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明天上午9点，2024年诺奖预测，药时代直播间见！ 正文共： 3679字 16图 预计阅读时间： 10分钟 （图片来源：诺奖官网） 诺贝尔奖，这个代表着科学界最高荣誉的名字，它的成果不仅在学术界享有盛誉，更在不知不觉中走进了我们的日常生活，并非与我们十万八千里遥不可及。 今天，就让我们一起来探索那些与我们息息相关的诺贝尔奖成果，看看它们是如何在医疗领域发挥着重要作用，如何呵护着你我他的健康。 1. 胰岛素（1923年诺贝尔生理学或医学奖） 代表药物：胰岛素 早在1923年，加拿大科学家弗雷德里克·班廷和查尔斯·贝斯特就因发现胰岛素而获得诺贝尔生理学或医学奖。胰岛素是调节血糖水平的关键激素，对于糖尿病患者来说，胰岛素的发现和提纯是革命性的。它使得1型糖尿病患者能够通过注射胰岛素来控制血糖，极大地改善了他们的生活质量和预期寿命。 2. 改变寄生虫疾病治疗的发现（2015年诺贝尔生理学或医学奖） 代表药物：青蒿素、阿维菌素 2015年诺贝尔生理学或医学奖表彰了两项革命性的发现：中国科学家屠呦呦从青蒿中提取的青蒿素，以及爱尔兰和日本科学家发现的阿维菌素。青蒿素的发现为治疗疟疾提供了新途径，有效降低了疟疾死亡率。阿维菌素则对抗盘尾丝虫病和淋巴丝虫病有显著效果，两者的发现彻底改变了寄生虫疾病的治疗方式。 3. HPV病毒感染引起宫颈癌（2008年诺贝尔生理学或医学奖） 代表疗法：宫颈癌疫苗 2008年，科学家因揭示HPV（人乳头状瘤病毒）感染与宫颈癌之间的联系而获得诺贝尔生理学或医学奖。这一发现促成了HPV疫苗的开发，这是人类历史上第一个用于预防癌症的疫苗，对女性健康产生了重大影响。 4. RNA干扰现象（2006年诺贝尔生理学或医学奖） 代表疗法：RNAi疗法 2006年，科学家因发现RNA干扰现象而获得诺贝尔生理学或医学奖。RNA干扰技术为治疗基因变异引起的疾病提供了新的思路。2018年，首款RNAi疗法Onpattro（patisiran）在美国获批，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的周围神经疾病，标志着RNAi疗法在临床应用上迈出了重要一步。 目前，全球已有数款RNAi疗法获批上市，其中包括： Patisiran (Onpattro®)：由Alnylam Pharmaceuticals开发，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（hATTR-PN），是全球首款获得FDA批准的RNAi疗法。 Givosiran (Givlaari®)：同样由Alnylam开发，用于治疗急性肝卟啉病（AHP）。 Lumasiran (Oxlumo®)：用于治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）。 Inclisiran (Leqvio®)：由Novartis开发，用于治疗高胆固醇血症，通过抑制PCSK9基因的表达，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。 Vutrisiran：用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR），目前正在进行III期临床试验。 Fitusiran：用于治疗血友病，通过靶向抗凝血酶（AT）来增加凝血因子水平。 Nedosiran：用于治疗原发性高草酸尿症，通过靶向LDH基因来减少草酸盐的生成。 此外，在中国，心血管疾病患者迎来了首个针对慢病领域的siRNA药物英克司兰（商品名：乐可为）的上市，用于治疗动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）。 这些疗法的成功上市标志着RNAi技术在医学治疗上的应用潜力，为多种疾病的治疗提供了新的策略和方法。 5. 免疫检查点蛋白的发现（2018年诺贝尔生理学或医学奖） 代表疗法：抗CTLA-4抗体、抗PD-1/PD-L1抗体 2018年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了CTLA-4和PD-1的发现者。这一发现为癌症免疫疗法领域带来了革命性的变化。以抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体为代表的免疫疗法，通过解除癌细胞的“踩刹车”系统，为癌症患者带来了新的治疗希望。 6. “噬菌体展示”技术（2018年诺贝尔化学奖） 代表药物：阿达木单抗 1985年诞生的“噬菌体展示”技术在2018年荣获诺贝尔化学奖。该技术通过在噬菌体表面展示外源基因编码的蛋白质，筛选出具有特定功能的蛋白质。此方法不仅促进了抗体药物的发展，还催生了如修美乐（阿达木单抗）等治疗免疫疾病的药物，为全球患者带来了福音。 7. 氧感知通路（2019年诺贝尔生理学或医学奖） 代表药物：罗沙司他、belzutifan、daprodustat 2019年，科学家因在氧感知通路研究领域做出重要贡献而获得诺贝尔生理学或医学奖。这一发现对创新药的研发颇具意义，比如通过调控低氧诱导因子-1（HIF-1）通路，促进红细胞的生成，有望治疗贫血。此外，基于氧感知通路的创新疗法，如罗沙司他、belzutifan、daprodustat等，已在治疗贫血、VHL疾病相关癌症等方面取得了显著成效。 8. 丙型肝炎病毒的发现（2020年诺贝尔生理学或医学奖） 代表药物：针对丙肝的抗病毒类药物 2020年，三位科学家因发现丙型肝炎病毒而获此殊荣。这一发现不仅使得血液检查成为可能，有效预防了输血后肝炎的发生，还推动了针对丙肝的抗病毒治疗药物的研发，使得丙肝成为历史上第一个可以治愈的慢性肝炎。 这些诺贝尔奖的成果，不仅仅是科学界的荣耀，更是我们每一个人的健康守护者。它们让我们深刻感受到，科学的力量就在我们身边，从未走远。 还有很多获得诺贝尔奖殊荣的科学研究正在被开发成药物、疗法的过程中，这些药物、疗法很有可能在不远的将来获批上市，惠及你我他。下面举几个例子。 泛素-蛋白酶体系统（2004年诺贝尔化学奖） 代表疗法：靶向蛋白降解药物 泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与了80%以上的蛋白质降解。2004年诺贝尔化学奖表彰了这一系统发现，它为疾病治疗提供了新思路。靶向蛋白降解药物利用泛素-蛋白酶体系统，有望攻克传统药物无法解决的蛋白质功能失调问题。目前，科学家正在开发这类药物，以治疗癌症、自身免疫性疾病等，为“不可成药”的蛋白质提供了新的治疗策略。 难成药靶点蛋白降解研究进展和技术交流 | 药时代直播间 将成熟细胞重新“编程”（2012年诺贝尔生理学或医学奖） 代表疗法：诱导多能干细胞疗法 诱导多能干细胞（iPSC）疗法是一种革命性的技术，它将成熟细胞重新编程为早期干细胞状态。2012年诺贝尔生理学或医学奖表彰了这一发现。iPSC技术为治疗多种疾病提供了新途径，包括炎症、自身免疫疾病、心衰、脑卒中、帕金森病、糖尿病和遗传性疾病。尽管目前iPSC疗法大多处于临床试验阶段，但已有一些研究取得积极进展，预示着未来可能有更多的iPSC疗法获批上市。 囊泡运输的调节机制（2013年诺贝尔生理学或医学奖） 代表疗法：外泌体疗法 外泌体疗法是一种利用外泌体（Exosomes）——一种由细胞释放的微小囊泡，携带蛋白质、RNA等生物分子，进行细胞间通讯和物质运输的特性，来实现治疗目的的新兴治疗手段。外泌体疗法在多个领域展现出了巨大的潜力，包括但不限于肿瘤治疗、组织修复、免疫调节等。2013年诺贝尔生理学或医学奖授予了发现细胞内主要运输系统的囊泡转运调控机制的科学家，这一发现为外泌体疗法的研究和应用提供了重要的理论基础。目前，已有一些外泌体疗法处于临床试验阶段，例如Codiak BioSciences公司的exoSTING和exoIL-12，以及Kimera Labs的胎盘细胞系衍生的间充质干细胞外泌体（MSC-Exo）。随着研究的深入和技术的发展，预计未来会有更多基于外泌体的疗法获批上市，为多种疾病的治疗提供新的解决方案。 2021年开始，药时代与返朴等合作伙伴联手，连续三年共同举办诺奖预测直播，特别邀请多年来对诺贝尔奖背后科学史深度钻研的徐亦迅博士主讲，受到广大朋友们的关注和好评。 今年合作继续，而且参加的媒体阵容更加强大。直播将于2024年10月5日（星期六）上午9点开始。 现在，我们邀请广大朋友们对今年的诺贝尔生理学或医学奖进行预测。欢迎大家无记名投票！ 参考资料：10类诺贝尔奖级创新疗法公布！（医药观澜）谁能获得今年的诺贝尔奖？（药明康德） 药时代文章、视频 其它公开资料 封面图来源：网络 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 十年上市20款重磅创新药！169页罗氏制药研发日PPT展望十年雄心壮志（可下载） 又一个10万+！ 2024年诺贝尔奖即将公布！药时代全程直播官宣实况。徐亦迅博士「赛前」展望诺贝尔生理学或医学奖 「金赛药业首届研发日」直播预约通道开启！诚邀观看！ 重塑癌症诊疗格局，携手共筑健康未来！阿斯利康诚邀合作伙伴，探索联合治疗创新方案 点击这里，发现与众不同的商机！

▎药明康德内容团队编辑2024年诺贝尔奖进入倒计时。作为科学界的最高荣誉，诺贝尔奖已经走过了一个多世纪。在这100多年里，科学家们取得了一系列突破性发现和研究进展，为科学的发展和人类社会的进步做出了开拓性贡献。在这其中，有一些发现与人类的健康和生命息息相关，它们不仅加深了人类对基础生物学的理解，也为我们攻克疾病开辟了新的思路和方向。本文盘点了十大类基于诺贝尔奖发现的创新疗法，看看它们都是在如何帮助人类攻克疾病。 1 丙型肝炎病毒的发现2020年诺贝尔生理学或医学奖代表药物：针对丙肝的抗病毒类药物 血源性肝炎是一种全球健康问题，然而大多数血源性肝炎病例至今仍无法解释。2020年的诺贝尔生理学或医学奖授予给了发现丙型肝炎病毒（HCV）的三位科学家。在人类对抗病毒性疾病的历史上，他们的贡献具有里程碑意义。丙型肝炎病毒的发现使血液检查成为可能，这消除了世界许多地方的输血后肝炎。此外，得益于丙型肝炎病毒的发现，针对丙肝的抗病毒治疗药物取得了快速的研究进展，让丙肝这种疾病在历史上第一次被治愈。 2 氧感知通路2019年诺贝尔生理学或医学奖代表药物：罗沙司他、belzutifan、daprodustat 氧气对人类以及大多数动物的生存至关重要，阐明生物氧感知通路具有重要价值。2019年的诺贝尔生理学或医学奖授予给了在氧感知通路研究领域做出重要贡献的科学家。这一重大发现对创新药的研发颇具意义。比如通过调控低氧诱导因子-1（HIF-1）通路，促进红细胞的生成，就有望治疗贫血。而干扰HIF-1蛋白的降解，则能促进血管生成，治疗循环不良。此外，由于肿瘤的生长离不开新生血管，如果能降解HIF-1α或相关蛋白，就有望对抗恶性肿瘤。 目前，已经有多款基于“氧感知通路”诞生的创新疗法获批上市，其中：氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他已在中国和欧盟获批用于治疗因慢性肾病引起贫血的患者；缺氧诱导因子抑制剂belzutifan已获FDA批准用于治疗von Hippel-Lindau（VHL）疾病相关癌症；缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂daprodustat已在日本获批用于治疗肾性贫血患者，并已在美国和欧盟申报上市。 3 发现免疫检查点蛋白2018年诺贝尔生理学或医学奖代表疗法：抗CTLA-4抗体、抗PD-1/PD-L1抗体 在人体免疫系统中，有一种扮演“警察”角色的T细胞，当它们在巡逻中发现异常细胞时，就会将它们清除掉。不过“警察”并非越多越好，T细胞过度活跃会伤害到正常细胞引起自身免疫疾病。所以在正常情况下人体会通过一个类似“刹车”系统的机制让T细胞及时收手，CTLA-4、PD-1就是这个“刹车”系统中的成员。但是，研究人员发现，狡猾的癌细胞也进化出了超强的“踩刹车”能力，以逃脱免疫细胞的攻击。 因此，科学家们开发出了抑制CTLA-4、PD-1的免疫疗法，通过解除癌细胞的“踩刹车”系统来消灭它们。以抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体为代表的免疫疗法的出现，是人类攻克癌症历史上的一个里程碑，这类创新疗法已惠及不同类型的癌症患者。2018年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了CTLA-4和PD-1的发现者，以表彰他们在癌症免疫疗法领域的开拓性贡献。 4 “噬菌体展示”技术2018年诺贝尔化学奖代表药物：阿达木单抗 噬菌体是一种感染细菌的病毒。1985年，科学家开创了一种叫作“噬菌体展示”的方法，这一技术已获得了2018年的诺贝尔化学奖。该技术的原理是：首先，科学家在噬菌体的外壳蛋白基因序列中引入外源基因；接下来，这些外源基因会与噬菌体外壳蛋白共同表达，并展示在噬菌体表面。根据需求，研究人员可以在这些噬菌体表面上筛选出具有一定特性的蛋白质。随后，将编码这些蛋白质的基因再次引入噬菌体体内。如此反复“演化”，可以得到研究人员所需的蛋白质。 而通过噬菌体展示进行抗体定向演化，则有希望开发出更好的抗体药物。修美乐（阿达木单抗）就是基于这项技术开发的第一个药物，该药自2003年上市以来，已帮助了全球众多免疫疾病患者。此外，“噬菌体展示”还产生了可以中和毒素、抵抗自身免疫疾病和治愈转移性癌症的多种抗体。 5 改变寄生虫疾病治疗的发现2015年诺贝尔生理学或医学奖代表药物：青蒿素、阿维菌素 由寄生虫引发的疾病折磨了人类数千年，疟疾就是其中一种。疟疾的传统疗法是使用氯喹或奎宁，但这种方法成功率不断降低，疟疾感染率呈上升趋势。中国科学家屠呦呦从青蒿中提炼出具有全新化学结构的青蒿素，青蒿素能在早期快速杀死疟疾寄生虫，显著降低疟疾患者的死亡率。 盘尾丝虫病和淋巴丝虫病是另外两类寄生虫引发的疾病。爱尔兰科学家威廉·坎贝尔（William C. Campbell）和日本科学家大村智（Satoshi ōmura）发现了一种对抗寄生虫感染的新疗法——阿维菌素。阿维菌素衍生物能够从根本上降低盘尾丝虫病和淋巴丝虫病的发生，同时对其它寄生虫病患病数量的控制也有着很好作用。 上述两项发现已获得2015年的诺贝尔生理学或医学奖。诺贝尔生理学或医学奖评选委员会指出，青蒿素和阿维菌素的发现从根本上改变了寄生虫疾病的治疗。 6 囊泡运输的调节机制2013年诺贝尔生理学或医学奖代表疗法：外泌体疗法 在人体内，时时刻刻都进行着细胞间的能量转换、信息识别与传递、物质运送等基本生命过程，而这些过程的准确进行离不开细胞内的“物流系统”——囊泡。囊泡就像“邮递员”，它们将待运输的分子（蛋白质、核酸等）打包，并在准确的时间将其送到准确的地点。发现细胞“囊泡运输调控机制”的科学家已于2013年获得了诺贝尔生理学或医学奖。 这一发现给研究人员开发药物带来了新思路。外泌体是囊泡的一种，作为天然的细胞间信息载体，已成为科学家们开发药物运输载体的理想对象之一。小分子药物、基因治疗药物（miRNA等）、蛋白质类药物等都可以装载到外泌体上。基于外泌体的药物有望解决蛋白质、抗体和核酸治疗的一些局限性。此外，由于血脑屏障的存在，大脑成为了各种药物开发的难点，而外泌体可能是绕过这个屏障的一种方法。目前，许多公司都在开发外泌体载体输送多种药物，拟用于治疗癌症、中枢神经系统、罕见病等多种疾病。 7 将成熟细胞重新“编程”2012年诺贝尔生理学或医学奖代表疗法：诱导多能干细胞疗法 干细胞是一类具有无限或者永生自我更新能力的细胞。胚胎期的干细胞能够发育为神经细胞、肌肉细胞等成熟生命体中的各种细胞类型，一直以来这个过程被认为是单向、不可逆转的。然而，研究发现成熟细胞其实可以“返老还童”。经过重新编程后，成年体细胞可以被重新诱导回早期干细胞状态，以用于形成各种类型的细胞。通过这种技术生成的干细胞被称为诱导多能干细胞（iPSC）。该发现已获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。 这一革命性的发现为疾病的治疗打开了新天地。目前，基于基因和细胞改造的新一代干细胞疗法正在兴起，这些疗法有望提高干细胞疗法的有效性和特异性，为炎症、自身免疫疾病、心衰、脑卒中、帕金森病、糖尿病、遗传性疾病等的治疗带来新选择。  8 HPV病毒感染引起宫颈癌2008年诺贝尔生理学或医学奖代表疗法：宫颈癌疫苗 宫颈癌又称子宫颈癌，是女性常见的恶性癌症之一。研究发现，HPV（人乳头状瘤病毒）感染是引起宫颈癌发生的主要病因。基于这一重大发现，科学家们已经成功开发出了预防宫颈癌的疫苗，全球范围内已有多款HPV疫苗获批。HPV疫苗的到来具有划时代意义，因为这是人类历史上第一个用于预防癌症的疫苗。宫颈癌也因此成为了目前癌症中唯一病因明确、可早发现早预防的癌症。2008年，发现HPV会导致宫颈癌的科学家已获得诺贝尔生理学或医学奖。 9 RNA干扰现象2006年诺贝尔生理学或医学奖代表疗法：RNAi疗法 RNA干扰（RNAi）是一种通过双链RNA对基因进行沉默的方法。众所周知，很多疾病是因基因变异而起，RNAi这一突破性技术让科学家们看到了通过“基因沉默”治疗疾病的希望。2006年，发现RNA干扰现象的科学家已获得了诺贝尔生理学或医学奖。 在获得诺奖桂冠的12年后，人类终于迎来了首款RNAi疗法。2018年，Alnylam公司开发的siRNA疗法Onpattro（patisiran）在美国获批，用于由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的周围神经疾病成人患者，这是首款获批上市的RNAi疗法。当下RNAi疗法依然是新药研发的热门方向，拟开发的治疗领域包括罕见病、心血管疾病、代谢障碍相关性脂肪性肝炎以及癌症等。 10 泛素-蛋白酶体系统2004年诺贝尔化学奖代表疗法：靶向蛋白降解药物 泛素－蛋白酶体系统于上世纪70年代末、80年代初被科学家发现，它是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与了约80%以上的蛋白质降解。在泛素-蛋白酶体系统中，细胞会给需要降解掉的蛋白质添加上一些泛素分子，这就好像是给“垃圾”打上了“可回收”的标记。然后，这些被泛素标记的蛋白质会被送到细胞内的蛋白酶体处。后者就像是垃圾处理中心，能把蛋白质分解成短肽和氨基酸，供细胞合成其他蛋白质使用。这一发现已获得2004年诺贝尔化学奖。 实际上，降解蛋白质对于疾病治疗有着非常重要的意义。很多严重疾病的背后原因，正是蛋白质的功能失调。但是，常规的小分子药物和抗体类药物只能抑制大约20%的蛋白，剩下的约80%被贴上了“不可成药”的标签。而基于泛素-蛋白酶体系统的靶向蛋白降解药物有望攻克这一难题。目前，科学家们正在开发靶向蛋白降解药物，以期用于治疗癌症、自身免疫性疾病等疾病。 小结 除了上面这些，还有许多创新技术和疗法也是基于诺奖发现而来，例如CDK4/6抑制剂、胰岛素、维生素K、百浪多息（prontosil）、单克隆抗体、体外受精技术等等，限于篇幅，本文不再一一介绍。在此，向所有在攻克人类疾病、改善人类健康中做出贡献的科学家们致敬，希望他们在未来可以取得更多的突破性发现，为人类攻克疾病带来新的利器！ 参考资料： [1]诺贝尔奖官网。From https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/ [2]HPV疫苗和宫颈癌的预防. Retrieved July 22, 2019, from https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20190722080001877.html [3]首款RNAi疗法诞生记：等了12年的“诺奖新药” Retrieved Aug 11, 2018, from https://mp.weixin.qq.com/s/wtWEBFG4gqygWDIlkxNx9g [4]艾伯维产品修美乐®（阿达木单抗注射液）在华获批用于治疗成人中重度活动性克罗恩病。Retrieved Jan. 13 , 2020 from  https://www.abbvie.com.cn/pressroom/2020-news-archive/_-_.html [5] 官方公开资料。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

【导读】 卵巢癌(OC)的诊断和治疗仍然是一个巨大的挑战，超过70%的患者在诊断时已处于晚期，预后极差。磁共振成像(MRI)在OC的术前评估中显示出优于其他检查的结果，而以顺铂为基础的化疗是OC的一线治疗方法。然而，之前很少有研究将这两个快速发展的领域结合在一起。 9月17日，南方医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Highly Efficient Synergistic Chemotherapy and Magnetic Resonance Imaging for Targeted Ovarian Cancer Therapy Using Hyaluronic Acid-Coated Coordination Polymer Nanoparticles”，本研究利用顺铂前体药物(Pt-COOH)、Fe3+和天然多酚(棉酚)构建了结构稳定、药物释放行为可控、载药量高的纳米粒(HA@PFG NPs)。肿瘤部位的酸性pH值有利于HA@PFG NPs释放Fe3+、Pt-COOH和棉酚。消耗谷胱甘肽的Pt-COOH和以顺铂为基础的化疗加具有促凋亡作用的棉酚显示出杀伤肿瘤细胞的协同作用。此外，Fe3+在肿瘤部位的释放促进铁死亡，并使OC的MRI成像成为可能。在患者来源的肿瘤异种移植(PDX)模型中，HA@PFG NPs减轻了肿瘤活性。 RNA测序分析表明，HA@PFG NPs主要通过IL-6信号通路改善OC症状。这项工作将MRI成像与以顺铂为基础的化疗相结合，为OC的诊断和协同治疗提供了巨大的希望。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309464 背景知识 01 卵巢癌(OC)是一种预后极差的隐匿性疾病，超过70%的OC确诊时已处于晚期，5年总生存(OS)率低于30%。高病死率和相对较低的生存率主要是由于缺乏早期诊断和有效治疗干预的方法。早期发现和诊断OC可显著改善患者的预后。超声、CT和MRI是术前诊断OC的常用方法。在这些影像学技术中，MRI具有高空间分辨率和软组织对比度，是目前最强大的诊断工具之一，广泛应用于诊断，尤其是鉴别诊断和术前治疗方案的选择。钆造影剂广泛应用于临床MRI。然而，在肾功能不全的患者中，钆造影剂与肾源性系统性纤维化相关。因此，开发新型造影剂是非常迫切的需求。Fe3+不仅是生物体必需的元素，而且是一种顺磁性物质，因此可以用MRI非侵入性地测量。这使得Fe3+有望成为一种安全的对比剂。 顺铂为基础的化疗是OC的一线治疗方案。基于顺铂的各种形式的纳米药物已经得到了广泛的研究。然而，它们的应用总是受到载铂量低的限制，这增加了顺铂的剂量并导致了诸如肾毒性等副作用。金属基纳米粒子（NPs）的出现为解决这一问题提供了新的机会。金属基NPs通过过渡金属离子与化疗药物之间的配位键连接，已成为纳米医学领域的热点。由配位键形成的无载体NPs具有高药物负载能力、方便的药物比例调节和良好的肿瘤微环境响应性。最近，由于其出色的物理化学性质，这种NPs在生物成像、药物递送和表面涂层方面吸引了广泛的关注，为抑制肿瘤生长提供了一种优越的方法。针对顺铂前药与金属多酚NPs的组合研究较少。 体外细胞毒性及其机制 02 受纳米粒子增强摄取可以增强对化疗药物的细胞毒性反应这一想法的启发，研究人员研究了HA@PFG纳米粒子对A2780细胞的抗肿瘤作用。研究显示，顺铂的IC50值为11.56±1.42 µM。PFG纳米粒子的IC50值为5.48±2.81 µM，HA@PFG纳米粒子的IC50值为1.31±0.37 µM。随后的实验证实，在治疗48小时后，PBS组的凋亡细胞比例仅为6.69%，棉酚组为8.50%，顺铂组为13.77%，Pt-COOH组为8.24%。PFG纳米粒子组的凋亡细胞比例达到50.90%。对于HA@PFG纳米粒子，凋亡细胞的比例达到55.38%。进一步的活/死细胞实验也表明，与其他组相比，HA@PFG纳米粒子导致大量红色荧光，表明在此期间死亡细胞数量显著增加。HA@PFG纳米粒子对A2780细胞具有很强的毒性，这与MTT和凋亡结果一致。 受到HA@PFG纳米粒子体外抗肿瘤效果的鼓舞，研究人员进一步探究了其可能的作用机制。图1A展示了HA@PFG纳米粒子协同治疗的细胞毒性机制的示意图。在细胞内摄取后，HA@PFG纳米粒子在酸性条件下会释放出大量的Fe3+、Pt-COOH和游离的棉酚。在Fe3+和Pt-COOH的共同作用下，内源性还原剂GSH被大量消耗，扰乱了氧化还原平衡并诱导铁死亡。如图1B所示，在A2780细胞中观察到了浓度依赖性的GSH水平降低。此外，HA@PFG纳米粒子组的细胞内GSH水平显著低于其他各组，表明纳米粒子具有更强的GSH耗竭能力。相反，细胞内脂质过氧化物（LPO）水平呈现相反的趋势。此外，与其他处理相比，HA@PFG纳米粒子处理的A2780细胞显示出更强的绿色荧光，表明其产生了更多的活性氧。由Fe3+和ROS介导的脂质过氧化导致的GSH耗竭是铁死亡的两个基本特征。这些结果支持铁死亡是HA@PFG纳米粒子对癌细胞毒性的主要机制。 图1：HA@PFG纳米粒子引起的细胞毒性机制 为了进一步探究HA@PFG纳米颗粒的细胞毒性的潜在分子机制，研究人员通过蛋白质免疫印迹实验检测了相关功能蛋白。如图1H、I所示，在Fe3+（PFG纳米颗粒和HA@PFG纳米颗粒）存在下，GPX4表达显著下调，而PBS组表达正常。此外，HA@PFG纳米颗粒处理后，A2780细胞中也观察到了GPX4表达的降低，因为棉酚可作为Bcl-2的抑制剂。A2780细胞暴露于HA@PFG纳米颗粒后，出现了显著升高的与细胞凋亡相关的蛋白质。总之，HA@PFG纳米颗粒通过Fe3+诱导的铁死亡和棉酚抑制Bcl-2来引起细胞凋亡。 研究小结 03 在这项工作中，研究人员利用Fe3+、羟基和多酚之间的配位，开发了稳定的NPs HA@PFG NPs。NPs在生理条件下稳定可靠，对肿瘤部位的pH值敏感。内化后，HA@PFG NPs通过协同化疗和铁死亡发挥其细胞毒性作用。通过RNA-seq进行的全基因组测序显示，参与HIF-1, PI3K-Akt, MAPK和铁死亡通路的基因被HA@PFG NPs显著影响。此外，磁性金属离子(Fe3+)被成功掺杂到纳米粒子中，使HA@PFG纳米粒子具有MRI成像能力。尤其是，由于增强的肿瘤靶向性和血管通透性，HA@PFG NPs在OC PDX模型中表现出强大的肿瘤抑制作用。综上所述，通过一体化诊疗系统实现了肿瘤生长抑制和MRI增强，为HA@PFG NPs的临床转化提供了可能。 【参考资料】 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309464 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情