，为结直肠癌的个性化治疗提供了新的视角。 【原文信息】 Pathway level subtyping identifies a slow-cycling biological phenotype associated with poor clinical outcomes in colorectal cancer 2024-02-13 , doi: 10.1038/s41588-024-01654-5 Nature子刊：多巴胺转运体拮抗剂vanoxerine或可治疗结肠肿瘤 Nature Cancer——[22.7] ① 本研究发现多巴胺转运体（DAT）拮抗剂vanoxerine通过抑制G9a表达，有效阻断结肠癌干细胞（CSCs）的功能，为治疗结肠肿瘤提供了新策略；② 通过基于干细胞的表型药物筛选，确定vanoxerine能特异性降低G9a表达；③ 基因沉默和化学拮抗DAT通过抑制G9a表达以阻碍结肠CSC的功能；④ 拮抗DAT还通过激活内源性转座元件和I型干扰素反应，增强肿瘤淋巴细胞浸润，从而改善抗肿瘤免疫应答；⑤ 本研究揭示了DAT-G9a轴直接参与CSCs的维持，并提出了一种改善结肠肿瘤抗肿瘤免疫应答的新策略。 【原文信息】 The dopamine transporter antagonist vanoxerine inhibits G9a and suppresses cancer stem cell functions in colon tumors 2024-02-13 , doi: 10.1038/s43018-024-00727-y 国内团队：脂质纳米粒子传递IFNβ编码质粒，增强结肠癌抗肿瘤免疫 ACS Nano——[17.1] ① 天津大学吕春婉团队发现通过阳离子脂质纳米粒子传递干扰素β（IFNβ）编码质粒，能有效恢复结肠癌中IFNβ的表达，增强抗肿瘤免疫；② IFN-I通过激活Cxcl9和Cxcl10的表达，增强T细胞对肿瘤的浸润；③ 在结肠肿瘤组织中，通过强制表达IFNα13和IFNβ可提高MHC I的表达并抑制肿瘤生长；④ IFNβ表达与患者HLA的表达、与患者对PD-1阻断免疫疗法反应相关的IFN-I信号激活正相关；⑤ 通过1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷（DOTAP）-胆固醇包裹的IFNβ编码质粒（IFNBCOL01）治疗，可激活MHC I和颗粒酶B的表达，抑制小鼠中的结肠肿瘤生长。 【原文信息】 Delivery of Interferon β-Encoding Plasmid via Lipid Nanoparticle Restores Interferon β Expression to Enhance Antitumor Immunity in Colon Cancer 2024-02-06 , doi: 10.1021/acsnano.3c10972 Nature子刊：卡博替尼与杜瓦伦单抗联用或可治疗化疗难治性结直肠癌 Nature Communications——[16.6] ① CAMILLA CRC队列的II期试验结果显示，卡博替尼与杜瓦伦单抗联合治疗化疗耐药的结直肠癌（CRC）患者表现出了抗肿瘤活性和可管理的毒性；② 29名可评估患者中，100%的患者确诊为pMMR/MSS型肿瘤，客观缓解率（ORR）为27.6%，4个月无进展生存率（PFS）为44.83%，中位总生存期（OS）为9.1个月，39%的患者发生≥3级治疗相关副作用；③ 对于RAS野生型肿瘤患者，客观缓解率提高到50%，中位PFS和OS分别为6.3个月和21.5个月；④ 治疗前进行肿瘤空间转录组分析，发现在反应者与非反应者中，VEGF和MET信号通路上调、细胞外基质活性增加以及抗肿瘤免疫反应与免疫抑制特征（如T细胞迁移障碍）共存；⑤ 此项临床试验的结果支持STELLAR-303三期试验的启动。 【原文信息】 Clinical and biomarker results from a phase II trial of combined cabozantinib and durvalumab in patients with chemotherapy-refractory colorectal cancer (CRC): CAMILLA CRC cohort 2024-02-20 , doi: 10.1038/s41467-024-45960-2 浙大Cell子刊：巨噬细胞导向模块可作为大肠癌潜在治疗靶点 Cell Reports Medicine——[14.3] ① 浙江大学的赵鹏、阮健、盛剑鹏及包暄文作为共同通讯在Cell Reports Medicine发表最新研究，通过多组学分析辅以深度学习模型，在结直肠癌（CRC）中鉴定出一个以巨噬细胞为中心的模块；② 该CRC免疫模块（CCIM）包括FOLR2+巨噬细胞、耗竭的CD8+ T细胞、耐受的CD8+ T细胞、耗竭的CD4+ T细胞和调节性T细胞等；③ 通过多重免疫组化技术描绘了CCIM，并利用深度学习技术建立了空间交互图以预测化疗反应；④ CCIM-Net展示出良好的化疗反应预测性能，并且通过靶向FOLR2+巨噬细胞的治疗手段在体内打破了免疫抑制的CCIM，增强了化疗反应。 【原文信息】 A multiomics analysis-assisted deep learning model identifies a macrophage-oriented module as a potential therapeutic target in colorectal cancer 2024-01-30 , doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101399 郑心+黄适等：肠道菌群可介导肺腺癌治疗疗效 Experimental Hematology and Oncology——[10.9] ① 哈佛医学院Zheng Sun、青岛市中医特色卫生院郑心、香港大学黄适与团队发表研究，对携带PC-9肿瘤的小鼠进行不同治疗的肠道菌群变化纵向研究；② 与吉非替尼单独治疗相比，联合使用益生菌或中药的治疗方案能更有效地减小肿瘤体积、改善体重和肿瘤标志物测试结果，而使用抗生素可抑制吉非替尼的抗肿瘤效果；③ 肠道菌群的时间变化与不同治疗强相关；④ 无论何种治疗，13种介质（扩增子序列变体，ASVs）调节吉非替尼的抗肿瘤效果，即肠道菌群与吉非替尼治疗效果之间存在因果关系；⑤ 本研究揭示了肠道菌群在提高肺腺癌靶向治疗（吉非替尼治疗）效果中的重要作用，为抗肿瘤药物开发提供了新策略。 【原文信息】 Revealing the role of the gut microbiota in enhancing targeted therapy efficacy for lung adenocarcinoma 2024-02-09 , doi: 10.1186/s40164-024-00478-7 模拟禁食饮食辅助治疗慢性淋巴细胞白血病 Cancer Research——[11.2] ① 周期性模拟禁食饮食（FMD）是一种在实体恶性肿瘤模型中具有强大抗肿瘤活性的实验性营养干预措，这项研究发现FMD联合蛋白酶体抑制剂和抗CD20抗体对慢性淋巴细胞白血病（CLL）具有显著的治疗效果，延缓CLL的进展并显著延长小鼠的生存期；② 2名CLL患者接受FMD，可逆地减少外周血淋巴细胞的数量；③ 小鼠CLL模型中，禁食模拟条件显示轻微的细胞毒性作用，导致胰岛素和IGF-1降低介导的凋亡激活；④ CLL细胞中，禁食促进蛋白酶体活性的增加，添加蛋白酶体抑制剂硼替佐米（BTZ）可显著增强饥饿条件的促凋亡效果；⑤ CLL模型中，FMD/BTZ/利妥昔单抗（RTX，anti-CD20）联用延缓CLL的进展，并显著延长小鼠的存活时间；⑥ 蛋白酶体抑制剂与FMD相结合促进CLL死亡，这为以饥饿逃逸途径为靶点的治疗策略提供新的思路。 【原文信息】 Cyclic fasting-mimicking diet plus bortezomib and rituximab is an effective treatment for chronic lymphocytic leukemia 2024-01-19 , doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-0295 迈威生物Nectin-4 ADC新药获FDA快速通道认定 ① 2月25日，迈威生物宣布其自主研发的靶向Nectin-4 ADC创新药（9MW2821）获FDA快速通道认定，用于治疗晚期、复发或转移性食管鳞癌（ESCC）；② 9MW2821为靶向Nectin-4的定点偶联ADC新药，是国内企业同靶点药物中首个开展临床试验的品种；③ 截至2024年2月20日，在2期临床试验1.25mg/kg剂量组下中，9MW2821单药治疗并完成至少一次肿评的30例晚期食管癌患者的ORR和DCR分别为30%和73.3%；④ 9MW2821是全球首款针对食管癌适应症披露临床有效性数据的靶向Nectin-4治疗药物。 【原文信息】 迈威生物Nectin-4 ADC新药获FDA快速通道认定 2024-02-25 , 医药魔方Info 药食同源品牌JUZTLAB获若羽臣千万级融资 ① 近日，JUZTLAB草本未来获得若羽臣千万元天使轮融资；② 资金将主要用于供应链布局及团队建设；③ JUZTLAB草本未来是基于中医药食同源的高附加值健康养生品牌，以中医草本为核⼼，针对25-34岁年轻人群的生活场景提供养生产品解决方案；④ 品牌由康奈尔大学团队成立于2021年末，携手浙江大学茶叶研究所和浙江中医药大学，致力于发扬中国传统古方；⑤ JUZTLAB草本未来种子轮由小一创投独家投资，当前已建立起多元销售网络，在上线不到一年时间内，销售额突破千万。 【原文信息】 加码大健康赛道，“新中式”养生品牌JUZTLAB获若羽臣千万级融资 2024-02-23 , FoodTalks Leucine Rich Bio公司公布旗下个性化营养试剂盒BugSpeaks临床积极数据 ① 2月23日，Leucine Rich Bio公司宣布，其微生物组分析试剂盒BugSpeaks在临床试验中取得显著成效，能够有效改善糖尿病患者的血糖、炎症标志物和血压参数；② BugSpeaks是一种肠道微生物组分析试剂盒，可根据个体肠道微生物组提供营养建议；③ 该临床试验招募了42-65岁、患有高血糖和高胆固醇的印度成年男女；④ 受试者被随机分为两组，一组接受基于BugSpeaks的个性化饮食，另一组接受常规饮食，为期3个月；⑤ 结果显示，接受BugSpeaks个性化饮食的患者在研究的第90天显示出优异的结果，受试者的HbA1c水平从8.30降至6.67，收缩压降低了14%，炎症标志物CRP降低了20%。 【原文信息】 Leucine Rich Bio announces clinical trial results of microbiome profiling kit on diabetes patients 2024-02-23 , Pharmabiz 强攻减肥药，北极星药业斥资6.7亿元扩厂 ① 2月25日，北极星药业-KY宣布，通过子公司北极星生医以6.7亿元购得约8000平方米的中国台湾竹南厂房，计划改建为GLP-1多肽药物生产基地；② 该厂房预计今年第4季投产，未来可建设三条生产线，年产5亿剂GLP-1多肽药物；③ GLP-1多肽药物主要用于调节2型糖尿病患者血糖，同时具有减重效果；④ 北极星药业锁定的市场包括东南亚、俄罗斯、中东及非洲等国家；⑤ 此外，北极星药业计划在大陆再投资近10亿元扩产，加强其在癌症代谢疗法新药和多肽药物领域的发展。 【原文信息】 强攻减肥药！北极星药业扩厂 2024-02-25 , GLP减重宝典 赛诺菲消费者保健业务或被收购，金额高达200亿美元 ① 近日，据彭博社报道，安宏资本和黑石集团考虑以高达200亿美元收购赛诺菲消费者保健业务；② 贝恩资本、CVC Capital Partners、殷拓和KKR & Co也对收购感兴趣；③ 赛诺菲自2019年12月起，计划分拆消费者保健业务，以专注于原研药和疫苗开发；④ 2023年，赛诺菲消费者保健业务收入增长至51.8亿欧元；⑤ 大型制药公司近年来趋向于剥离消费者保健业务，聚焦创新药物开发。 【原文信息】 赛诺菲消费者保健业务或被收购，金额高达200亿美元 2024-02-21 , 医药魔方 感谢本期日报的审核者：RZN，章台柳，圆圈儿，九卿臣，617 点击阅读过去10天的日报： 0225 | 65分综述详解：超加工食品和食品添加剂如何影响肠道健康？ 0224 | 陈思凡等Cell子刊新发现：促血栓的新型肠菌代谢物 0223 | 膳食纤维怎样影响代谢健康？18页综述一文讲透 0222 | 65分综述详解跨越菌群-肠-脑轴的"通讯之门" 0221 | Cell子刊新发现：肠菌藏身"安全屋"躲避抗生素 0220 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本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 药物耐药性是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的主要问题。 1月31日，沈阳药科大学吴春福、王立辉、陈国良共同通讯在期刊《Cell Reports》上在线发表题为“EZH2/G9a interact to mediate drug resistance in non-small-cell lung cancer by regulating the SMAD4/ERK/c-Myc signaling axis”的研究论文,研究结果表明， EZH2和G9a的高表达通过SMAD4/ERK/c-Myc信号轴共同介导NSCLC药物耐药性，并促进NSCLC的恶性表型。双靶向抑制剂SU08通过调节SMAD4/ERK/c-Myc信号轴，在NSCLC中逆转药物耐药性。研究发现为深入理解药物耐药性机制奠定了基础，并为临床治疗提供了一定的价值。 https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00042-1 研究背景 01 肺癌具有很高的发病率和死亡率。 根据统计数据，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了总肺癌病例的85％。靶向分子治疗和化疗是NSCLC的有效治疗策略，但其应用受到药物耐药性的限制。 因此，确定药物耐药的分子机制并建立逆转策略是迫切需要的。 EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，催化组蛋白H3的第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）。EZH2的过表达或突变与肿瘤分期有关。与此同时，EZH2与癌症药物耐药性密切相关。G9a也是一种组蛋白甲基转移酶，通过催化组蛋白H3的赖氨酸9位单甲基化（H3K9me）或双甲基化（H3K9me2）抑制基因转录，而G9a的过表达或突变会推动肿瘤增殖。之前的研究结果显示，靶向G9a可以通过表观遗传调控PTEN/AKT信号轴逆转NSCLC中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的耐药。 因此，从表观遗传调控的角度阐明肺癌药物耐药机制对于探索逆转策略尤为重要。 研究发现 02 研究数据显示，EZH2和G9a这两种组蛋白甲基转移酶参与了NSCLC的药物耐药性。基因操作结果表明，EZH2和G9a的联合作用促进了肿瘤生长，并以互补的方式介导了药物耐药性。临床研究证明，两种酶的共同表达预示着NSCLC患者预后不良。机制上，G9a和EZH2相互作用，并促进了肿瘤抑制基因SMAD4的沉默，激活ERK/c-Myc信号通路。最后，研究人员证明了SU08，一种同时靶向EZH2和G9a的化合物，通过调节SMAD4/ERK/c-Myc信号轴使耐药细胞对治疗药物敏感。 这些发现揭示了耐药机制并提供了逆转NSCLC药物耐药性的策略。 研究结果 03 综上所述，研究结果表明， EZH2和G9a的高表达通过SMAD4/ERK/c-Myc信号轴共同介导NSCLC药物耐药性，并促进NSCLC的恶性表型。双靶向抑制剂SU08通过调节SMAD4/ERK/c-Myc信号轴，在NSCLC中逆转药物耐药性。研究发现为深入理解药物耐药性机制奠定了基础，并为临床治疗提供了一定的价值。 参考资料： https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00042-1 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情