LCN2

引言骨分泌蛋白，称为骨因子，调节骨代谢和全身稳态。然而，关于真正的骨因子和它们的细胞来源是什么以及它们是如何被调节的基本问题仍然不清楚。2024年4月3日，南方医科大学白晓春、邹志鹏及中国科学院深圳先进技术研究院陈棣共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“An integrated multi-omics analysis reveals osteokines involved in global regulation”的研究论文，该研究分析了骨骼和骨骼外组织、成骨细胞(OB)条件培养基、骨髓上清(BMS)和血清，以寻找基础骨因子和那些对衰老和机械加载/卸载有反应的骨因子。通过整合RNA-seq、scRNA-seq和蛋白质组学方法的数据，该研究确定了375个候选骨因子及其对衰老和机械动力学的响应变化。此外，分析了它们在骨中的细胞来源和它们促进的器官间通讯(骨-脑、肝和主动脉)。值得注意的是，衰老的OBs分泌脂肪酸结合蛋白，使衰老向血管平滑肌细胞(VSMCs)传播。综上所述，该研究确定了以前未知的候选骨因子，并在它们之间建立了一个动态的调控网络，从而为进一步研究它们的系统作用提供了宝贵的资源。骨因子是指由骨产生和释放的一组细胞因子或肽，它们随后发挥自分泌、旁分泌和/或内分泌作用。骨是一种高度动态和代谢活跃的组织，在整个生命过程中经历不断的重塑以保持其强健的结构和功能，这一重塑过程涉及破骨细胞骨吸收和成骨细胞骨形成的协调作用。骨细胞(包括OBs细胞、破骨细胞、骨细胞、软骨细胞和骨髓基质细胞[BMSCs])之间广泛的分子通讯是精确调节骨形成和吸收的基本机制。OBs分泌多种骨因子，包括巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，RANKL/OPG、SEMA3A和WNT5a调节破骨细胞的发生。此外，OBs分泌WNT4以自分泌方式促进骨形成，并以旁分泌方式抑制破骨细胞形成和吸收。骨细胞产生SOST抑制OB分化并促进破骨细胞分化。另一方面，破骨细胞分泌诸如CT-1、S1P、EphrinB2和SEMA4D等骨因子这些骨因子作用于OBs和骨细胞，影响成骨。此外，转化生长因子-β (TGF-β)调节破骨细胞OB串扰，将OB祖细胞募集到骨吸收部位，并促进骨形成。模式图（Credit: Cell Metabolism）近几十年来，骨生物学的重大进展揭示了骨的内分泌功能。骨源性FGF23调节肾脏中磷酸盐稳态的发现首次确立了骨作为内分泌器官的地位骨钙素促进胰岛素分泌和胰腺β细胞增殖，增加男性生育所需的睾酮生物合成，并修复神经变性导致的认知缺陷。另一个有趣的发现是OBs衍生的脂钙素-2 (LCN2)通过下丘脑的黑素皮质素4受体抑制食物摄入并调节葡萄糖水平。还报道了一系列调节骨髓微环境和造血的骨因子，如OBs衍生的CXCL9和骨细胞衍生的白细胞介素(IL)-34。这些发现表明骨因子在骨代谢和全身稳态中起重要作用。然而，现有的研究是有限的，缺乏整合。目前，对于骨因子的基本特征，如存在什么骨因子，从哪类骨细胞分泌骨因子，以及它们如何受环境因素的调节等，还缺乏全面的认识。此外，多组学方法提供了对生物学和疾病更全面的理解，使新的诊断和治疗靶点得以确定。该研究使用大量和单细胞转录组学和蛋白质组学进行了综合分析，以确定可能有助于骨代谢和全身稳态的骨因子。还鉴定了基础骨因子、衰老相关骨因子、机械反应性骨因子和OBs分泌骨因子(OBKs)，定位了它们在骨中的细胞来源，并分析了这些骨因子在器官间的通讯。孟德尔随机化(MR)分析显示，低骨密度(BMD)可能是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的潜在因果危险因素。衰老OBs分泌脂肪酸结合蛋白3 (FABP3)，使衰老向血管平滑肌细胞(VSMCs)扩散。总的来说，该研究建立了一个影响骨重塑和全局稳态的骨因子动态网络，为深入研究提供了宝贵的资源。原文链接https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.03.006责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

03月21日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：具核梭杆菌，宿主-菌群互作，肠道芯片，方法学，医疗器械，消化系统疾病，肠癌，乳糜泻，GvHD，联合利华，Verb Biotics，Inventiva，巧捷力，Cauldron。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature：促肠癌的具核梭杆菌亚种分支 Nature——[64.8] ① 具核梭杆菌（ Fn ）是一种口腔菌，但在结直肠癌（CRC）中富集并可促癌，这项研究对人类 Fn 菌株进行大规模比较基因组学分析，发现 Fn 动物亚种（ Fna ）中的1个分支 Fna C2 是促CRC的主要元凶；② 该研究生成了135个 Fn 菌株的完整基因组（包括无癌个体的口腔菌株和CRC患者的肿瘤菌株），鉴定出CRC中富集的483个遗传因子；③ 肿瘤菌株主要属于 Fna ， Fna 又可分为 Fna C1 和 Fna C2 两个分支，只有 Fna C2 在CRC肿瘤中富集；④ 确定了195个 Fna C2 相关遗传因子，可能赋予其更强的细胞侵袭性（如 fap2 ）、代谢能力（如 eut 和 pdu 操纵子）和胃肠道定植能力（如抵抗胃酸）；⑤ Fna C2 显著增加模型小鼠的肠道腺瘤数量，改变肠道代谢特征，增加氧化应激；⑥ CRC患者肿瘤组织和大队列粪便菌群分析，进一步证实了 Fna C2 与CRC的关系；⑦ 总之， Fna C2 是 Fn 的一个高毒性亚群，应成为CRC机理研究和药物研发的主要关注点。 【原文信息】 A distinct Fusobacterium nucleatum clade dominates the colorectal cancer niche 2024-03-20 , doi: 10.1038/s41586-024-07182-w Nature：新方法！大规模揭示人体与菌群的跨界互作连接 Nature——[64.8] ① 微生物可通过与宿主的外蛋白（指胞外蛋白和分泌蛋白）互作来促进定植和影响宿主生物学，本研究开发了一种新技术BASEHIT，首次在蛋白质组水平上大规模评估了人类外蛋白组与微生物组之间的相互作用；② 检测519个人类相关细菌菌株和3324种人类外蛋白之间的170多万种潜在互作，揭示了一个由383个菌株和600多种宿主蛋白组成的广泛互作网络，包括数千个新发现的宿主-微生物互作；③ 该网络中的特定结合模式暗示了潜在的生物学逻辑，例如同物种菌株表现出共享的外蛋白结合模式，而特定组织的分离菌株则与组织特异性外蛋白结合；④ 还发现了数十种独特的且多为菌株特异性的互作，在生态位定植、组织重塑和免疫调节中可能发挥作用，具有不同宿主互作特征的菌株在与宿主细胞的互作和对宿主免疫系统的影响上存在差异；⑤ 该研究揭示了一个之前未被探索的宿主-菌群分子层面互作景观，可能是菌群对人类健康和疾病产生因果效应的基础。 【原文信息】 A host–microbiota interactome reveals extensive transkingdom connectivity 2024-03-20 , doi: 10.1038/s41586-024-07162-0 肠道芯片模型研究白色念珠菌与宿主互作及抗真菌药物疗效 Biomaterials——[14] ① 本研究使用3D肠道芯片模型研究白色念珠菌与宿主之间的相互作用及抗真菌药物卡泊芬净的疗效；② 微生物学和基于图像的分析可量化真菌侵袭和跨越上皮屏障的感染过程，并获得有关真菌微菌落形态及其与组织的关联；③ 白色念珠菌微菌落通过破坏顶端细胞间的接触引起上皮组织损伤和炎症；④ 卡泊芬净治疗可有效减少野生型菌株感染期间的真菌生物量并显著改变微菌落形态，但对棘白菌素耐药的临床分离株效果有限；⑤ 本研究表明3D器官芯片模型可用于深入研究病原体与宿主相互作用以及抗菌治疗引起的变化，并揭示了白色念珠菌微菌落对上皮组织的损伤及药物治疗对微菌落形态的显著影响。 【原文信息】 Modeling of intravenous caspofungin administration using an intestine-on-chip reveals altered Candida albicans microcolonies and pathogenicity 2024-03-09 , doi: 10.1016/j.biomaterials.2024.122525 新型肠道芯片：让肠道微生物“无所遁形” Advanced Science——[15.1] ① 本研究开发了一种具有优异成像能力和扩展性的肠道微生物芯片（GMoC），将微生物生长和运动、微生物群落内的相互作用以及它们对肠道的个体和集体影响可视化；② 该芯片采用Caco-2细胞衍生的可重复的三维分层肠道上皮（µGut），成功模拟了肠道环境，包括复杂的肠道结构、功能和细胞复杂性，为肠道微生物提供了一个生理相关的环境；③ 将产肠毒素的脆弱拟杆菌（ETBF）引入GMoC，可观察到ETBF的致病行为，导致µGut破坏和促肿瘤信号的激活；④ 使用乳杆菌预处理µGut可以有效防止ETBF引起的肠道病理过程，通过竞争性介导的定植抵抗保持µGut的健康状态；⑤ GMoC为探索肠道微生物在病理发生中的未知角色及基于微生物的治疗开发提供了宝贵的工具。 【原文信息】 Dissecting Gut-Microbial Community Interactions using a Gut Microbiome-on-a-Chip 2024-02-27 , doi: 10.1002/advs.202302113 微生物组功能分析新工具：兼顾速度和详尽性的Astral质谱仪 Microbiome——[15.5] ① 微生物组因其成分多样、动态变化、功能复杂，对分析带来挑战，目前的微生物组蛋白质谱分析方法存在数据覆盖度较低、分析速度较慢的限制，本研究通过结合数据依赖性（DDA）和数据独立性分析模式（DIA），基于Astral质谱仪实现了对高复杂样本的快速、高覆盖度分析；② 基于两种纯菌株培养物和人类粪便样品构建了加标MetaP参比样品，使用Astral质谱仪DDA模式获得9门、44属和56种蛋白质谱数据，其覆盖度优于Exploris质谱仪；③ 选择丰度高的48个种构建了DB48蛋白质序列数据库，基于DIA模式，实现了超过122000个独特肽段和38000个蛋白质组的覆盖，这一成果显著超越了当前最先进的宏蛋白组学方法；④ 基于KEGG数据库对鉴定所得的71%的微生物蛋白和89%的宿主蛋白进行了KO功能注释，低丰度蛋白富集的KO通路也表现出相当的覆盖度，其中两种纯菌株也有65%和62%的蛋白质被注释，获得的代谢特征与先前报道一致。 【原文信息】 The astounding exhaustiveness and speed of the Astral mass analyzer for highly complex samples is a quantum leap in the functional analysis of microbiomes 2024-03-07 , doi: 10.1186/s40168-024-01766-4 华科大Nature子刊：磁驱动多功能胶囊-医疗应用的新利器 Nature Communications——[16.6] ① 华中科技大学李亮和曹全梁作为共同通讯作者发表研究，开发出一种小型磁驱动胶囊，通过磁性软阀的灵活开合可实现药物释放和采样的功能整合，具有主动靶向输运、定点采样与多重给药等功能；② 基于多频响应控制的磁激励策略，有效实现胶囊全局运动和局部响应的解耦调节；③ 通过理想模型实验、动物体外器官模型实验、动物体内实验等功能验证评估，展示出磁性胶囊在生物医学领域的多功能性和多种潜在应用。 【原文信息】 Magnetically driven capsules with multimodal response and multifunctionality for biomedical applications 2024-02-29 , doi: 10.1038/s41467-024-46046-9 活检蛋白质组评分在乳糜泻黏膜重塑量化中的应用 Gastroenterology——[29.4] ① 本研究通过将乳糜泻（CeD）中的活检蛋白质组数据转化为数字评分，为无需依赖观察者的乳糜泻黏膜重塑提供了新的量化方法；② 蛋白质组数据通过两种互补的方法转换为数值分数，一种是基于排名的富集分数，另一种是基于机器学习的逻辑回归分数；③ 两种评分方法高度相关，均能反映相同生物途径中的蛋白质组变化；④ 蛋白质组评分与绒毛长度与隐窝深度比值相关，能够有效评分定位不佳的活检样本；⑤ 活检蛋白质组评分为CeD中黏膜重塑提供了可靠的、不依赖观察者和样本定位的量化指标，可与组织学评估并行实施，易于在临床试验中推广。 【原文信息】 Biopsy proteome scoring to determine mucosal remodeling in celiac disease 2024-03-09 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.03.006 Science子刊：重组LCN2或可治疗急性移植物抗宿主病 Science Translational Medicine——[17.1] ① 本研究通过单细胞RNA测序技术，首次在急性移植物抗宿主病（aGVHD）小鼠肠道中鉴定出一种表达lipocalin-2（LCN2）的中性粒细胞群；② 转移过表达LCN2的中性粒细胞或使用重组LCN2治疗可减轻aGVHD的严重程度，而缺乏上皮或造血细胞的LCN2会增加aGVHD的严重程度并导致菌群改变；③ 机制上，LCN2通过受体SLC22A17在巨噬细胞中诱导胰岛素样生长因子1受体信号传导，增加IL-10产生并降低MHCII表达；④ 转移经LCN2预处理的巨噬细胞可减轻aGVHD的严重程度，但不减少移植物抗白血病效应；⑤ LCN2在多个aGVHD患者队列的肠道活检中与IL-10表达相关，且在人类巨噬细胞中诱导IGF-1R信号传导；⑥ 本研究揭示了LCN2在调节肠道免疫反应中的关键作用，为aGVHD提供了潜在的治疗方法。 【原文信息】 Lipocalin-2 expression identifies an intestinal regulatory neutrophil population during acute graft-versus-host disease 2024-02-21 , doi: 10.1126/scitranslmed.adi1501 自主AI VS AI辅助人类进行光学诊断结肠息肉 Gastroenterology——[29.4] ① 本研究通过随机对照试验，比较了完全自主的人工智能（AI）与AI辅助人类（AI-H）在结直肠息肉光学诊断中的性能，发现自主AI在光学诊断的准确性上不逊色于内窥镜医生的诊断，并且在与病理学监测间隔的一致性上表现更佳；② 467名患者被随机分组，自主AI组238名患者共发现158个息肉，AI-H组229名患者共179个息肉，两组的光学诊断准确率分别为77.2%和72.1%，显示两者之间无显著差异；③ 对于高信心诊断，自主AI组和AI-H组的准确率分别为77.2%和75.5%；④ 在与病理学监测间隔的一致性上，自主AI组显著高于AI-H组（91.5% vs 82.1%)，表明其在长期监测策略制定上可能更为准确。 【原文信息】 Autonomous Artificial Intelligence versus AI Assisted Human optical diagnosis of colorectal polyps: A randomized controlled trial 2024-02-06 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.01.044 人工智能在胃肠病理学中的作用：最新进展 Clinical Gastroenterology and Hepatology——[12.6] ① 本综述总结了人工智能（AI）在胃肠组织病理学中的潜在应用和可能的挑战；② 过去十年，AI在临床领域取得了显著进展，尤其在胃肠道疾病方面；③ AI技术在病理学数字化数据的积累下，有望在胃肠道病理学领域取得更大突破；④ 对于胃肠病学家或病理学家来说，这无疑是一个激动人心的时刻，AI与数字组织学的结合可能会以一种有利的方式极大地影响病人的诊疗；⑤ 本文概述了AI技术在胃肠道病理学中的几个高影响力例子，但要承认，在商业化之前和广泛采用之前，必须解决诸多限制。 【原文信息】 The Evolving Role of Artificial Intelligence in Gastrointestinal Histopathology: An Update 2023-12-26 , doi: 10.1016/j.cgh.2023.11.044 联合利华宣布剥离冰淇淋业务 ① 3月19日，联合利华宣布剥离旗下冰淇淋业务，该部门拥有Magnum和Ben&Jerry’s等品牌；② 联合利华旨在通过此次业务剥离，专注运营美容与健康、个人护理、家庭护理、营养品四大业务，实现中等个位数的销售增长和利润率改善；③ 拆分后，冰淇淋业务管理团队将拥有运营和财务足够的灵活性来发展业务，包括进一步优化制造和物流网络，发展分销渠道等。④ 业务剥离工作立即开始，预计于2025年底完成；⑤ 此外，联合利华还计划在未来三年内节省约8亿欧元成本（约合人民币62.51亿），影响约7500个工作岗位。 【原文信息】 重磅！联合利华宣布剥离冰淇淋业务 2024-03-19 , FoodTalks Verb Biotics公布肠道健康解决方案Keystone Postbiotic临床前研究数据 ① 3月19日，Verb Biotics公司对外公布了肠道健康产品Keystone Postbiotic的临床前积极数据；② Keystone Postbiotic是一种益生菌发酵燕麦后制成的后生元产品，并且可以与葡萄籽提取物复配以进一步提高其抗氧化性；③ 临床前研究显示，Keystone Postbiotic能显著增加肠道中的有益菌群，增强短链脂肪酸的产生，并调节细胞因子水平以支持免疫反应和改善肠道屏障功能；④ 在人粪便样本中，单独使用Keystone Postbiotic时，双歧杆菌增加50倍以上，Keystone Postbiotic结合葡萄籽提取物使用时，双歧杆菌增加300倍以上。 【原文信息】 Verb Biotics Announces Data from Preclinical Studies to Support Foundational Gut Microbiome Health from Newly Launched Keystone Postbiotic™ 2024-03-19 , PR Newswire Inventiva创新药lanifibranor达2期临床主要终点 ① 近日，Inventiva公司宣布，管线药物lanifibranor在2期临床LEGEND研究中取得良好中期分析结果，达到主要疗效终点；② LEGEND研究旨在评估lanifibranor联用恩格列净治疗代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和控制不佳的2型糖尿病（T2D）患者的效果；③ 中期分析结果显示，与安慰剂组相比，lanifibranor治疗组和lanifibranor联用恩格列净治疗组的糖化血红蛋白水平显著下降；④ 此外，接受lanifibranor联合恩格列净治疗的患者体重保持稳定，且腹部内脏脂肪与皮下脂肪的比率显著降低；⑤ Lanifibranor是一种口服小分子泛PPAR激动剂，2020年10月获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗MASH或NASH。 【原文信息】 速递 | 治疗MASH/NASH和2型糖尿病，创新药物达2期试验主要终点 2024-03-20 , 药明康德 手术机器人公司「巧捷力」完成1000万美元A+轮融资 ① 近日，巧捷力医疗机器人完成1000万美元（约合人民币7199万元）的A+轮融资，新加坡家族基金独家完成投资；② 本轮融资将主要用于推进巧捷力医疗机器人的研发进程及临床注册工作；③ 巧捷力专注于自然腔道手术机器人的创新，研发出全球最小全柔性双臂内镜手术机器人，技术水平达到国际领先；④ 目前，巧捷力全柔性内镜手术机器人已正式进入FDA和NMPA的注册审批流程，并全球范围内同步推进产品注册。 【原文信息】 巧捷力完成1000万美元A+轮融资，推进研发和临床注册 2024-03-20 , 动脉网 澳洲精密发酵公司「Cauldron」完成950万澳元融资 ① 3月19日，澳洲精密发酵初创公司Cauldron宣布完成了950万澳元（约合人民币4466万元）的A轮融资，Horizons Ventures领衔了本次投资；② 本轮融资后，Cauldron累计筹集资金达到2000万美元，资金将用于扩展Cauldron的制造平台和建立精密发酵设施网络；③ Cauldron专注于超发酵技术，旨在提升生产效率和降低成本，其技术可应用于食品、饲料、纤维和燃料等多个领域；④ 目前，该公司已成功运行10000升生产系统超过8个月，展示了其技术的连续生产能力和高效性。 【原文信息】 融资超600万美元，澳洲精密发酵公司发力连续超发酵技术，产量可提升5倍 2024-03-19 , 融资超600万美元，澳洲精密发酵公司发力连续超发酵技术，产量可提升5倍 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，RZN，Johnson，九卿臣，章台柳，注册营养师陈彬林，Alex Zhang，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0320 | 12页高分综述解析：抗生素扰乱菌群，对宿主代谢有何影响？ 0319 | 今日Cell：国内团队发现新肠道激素，连起肠肝轴胆固醇代谢调控 0318 | NEJM双发：大肠癌无创检测取得新突破 0317 | Cell子刊：多组学+长追踪，深度解析人体菌群动态和与宿主的互作 0316 | 国内团队34页综述详解：用饮食干预对抗疾病 0315 | 顶刊小高潮：王良静等Cell重磅突破，Science三文聚焦肠菌 0314 | 今日Nature：抵御肠道感染，菌群色氨酸代谢物有新招 0313 | 朱书/潘文等Cell子刊新发现：肠菌胆汁酸代谢如何影响大肠癌抗肿瘤免疫？ 0312 | 65分综述详解ILC3：守护肠道健康的重要免疫细胞 0311 | 分析81万人数据：根除幽门螺杆菌，还能防肠癌？

引言衰老增加了对神经退行性疾病的易感性，如阿尔茨海默病(AD)。血清硬化蛋白(一种骨细胞来源的Wnt - β-连环蛋白信号拮抗剂)水平随着年龄的增长而增加，并抑制成骨细胞的发生。2024年2月26日，南京大学郭保生、蒋青及石云共同通讯在Nature Metabolism在线发表题为“Osteocyte-derived sclerostin impairs cognitive function during ageing and Alzheimer’s disease progression”的研究论文，该研究发现骨细胞来源的硬化蛋白可以穿过老年小鼠的血脑屏障，在那里它可以失调Wnt -β-catenin信号传导。功能获得和功能丧失实验表明，骨细胞来源的硬化蛋白异常升高会损害老年小鼠的突触可塑性和记忆。从机制上讲，硬化蛋白通过β-连环蛋白- β-分泌酶1 (BACE1)信号传导增加β淀粉样蛋白(Aβ)的产生，表明硬化蛋白在AD中的功能作用。因此，男女AD患者的高硬化蛋白水平与严重的认知障碍有关，这与骨质特异性过表达硬化蛋白的AD小鼠模型中Αβ生成加速一致。该研究证明了骨细胞衍生的硬化蛋白介导的骨脑串扰可以作为开发针对AD的治疗干预措施的靶点。衰老加速认知障碍，增加对神经退行性疾病的易感性，特别是阿尔茨海默病(AD)。在衰老过程中，神经发生能力、突触强度和功能都会降低，然而衰老是如何导致这些神经病理表现的仍是一个谜。尽管大脑中许多与年龄相关的变化可能是大脑局部衰老机制的结果，但大脑或血浆内分泌系统的变化是否能揭示大脑衰老和认知障碍的某些方面仍不清楚。事实上，脑脊液中神经内分泌因子的这种变化与衰老和疾病有关；然而，其他器官分泌的因子，包括肝脏、肌肉和肠道等，也会影响海马功能。越来越多的证据表明，骨骼除了支撑身体、保护软组织和促进运动外，还可以作为一种新的内分泌器官。骨可以分泌多种因子，包括骨钙素(OCN)、成纤维细胞生长因子23 (FGF23)和骨保护素(OPG)，它们也被统称为骨因子，调节骨外器官的稳态。特别是，一些骨因子，包括OCN和脂载蛋白2 (LCN2)，具有神经系统调节作用，包括海马发育和食欲。然而，骨因子是否介导衰老和AD进展过程中的脑功能障碍尚未得到很好的探讨。硬化蛋白(Sclerostin)是Wnt -β-catenin通路的拮抗剂，主要由成熟骨细胞分泌，调节骨代谢。先前的研究表明，血清中高水平的硬化蛋白存在于各种疾病中，如2型糖尿病、肝病、肾脏疾病和骨关节炎，这表明升高的硬化蛋白水平对骨外器官有代谢失调的影响。有趣的是，血清硬化蛋白可以作为衰老的标志，因为它的水平随着年龄的增长而逐渐增加。因此，从逻辑上讲，有必要探讨血清硬化蛋白水平升高是否会影响脑功能，并在衰老甚至AD进展过程中导致认知能力下降。血清硬化蛋白升高与老年和AD患者的认知障碍相关（Credit: Nature Metabolism）众所周知，硬化蛋白可以结合LRP5/6受体，随后抑制参与骨代谢的Wnt -β-catenin通路。有趣的是，Wnt -β-catenin信号传导在成人大脑的各种神经系统过程中也起着至关重要的作用，包括树突发生、突触可塑性和记忆。先前的证据表明，Wnt -β-catenin信号在衰老和AD进展过程中减少，而激活神经元中的Wnt -β-catenin通路可以改善这种发病机制中的突触易感性和记忆下降。因此，在衰老和AD发病过程中，骨细胞来源的硬化蛋白异常升高可能通过抑制神经元中Wnt -β-catenin信号传导而导致认知障碍。该研究发现骨细胞来源的硬化蛋白可以在衰老和AD进展过程中通过与LRP6受体结合介导脑内Wnt -β-catenin通路的功能障碍。临床和动物研究结果表明，在AD进展过程中，异常升高的硬化蛋白水平通过β-连环蛋白- β分泌酶1 (BACE1)信号传导增加Aβ的产生，从而加速认知功能障碍。该研究揭示了骨因子硬化素在病理条件下介导骨脑串扰，为老年个体和AD患者认知障碍的治疗策略的发展提供了证据。原文链接https://www.nature.com/articles/s42255-024-00989-x责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈