OTUB1

▎药明康德内容团队编辑‍凡是过往，皆为序章——威廉·莎士比亚多年以后，回顾起医药产业的这段时光，会有哪些突破在历史上书写下全新的篇章？可能有人会提到改写生命蓝图的细胞与基因疗法，抑或是横空出世的RNA疗法。但在其中，一定会有新一代小分子药物的一席之地。而这一切，起源于一场偶然的安排。上世纪末，在一场会议上，耶鲁大学的Craig Crews教授与加州理工学院的Ray Deschaies教授意外结识。原本这只是个巧合——会议组织方按姓氏字母排序，将两人的座位放在了一块。然而就是这场偶然相遇，让两位科学家成为了合作伙伴。在几轮啤酒过后，他们脑中酝酿的风暴逐渐成型：如果利用分子的特性，将致病蛋白拉到细胞的“垃圾处理中心”，就可以摧毁它们，治疗疾病。谁也没有想到。在这场酒局的25年后，这一概念演化出了无限的可能性，让产业和学术圈为新一代的小分子药物深深着迷。▲异双功能分子现已得到学术界和产业的广泛关注（数据来源：参考资料[1]）此类小分子药物的典型代表，就是PROTAC。它的一端结合目标蛋白，另一端识别泛素降解系统中的E3连接酶。通过这种机制，后者能为目标蛋白打上泛素标签，促进它们的降解。Craig Crews教授共同建立的Arvinas公司是这一领域的翘楚，其技术也已在临床试验中获得了概念上的验证。如今，生物医药产业将此类小分子药物称为“异双功能分子”，指代其两端所识别的不同对象。而将两种原本并无交集的蛋白拉到一起的方法，也被归纳在“诱导-接近”（induced-proximity）这一全新的作用机制下。科学家们逐渐意识到，它不仅能用于降解目标蛋白，还有着更多其他的用处。从降解蛋白到稳定蛋白“有些不可成药靶点需要的不是蛋白降解，而是要稳定蛋白。”在2023年药明康德全球论坛上，加州大学伯克利分校的Dan Nomura教授如是说。在他心目中，首当其冲的应用可谓是反其道而行之——不去降解目标蛋白，反而是让它们避免被降解。▲Dan Nomura教授在2023年药明康德全球论坛上探讨解决“不可成药性”的策略去年，Nomura教授团队与诺华生物医学研究所合作，在Nature Chemical Biology上介绍了一种名为“去泛素化酶靶向嵌合体”（DUBTACs）的全新技术。类似于PROTAC分子，DUBTAC分子一端能与目标蛋白结合，另一端则能募集去泛素化酶，去除目标蛋白表面的泛素链，防止它们的异常降解。具体来看，他们选择的去泛素化酶是OTUB1，其泛用性类似于PROTAC中使用的E3链接酶cereblon。一方面，它在各种细胞和组织表面都有表达，能作用于多种不同的蛋白质；另一方面，它的去泛素化修饰相对特异，只针对通过K48相连的泛素链（主要将蛋白送往蛋白酶体介导的降解途径）。而先进的化学生物学技术能催生全新的小分子，募集OTUB1的同时，还不影响它的活性。▲去泛素化酶靶向嵌合体的作用机理（图片来源：参考资料[6]）其另一端则靶向带有F508突变的CFTR蛋白。在正常情况下，CFTR扮演了氯离子通道的角色。而在发生突变时，这种蛋白会由于无法正常折叠，而被打上泛素标签，送往降解。而在DUBTAC分子的作用下，这类突变蛋白得以被稳定运输到细胞表面，行使一定的氯离子通道功能。该研究声称，此类疗法的效果要优于目前一款已上市的药物。另一个尝试则用于稳定激酶WEE1，这是一种抑癌蛋白。在很多肿瘤中，WEE1会被降解，从而促进癌细胞的增生。而细胞中的WEE1的水平，可能抑制肿瘤的生长。《自然》杂志的一篇新闻也指出，稳定抑癌蛋白的潜力不止WEE1。比如经典的抑癌蛋白p53在健康细胞内，会由于E3连接酶MDM2而保持在低水平。而一旦p53失去功能，细胞就会不受控地生长。针对p53的DUBTAC分子可能恢复其细胞水平，解决p53难以成药的困扰。同样是在去年，由Nomura教授联合成立的Vicinitas Therapeutics宣布完成6500万美元的A轮融资，以DUBTAC技术主攻遗传疾病和癌症。“DUBTAC平台有潜力靶向那些之前被认为不可成药，但对蛋白质稳定有应答的靶点。”他说道。Nomura教授也曾在药明康德全球论坛上提到，遗传疾病、癌症之外，DUBTAC技术可用于其他更为广泛的疾病领域。泛素在细胞内不止会影响蛋白稳定和降解，还会调节信号传导、蛋白相互作用、以及蛋白在细胞内的定位。而研究人员们需要做的，就是理解对不同的泛素链进行怎样的修饰，会产生怎样的结果。如果能打通其中的关键环节，针对泛素的创新技术有望在未来开辟崭新的天地。蛋白编辑——翻译后修饰相比基因编辑，蛋白编辑听起来是一个更陌生的词。但利用异双功能的小分子，我们同样可以将修饰蛋白质的酶拉近到蛋白质附近，取得想要的“编辑效果”。比如2019年，基因泰克就曾介绍过一种叫做“磷酸酶招募嵌合体”（PhoRCs）的技术。在一篇论文中，研究人员们通过PhoRC分子，将蛋白磷酸酶PP1拉到了目标蛋白附近，成功促进了AKT和EGFR两种蛋白的去磷酸化。类似的，异双功能分子还可以促进目标蛋白的磷酸化。2020年，Broad研究所的Amit Choudhary博士与Stuart Schreiber博士两位学者带来了“磷酸化诱导嵌合体”（PHICs）技术，利用小分子拉近激酶和目标蛋白，成功让AMPK和PKC两种激酶对通常不是它们底物的目标蛋白进行了磷酸化。次年，他们又带来一款PHIC分子，使用PKC对BTK和BCR-ABL两种癌症常见蛋白进行了磷酸化。《自然》的新闻指出，这只是对蛋白进行磷酸化和去磷酸化修饰的一个开端。考虑到磷酸基团对蛋白质功能的诸多作用，这一领域未来可期。“当蛋白编辑领域成熟时，能开启许多全新的道路。”Choudhary教授补充道。由他共同创立的Photys Therapeutics公司，正在使用诱导磷酸化技术来尝试治疗癌症。以往那些难以成药的抑癌蛋白或是转录因子，都有望通过这一技术突破药物发现和瓶颈。癌症之外，PHIC技术也有望用于代谢类疾病、罕见病、以及神经疾病等领域。还有更多团队在磷酸化/去磷酸化领域耕耘。如华中科技大学王建枝教授团队开发的“去磷酸化靶向嵌合体”（DEPTAC）技术希望募集PP1，去除阿尔茨海默病相关tau蛋白上的磷酸基团。而PROTAC先驱Craig Crews教授团队则开发了“磷酸化靶向嵌合体”（PhosTAC）技术也能特异性去除tau蛋白的过度磷酸化，并且降低Tau蛋白水平，有望用于治疗阿尔茨海默病和其它Tau蛋白病。在他看来，PhosTAC分子有望取得比传统激酶抑制剂更好的效果。▲使用PhosTAC技术去除tau蛋白磷酸化的图示（图片来源：参考资料[7]）除此之外，能调整蛋白乙酰化修饰的技术（如ActTAGs），可能是“蛋白编辑”领域下一波崛起的方向。挑战尚存，前途乐观尽管这一系列创新技术让人畅想下一代小分子的未来，但很多专家也指出，这些技术目前还处于开发的早期，有不少挑战有待解决。其中的一个挑战在于如何找到能结合目标蛋白，却又不会影响其功能的结构，而计算机或许能为人类提供一臂之力。《自然》的新闻提到多伦多大学的计算化学家Matthieu Schapira教授正在寻找能结合非催化位点的配体。而利用计算机搜索的策略，他们已经在369种涉及蛋白修饰的酶里（比如去泛素酶，激酶，甲基转移酶，乙酰转移酶等），找到了超过1000个潜在的位点，这个数字之庞大让他们感到意外，也从侧面证实了这一领域未来的巨大潜力。另外一大挑战则在于如何带来组织特异性的抑制。Crews教授团队最近成立了一家名为Halda Therapeutics的公司，开发被称为“调控引导接近靶向嵌合体“（RIPTACs）的技术。简单来讲，它们就像是具有智能的抑制剂，只在目标位点发挥作用。▲RIPTAC分子的作用机制（图片来源：参考资料[8]）类似于PROTAC分子，RIPTAC分子的一端可以与肿瘤细胞中高度表达的蛋白相结合，而另一端则结合一些对细胞生存而言至关重要的蛋白。它们构成的复合体会抑制细胞关键蛋白的功能，导致肿瘤细胞的死亡。而健康细胞因为缺乏肿瘤细胞中高度表达的蛋白，不会被RIPTAC分子杀死。今年1月，这一技术的初步结果得到发表。“这些药物在优化后，不会对健康细胞产生强烈效应。“Halda公司的首席科学官评论道。有意思的是，在尝试解决一大挑战的同时，RIPTAC技术也带来了新的挑战。诸如PROTAC、DUBTAC、以及PHIC等技术的一大亮点，在于一个分子能反复使用，影响多个靶蛋白。然而由于其机理所限，RIPTAC分子只能一次针对一种靶蛋白。这为药物的药理学提出了新的要求。还有一些药物化学家对此类异双功能分子的尺寸提出了担忧。由于它们自带两个结合不同靶点的结构，其中还需要用连接子相连，药物的尺寸难免偏大。在代谢过程中，它们可能更容易被肝脏降解。为此，分子量更小的分子胶或许会是一种潜在的替代技术。然而从某种意义上说，过去分子胶药物的发现，多少有些运气的成分。如何理性设计分子胶，还是当下产业需要解决的一个难题。“理性设计分子胶是我们的重中之重。“Nomura教授评论道。▲不同类型RIPTAC分子的化学结构（图片来源：参考资料[8]）展望未来，倘若分子胶能实现理性设计，那它与异双功能分子之间的边界将会被进一步模糊。Nomura教授补充指出，研究异双功能分子的科学家们会进一步缩小药物的尺寸，而研究分子胶的科学家们则可能带来尺寸更大的分子，让两者更为接近。作为一名新药研发的专家，他已经迫不及待想要看到未来的发展了。大家都在看▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Proximity-inducing drugs get closer, Retrieved March 17, 2023, from https://www.nature.com/articles/d41573-023-00044-6[2] Phosphorylation-Inducing Chimeric Small Molecules, Retrieved March 17, 2023, from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32787262/[3] Synthetic Reprogramming of Kinases Expands Cellular Activities of Proteins, Retrieved March 17, 2023, from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35641438/[4] Heterobifunctional Molecules Induce Dephosphorylation of Kinases-A Proof of Concept Study, Retrieved March 17, from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31874036/[5] 《药明康德》微信公众号以往相关内容报道[6] Henning et al., (2022). Deubiquitinase-targeting chimeras for targeted protein stabilization. Nature Chemical Biology, https://doi.org/10.1038/s41589-022-00971-2[7] Hu et al., (2023). Targeted Dephosphorylation of Tau by Phosphorylation Targeting Chimeras (PhosTACs) as a Therapeutic Modality. J. Am. Chem., https://doi.org/10.1021/jacs.2c11706[8] Raina et al., (2023). Regulated Induced Proximity Targeting Chimeras (RIPTACs): a Novel Heterobifunctional Small Molecule Therapeutic Strategy for Killing Cancer Cells Selectively. bioRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.01.522436免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

12月21-22日，上海大咖带队，新秀集结！以创新利刃，破内卷之局前言去泛素化酶广泛参与细胞增殖、自噬、DNA损伤修复以及免疫应答等各种生理过程，与肿瘤、阿尔兹海默等多种疾病的发生发展息息相关。去泛素化酶不仅可以调控可成药蛋白，还能调节传统靶向治疗不敏感或难以用小分子干预的蛋白水平，是一类极具潜力的药物靶点。目前去泛素化酶小分子抑制剂尚处于早期开发阶段，有2个分子正在进行临床I期试验，药物研发的难点在于开发准确有效的生化分析方法、筛选技术以及提高对同族蛋白的选择性。作者 | betaloc01去泛素化酶数量众多广泛参与细胞生命活动调控泛素化（Ubiquitination）是一种翻译后修饰，通过泛素连接酶催化的级联反应，将泛素分子C末端的羧基共价连接到底物蛋白N末端或赖氨酸的氨基上，底物泛素化后可改变其功能、定位、稳定性以及蛋白-蛋白相互作用。去泛素化（Deubiquitination）则是和泛素化相反的过程，在去泛素化酶（Deubiquitinases，DUBs）的催化下，底物蛋白上的泛素分子被去除，从而免于被蛋白酶体降解。抑制去泛素化酶能够导致蛋白选择性降解，并可能影响其他“不可成药”靶点。因此，DUBs是有潜力的药物靶点。图1，泛素化/去泛素化系统人体中约有100种不同的去泛素化酶，根据结构的不同可分为泛素特异性蛋白酶(ubiquitin-specific proteases,USPs)、泛素羧基末端水解酶(UCHs)、卵巢肿瘤蛋白酶(OTUs) 、Machado-Joseph病蛋白结构域蛋白酶(MJDs)、JAMM/MPN区域相关金属肽酶(JAMMs)、含锌指的泛素肽酶1 (ZUP1)以及motif与泛素相互作用的新DUB家族(MINDYs)等7个家族。其中，结构、功能研究最为深入，小分子抑制剂报导最多的是USP家族。图2，去泛素化酶的分类02去泛素化酶(USBs)的作用机制DUBs在发挥催化作用时，首先通过S1口袋识别泛素上的疏水性Ile44 patch，以及His72和His74残基，从而将泛素要断裂的肽键定位到DUB的催化位点，而近端的S1’口袋则决定了底物蛋白的特异性，可以将连有相同泛素的不同底物蛋白区分开来。DUBs的催化口袋一般由半胱氨酸、组氨酸以及天冬氨酸组成，其中带巯基的半胱氨酸的-SH对泛素和底物蛋白之间的肽键连接链发起亲核进攻，使其断裂；催化口袋不含半胱氨酸的JAMM家族则通过锌原子的诱导来使肽键断裂。DUBs通过其催化作用，可以特异性地将泛素从被泛素标记的底物蛋白上解离出来，维持游离泛素水平，与此同时将底物蛋白从泛素降解途径中释放出来，防止其被降解。图3，去泛素化酶的催化机制03DUBs与多种疾病相关是有潜力的药物开发靶点研究表明，DUBs在恶性肿瘤、神经退行性疾病和其他一些免疫性疾病的发生发展中扮演了重要角色，此外，部分细菌、病毒如COVID-19也通过表达病原性的DUBs来抑制宿主的免疫反应，以增加生存和复制几率。DUBs在多个层面上和肿瘤发生发展有关，包括但不限于调控关键表观遗传变化、调节癌基因/肿瘤抑制蛋白活性、调节DNA损伤修复等。例如，USP7可以将E3泛素连接酶MDM2去泛素化，提高MDM2在细胞中的水平，而MDM2则会将抑癌因子p53泛素化，抑制p53介导的细胞周期阻滞和凋亡，为肿瘤的发生发展创造条件。另外，USP7还可去泛素化PTEN蛋白和转录因子FOXP3，从而促进肿瘤的生长和转移。在帕金森病（PD）、阿尔兹海默症（AD）等神经退行性疾病中，与疾病相关的神经纤维缠结、路易体以及线粒体稳态等，受到泛素化和去泛素化系统的调控，促进致病蛋白/损伤线粒体的泛素化，即抑制相关DUBs的活性，可起到治疗疾病的效果。研究表明，损伤线粒体的积累将导致细胞代谢缺陷，与PD发生相关，去泛素化酶USP30被认为可以阻止损伤线粒体的自噬，从而引起损伤线粒体积累，因此，抑制USP30的功能将有利于治疗PD和其他线粒体疾病，这一猜想已在动物模型中得到验证。USP14则被认为可以减少PD的α-突触核蛋白和AD中的Tau蛋白的泛素化，抑制USP14的功能也将有助于疾病的治疗。图4，在多种疾病中扮演重要角色的去泛素化酶04DUBs小分子抑制剂开发处于早期阶段，挑战与机遇并存目前已有较多DUB的小分子抑制剂报导，大致可分为泛素类似物、催化抑制剂、变构抑制剂3类，开发方法一般是通过基于DUBs的高通量筛选、表型筛选以及基于NMR的片段筛选，获取合适的hit，然后进行对hit进行优化，以提高其活性和成药性。由于DUBs与疾病关联的生物学机制尚未完全解析、家族成员多且结构保守等原因，DUBs抑制剂的开发相较激酶、膜受体等类型靶点则更具挑战。但同时DUBs也可以调节传统靶向治疗不敏感或不受直接抑制的蛋白水平，其中可能包括“不可成药”的靶点，例如转录因子、耐药酶和蛋白质相互作用中难以直接用小分子干预的蛋白。截至2022年10月，有3个DUBs小分子抑制剂进入到临床I期试验中，其中1个已被终止开发，尚未有药物获批。其余报导的小分子抑制剂则均处于临床前研究中，其中超过一半的小分子为多靶点的抑制剂，参与研发的公司包括诺华、罗氏、Mission Therapeutics、KSQ Therapeutics等公司。①VLX1570由Vivolux公司开发，是第一个进入临床试验的DUBs抑制剂，可同时抑制USP14和UCHL15，用于多发性骨髓瘤的治疗，但由于严重的剂量限制毒性引起患者死亡导致临床试验终止。②KSQ-4279由KSQ Therapeutics研发，为USP1的变构抑制剂，对其他USP成员的选择性很高，目前处于晚期实体瘤的I期临床试验中。③Mission Therapeutics公司开发的MTX652是USP30的选择性抑制剂，可以促进损伤线粒体的降解，用于治疗慢性肾病，已于今年4月开启临床I期试验。此外，还有超过60个小分子处在临床前研究阶段。图5，部分已报导的DUBs抑制剂结构总结DUBs广泛参与细胞内的各种生理过程，包括转录、凋亡、自噬、DNA修复、免疫应答等，其功能失调与阿尔兹海默症、肿瘤等多种疾病息息相关，是一类极富市场潜力的药物靶点。DUBs小分子抑制剂已在临床前研究中表现出不俗疗效，未来还需进一步提升其对同家族成员的选择性，以精准制导相关疾病通路，提升药物的安全性。虽然尚未有产品获批，但DUBs生物学调控机制和结构功能学的研究正在一步步深入，PDB上已披露了超过10个DUBs和小分子的共晶结构，为DUBs抑制剂的开发提供了坚实的基础。我们有理由相信，在不远的将来，安全有效的DUB抑制剂也将获得监管机构批准，为多种疾病患者提供更多治疗选择。参考资料：[1] Lange SM, Armstrong LA, Kulathu Y. Deubiquitinases: From mechanisms to their inhibition by small molecules. Mol Cell. 2022 Jan 6;82(1):15-29.[2] Xiang-ning Liu, Jia-min Du, Mei-jia Qian et al.Research on antitumor effects of small molecule inhibitors of deubiquitinases: new progress and new ideas[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2022, 57(3): 547-556.[3] Estavoyer B, Messmer C, Echbicheb M et al. Mechanisms orchestrating the enzymatic activity and cellular functions of deubiquitinases. J Biol Chem. 2022 Aug;298(8):102198.[4] Hanpude P, Bhattacharya S, Dey AK et al. Deubiquitinating enzymes in cellular signaling and disease regulation. IUBMB Life. 2015 Jul;67(7):544-55.[5] Proulx J, Borgmann K, Park IW. Role of Virally-Encoded Deubiquitinating Enzymes in Regulation of the Virus Life Cycle. Int J Mol Sci. 2021 Apr 23;22(9):4438.[6] Harrigan, J., Jacq, X., Martin, N. et al. Deubiquitylating enzymes and drug discovery: emerging opportunities. Nat Rev Drug Discov 17, 57–78 (2018).[7] Celebi G, Kesim H, Ozer E et al. The Effect of Dysfunctional Ubiquitin Enzymes in the Pathogenesis of Most Common Diseases. Int J Mol Sci. 2020 Sep 1;21(17):6335.[8] https://pharmsnap.zhihuiya.com/BiG近期活动11月18-19日，苏州BiG New Modality闭门会，创新正当时！扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰！BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max   18662346610媒体：Kathy 17621909690

7月28日，美国生物技术公司Vicinitas Therapeutics宣布完成6500万美元的A轮融资，本轮融资由a16z和Deerfield Management领投，Droia Ventures、GV等跟投。Vicinitas致力于推进专有靶向蛋白质稳定平台，以开发癌症和遗传疾病新疗法。来源：Vicinitas官网许多疾病，包括癌症、单基因疾病在内，通常是由特定蛋白质异常降解引起的。在癌症中，保护性肿瘤抑制因子被异常破坏会使癌细胞能够避开细胞死亡，从而促进癌细胞增殖。在单基因疾病中，某些基因突变会使产生的蛋白质变得不稳定而被降解，导致特定蛋白质表达水平下降，产生病理症状。迄今为止，许多异常降解的蛋白质被认为是“不可成药”的，针对这些蛋白的药物开发存在较大难度。如果可以从稳定和恢复这些蛋白质水平的角度进行治疗，那么患有这些疾病的患者将能从中受益。蛋白质被泛素链标记后，会被细胞中的蛋白质降解系统识别并消除。Vicinitas公司的Deubiquitinase Targeting Chimera（DUBTAC）平台通过从特定蛋白质中移除泛素链，来阻止蛋白降解并稳定其水平，以获得治疗益处。DUBTAC技术原理（来源：Vicinitas官网）DUBTAC是由加州大学伯克利分校的Daniel Nomura教授团队和诺华生物医学研究院团队合作开发的。DUBTAC是一种双功能小分子，由蛋白质靶向配体通过连接子连接去泛素酶(DUB)配体，它能将DUB带到泛素标记蛋白附近，以去除泛素链，进而阻止目标蛋白被降解。2022年2月24日发表在Nature Chemical Biology的论文中，这两个团队发现了针对OTUB1（一种已知的DUB）的共价变构招募剂，该共价OTUB1招募剂可以与各种蛋白质靶向配体连接，以稳定那些异常降解蛋白质的水平，比如导致囊性纤维化的突变氯离子通道CFTR蛋白、癌细胞中的肿瘤抑制因子WEE1激酶（推荐阅读：PROTAC之后，DUBTAC来了！）。Vicinitas从加州大学伯克利分校和诺华公司获得了DUBTAC平台的独家许可，旨在通过开发针对先前无法靶向的异常降解蛋白质的下一代疾病疗法，成为靶向蛋白质稳定的领先公司。Nomura博士说：“我们对DUBTAC平台开发新疗法的潜力感到兴奋，这一技术将有潜力靶向那些之前被认为是不可成药但对蛋白质稳定有应答的靶点。”a16z的普通合伙人Jorge Conde说:“化学诱导接近的概念（即利用多特异性分子将两个目标物理地结合在一起）在蛋白降解领域取得了显著的成功，Vicinitas正利用其专有的DUBTAC平台开发靶向蛋白质稳定的新领域，这种方法有可能创造出改善患者生活的差异化疗法。”值得一提的是，去年6月，同样致力于开发蛋白降解剂的生物技术公司Stablix Therapeutics也宣布完成了6300万美元的A轮融资。参考资料：[1]https://www.vicinitastx.com/news.html[2]https://endpts.com/tip-of-the-iceberg-novartis-partnered-uc-berkeley-lab-churns-out-biotech-to-tackle-protein-stabilization/大礼包：100个新靶点（后台回复靶点，获取相关Excel）2022 ASCO资料包（后台回复ASCO，获取20份PPT合集）热门推荐：Nature：破案了！CAR-T对实体瘤疗效差强人意的元凶竟是它！Science里程碑：AI成功设计自然界中尚不存在的蛋白，有望变革抗癌药、疫苗研发陈列平Nature最新综述：深刻反思，PD-1联合疗法临床试验