δ opioid receptor

数以亿计的中国偏头痛患者，如今有了更多新的治疗选择。带来这一改变的，正是风头无两的CGRP类药物。1月26日，辉瑞旗下的CGRP受体小分子拮抗剂Rimegepant（瑞美吉泮）在中国获批上市，用于成年人有或无先兆偏头痛的急性治疗。距离这款新药首次在美商业化，已经过去近4年。2023年前三季度，Rimegepant为辉瑞带来6.46亿美元营收，几乎都来自美国市场。想要尽快突破10亿美元的门槛，开辟更多的其他营收空间必不可少。实际上，这正是CGRP类药物赛道的一众MNC所践行的。辉瑞之外，1月9日，礼来开发的CGRP单抗Galcanezumab（加卡奈珠单抗）也已拿到MNPA的通行证，为该公司在中国偏头痛治疗领域打开一扇大门。更早前的2023年9月，诺华凭借与安进合作推出的Erenumab（依瑞奈尤单抗），拔得中国偏头痛治疗CGRP类药物的头筹。令人困惑的是，当跨国药企们竞相入华，开辟偏头痛新药的第二战场，本土的Pharma和Biotech在这方面却鲜有声量。作为位列第二的常见神经系统失能性疾病，偏头痛的重灾区之一在中国。据世界卫生组织统计，全球约有13亿偏头痛患者，中国占近1.3亿人。按照流行病学调查，18岁至65岁区间内，大概每10个中国人里，就有1个患有偏头痛。一些声音认为，国内偏头痛的防治体系有待加强。并且，患者教育存在空白，使得新疗法的开发推广迟迟未能有很大进展。然而，随着MNC的加码，固化的偏头痛市场格局，似乎又有了松动的迹象。2022年，辉瑞以116亿美元收购Biohaven，获得包括Rimegepant在内的一众潜力资产——至今，这款CGRP类药物仍是同类资产中，唯一在欧美获批偏头痛急性期治疗和预防性治疗双重适应症的产品。其他公司并未放弃，除了已处在商业化阶段的公司，更多创新疗法的开发商也在尝试颇破局。接下来的问题在于，这波交锋蔓延到中国后，会否刺激本土研发的新一轮发展？尽管众所周知，偏头痛药物，本就是一块不太好啃的骨头。1老旧的“金标准”偏头痛有多让人“头痛”？这么说吧，从古罗马的凯撒大帝，到写下《物种起源》的达尔文、精神分析学派创始人弗洛伊德，根据记载，他们都深受偏头痛困扰。 在真正治疗偏头痛的药物出现前，患者们对各种“民间疗法”可谓无所不用，比如用土豆片包裹头部，用牛粪和糖蜜制成的辛辣药膏擦太阳穴，甚至将吸血的水蛭粘在额头上。 科学时代，偏头痛治疗不仅有药可用，而且逐渐自非特异性药物发展到特异性药物。而这一切的开端，可以追溯到基于“血管学假说”的研究——麦角胺与曲坦类药物。Thomas Willis（托马斯·威利斯）提出“血管学假说”历史上最古老的偏头痛特异性药物，当属麦角胺。这是一种主要寄生于黑麦上的真菌，长期食用可能会引发麦角碱中毒，严重时会致死。 后来，人们发现麦角菌具有促进血管收缩、肌肉痉挛、麻痹神经的作用。1918年，科学家从麦角中分离出麦角胺。1921年，麦角胺被应用于偏头痛的急性治疗，原理与偏头痛的“血管学假说”有关，即偏头痛往往伴随着头部血管的脉动，麦角胺可抑制血管扩张，减少脉动减轻头痛。 麦角胺的衍生物二氢麦角胺（DHE），于1943年作为肾上腺素溶解剂被引入临床。与麦角胺相比，DHE虽然在急性治疗中有效，但需要更高的剂量才能达到相同的效果。不过在当时，副作用较大的麦角胺和DHE，是仅有的偏头痛特异性治疗选择。 到上世纪末，第一款曲坦类药物Sumatriptan（舒马曲坦）获FDA批准上市，“血管学假说”得到进一步印证和流行。 Sumatriptan由GSK研发，是一种选择性5-羟色胺（5-HT1）受体激动剂，可通过收缩脑血管、抑制周围神经和“三叉神经颈复合体”二级神经元的神经痛觉传递，进而发挥止痛作用。 然而，Sumatriptan存在口服生物利用度差、药效持续时间短等缺点。随后，第二代曲坦类药物应运而生，这方面包括阿斯利康的Zolmitriptan（佐米曲普坦）、默沙东的Rizatriptan（利扎曲普坦）、GSK的Naratriptan（那拉曲坦）等。 得益于现代制药技术的迭代，曲坦类药物很快便代替麦角胺类药物，成为临床治疗一线选择药物，被用作中度至重度急性偏头痛发作的“金标准”，至今仍然占据市场主要份额。 很遗憾，约40%的偏头痛患者对该治疗无反应。另外需要强调的是，曲坦类药物通过颅血管收缩（通过5-HT1乙受体和对CGRP的间接影响），从而抑制整个三叉神经宫颈系统的传播。这一特征，使其禁用于冠状动脉疾病、脑卒中和外周血管疾病。 也就是说，曲坦类药物并非对所有偏头痛患者都会起效。 2CGRP改变规则曲坦类药物之后，业界没有停止对获益更大的偏头痛新疗法的探索。一些非特异性方案，也重新进入人们的视野。 比如，钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、抗癫痫药物、抗抑郁药物，都不同程度地帮助了发作性偏头痛患者。对于慢性偏头痛预防治疗，2010年获批新适应症的A型肉毒杆菌素针剂Botox (保妥适），可算得上其中代表。 Botox本来作为医美领域的瘦脸针、除皱针。有意思的是，Botox进入市场前，1998年整形科医师无意中发现一些注射A型肉毒毒素除皱美容的患者，偏头痛症状竟也得到缓解。 进军偏头痛治疗的Botox一度十分受欢迎，至今已在全球超60多个国家批准使用。患者通常需要每3个月接受1次注射。但这种头痛控制仍是有限的，不少患者还是需要结合额外的药物治疗或其他头痛治疗。 给偏头痛治疗带来范式转变的，是来自“神经源性假说”，以CGRP——降钙素基因相关肽——作为靶点的药物。 就机制而言，CGRP在脑动脉中的血管舒张作用是头痛的重要成因。既往研究发现，在用Sumatriptan成功治疗头痛过程中，伴随着血液中CGRP水平的降低，揭示了CGRP释放与偏头痛产生的直接关联性。 能否通过直接干预CGRP，从而避免曲坦类药物的安全性与疗效短板，更好地治疗偏头痛？经历30余年的探索，这一想法随着2018年FDA对首款CGRP单抗Erenumab的批准而成为现实。2019年，Erenumab全球市场销售额突破4亿美元，印证了CGRP类药物的潜力。 现阶段，围绕这一靶点的新药开发，主要分为CGRP单抗、CGRP受体小分子拮抗剂两种策略，已上市的8款CGRP类药物各占一半。 全球已上市CGRP类偏头痛治疗药物 最近首批的一款新药，是2023年3月辉瑞在美国市场推出的Zavegepant。跟Rimegepant一样，Zavegepant也系辉瑞从Biohaven收购的产品，但不同于其他注射、口服两种剂型，这款CGRP受体小分子拮抗剂采用鼻内喷剂的形式，最短可在15分钟内实现疼痛缓解。 CGRP类药物不仅凭一己之力，拉高了偏头痛治疗市场的空间，更在内部引起火并。 2023年6月，礼来公布全球首个比较两种CGRP疗法的试验结果：抗体阵营的Galcanezumab惜败小分子阵营的Rimegepant。 业内人士曾设想，Galcanezumab直接结合CGRP来抑制CGRP的作用，Rimegepant则是结合并阻断CGRP受体，而理论上，将药物直接输送到循环系统，比口服再经过消化系统更有效。但“头对头”的临床试验并不支持该推测。 相反，由于同时具备两种适应症，加之口服给药的便捷性，Rimegepant更容易在医生那里获得口碑。这支撑了Rimegepant的快速增长。 其他药企也在开发CGRP受体小分子拮抗剂，例如BI、BMS。其中热度，不难理解。较之既往的疗法，CGRP靶向治疗显然具有多项优势：对心血管疾病患者相对安全、对些使用“老药”治疗而无效或失败的患者仍然有效、更低的使用频次和副作用风险等。 可也需要看到，CGRP类药物仍不是最优解。 偏头痛是血管学问题还是神经源性问题，相关讨论至今仍在继续。整体看来，目前药物设计上，急性治疗用于缓解发作时症状，预防性用药则减少发作频率和严重程度——核心的“疗效”，似乎并未成为当前疗法演变的重点。比如，使用CGRP靶向药物虽然能将患者每月发作的平均天数从15天减少到12天，但这与预期仍有很大的空间。 从治疗覆盖人群上看，儿童和青少年、孕妇仍是被容易忽略的群体，而从性别来说，女性的偏头痛发病率远高于男性。此外，市面上也缺乏血管收缩作用并可用于老年患者的药物。 而这一切，都给未来偏头痛的治疗研究留下了悬而未决的挑战。 3“大乱斗”进行时纵然先行者已经拉开激烈竞争的序幕，对偏头痛感兴趣的药企，可谓前赴后继。 2022年，美国药品研究与制造企业协会（PhRMA）列出了13种正在开发的偏头痛药物。可惜，它们中的好几个都已受挫：礼来剔除了处在II期的LY3451838，这是一种垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）-38；而Zosano宣布破产，并将其资产卖给Emergex。 到了2024年，开发偏头痛创新疗法好像也没有变得多容易。 1月18日，FDA在给Satsuma的CRL中称，出于对CMC方面的考虑，拒绝了STS101的上市申请。STS101由Satsuma与新日本生物医学实验室共同打造，后者在去年收购Satsuma，希望能用该药物装置组合，改进“老药”DHE。 不过，其他在研进展还值得关注。 跟礼来的LY3451838类似，灵北正在开发一种的PACAP单抗Lu AG09222，目前处于II期临床。2019年，灵北通过收购Alder获得这款产品，希望将其打造成为差异化的疗法。 Trevena正在开发用于偏头痛急性治疗的TRV250。与目前批准的偏头痛疗法不同，它针对的靶点是在调节疼痛、情绪和焦虑方面发挥作用的δ-阿片受体（DOR）。TRV250优先参与负责疗效的信号通路，减少与DOR介导的不良反应相关的信号通路的激活。目前，Trevena已进入II期临床。 查尔斯顿实验室的CL-H1T，结合了Sumatriptan和快速释放异丙嗪，用于治疗过敏和恶心。CL-H1T也正被研究用于治疗急性偏头痛发作和预防或减少偏头痛相关的恶心和呕吐，II期临床已完成。 AEON尝试探索一种神经毒素的新方法，如肉毒杆菌毒素和Dysport，开发用于预防慢性偏头痛的候选药物ABP-450。该候选药物旨在治疗慢性偏头痛和每月头痛少于15次的患者，与标准神经毒素相比，需要的注射次数更少（22次 vs 31次)。 Tonix则认为，催产素或是打通偏头痛治疗难题的一种潜在的新治疗方案，由此开发了处在II期临床的TNX-1900（鼻内增效催产素），其靶向递送可以转化为选择性阻断三叉神经节而非全身CGRP释放，与全身CGRP抑制相比，新方案可能有着潜在的安全优势。 CGRP治疗靶点通路 或许在抵达终点之前，没人能预料到，谁才是偏头痛治疗这场“攻坚战”的最大赢家。 艾伯维神经科学开发治疗领域负责人曾表示，没有两个一样的偏头痛患者，因此拥有不同作用机制的多种疗法选择相当重要。 2023年4月，FDA批准扩大艾伯维旗下的CGRP受体小分子拮抗剂Atogepant（阿托吉泮）适应症，用于慢性偏头痛预防性治疗。而此前，该公司A型肉毒杆菌素Botox也被用于该适应症。 至于同样成功过一次的先行者灵北，就没那么幸运了。 2020年，Fremanezumab（瑞玛奈珠单抗）在美国首次获批，随后开启欧洲、澳大利亚、新加坡等不同地域市场的开拓。但2022年8月，该药因为中国III期临床未达到统计学意义的改善，减缓了入华的步伐。 4国产何以失声？有目共睹，偏头痛的预防和急性治疗药物研发在国外取得了长足的进展。当CGRP靶点炒得火热，MNC已经加快争夺中国偏头痛药物市场的“高地”。 在国外上市的药物中，有多款已在中国开启临床试验。然而，我们当把视野拉回国内，本土偏头痛药物研发方面却近乎是一片寂静。甚至在其他领域多见的Fast-follow策略——紧跟跨国药企的步伐，抢先在中国市场上市——到了偏头痛治疗，也很难找到。 现阶段，声量最大的，似乎只有君实生物在去年3月披露的JS010，这款CGRP单抗获得NMPA批准开展成人偏头痛预防性治疗的临床。 君实生物称，根据临床前研究，JS010能以高亲和力结合人α-CGRP和β-CGRP蛋白，且能有效结合α-CGRP或β-CGRP多肽，阻断其与受体结合，从而抑制细胞内cAMP信号通路，进而发挥预防偏头痛的作用。 另一家本土药企博安生物也曾有布局，旗下产品TS1903此前预计在2021年第二季度申报临床试验，但自2019年公司被绿叶制药收购至今，这一管线目前再无后续。 这些动向，一定程度也体现国内偏头痛治疗整体进展滞后的局面。即使国外CGRP靶向治疗市场规模逐渐扩大，曲坦类药物在国内仍算得上被广泛用于患者治疗的“新药”。 业内人士分析，其中一个关键在于成本和收益的问题。 比方说，偏头痛的发病机制尚不完全清楚，新药临床前的开发难度大；疼痛类药物市场监管标准往往更严格，增加了上市的难度；痛疼类市场尚未成熟，上市后的需要花更多的成本用于市场教育。这些因素，都加大了药企进入该赛道的顾虑。 创新疗法的推广确实是“老大难”。有观点认为，由于偏头痛的非致死性，中国对偏头痛的认识较低，普遍不受重视，尤其是在农村地区。如果患者难以仍受，更多是去药店购买止痛药，这就非常受限于专业医师的指导水平，以及可能掺杂一些商业利润的不合理推销。 其次，这可能也与本土创新的催熟有关。早前大量资本涌入，催生出一批管线雷同的项目，为了讲故事，这些公司更大概率扎堆在少数热门领域，像是抗肿瘤、内分泌和消化系统等。 平心而论，选择相对成熟的市场，一定程度能降低研发失败的风险，但违背了以临床需要为导向的研发价值。在偏头痛领域，国内拥有数以亿计的患者，也能够为临床研究技术的创新转化提供较多机会。 不过话又说回来，当前制药行业仍未完全走出“资本寒冬”，裁员乃至公司卖身的消息不一而足。这种情况下，本土药企对偏头痛领域大概率仍会观望一阵。 在此之前，诺华、礼来、辉瑞这批入华的“新势力”，它们的产品销售表现，将成为一个“特殊定价”市场中开发创新药的风向标。当正向循环明显成势，我们大概就离看到更多本土创新涌现的格局不远了。 部分参考资料：1.辉瑞全新一代CGRP受体拮抗剂乐泰可®在中国获批；辉瑞2.诺华预防偏头痛创新药安默唯®在中国获批用于成人偏头痛的预防性治疗；诺华3.Why pharma isn’t done tackling migraines；PharmaVoice4.这片蓝海为何罕有中国公司？| 行业观察；研发客近期直播推荐:

▎药明康德内容团队编辑随着生物技术领域不断实现突破性进展，医药行业对2024年上半年可能涌现的医学创新充满期待。最近，行业媒体BioPharma Dive发布了一篇文章，从诸多前景广阔的研发项目中挑选出了10项有可能在今年上半年对整个行业产生显著影响的临床试验进行了专题报道。这些试验覆盖了广泛的研发领域，从革命性的基因疗法到前沿癌症治疗，它们不仅代表了医药研发的最新成就，更有望为全球患者带来生命的转机。在本文中，药明康德内容团队将结合公开资料，与读者分享这些值得关注的临床试验。图片来源：123RF值得关注的十项临床试验研发公司：Vertex Pharmaceuticals疗法名称：VX-548适应症：急性疼痛疗法类型：小分子药物临床试验注册号：NCT05558410，NCT05553366试验阶段：3期临床试验VX-548是Vertex公司研发的一种口服选择性NaV1.8抑制剂，与其它NaV离子通道相比，它对NaV1.8具有高度选择性。NaV1.8是在外周神经系统的痛觉信号传导中起到关键性作用的电压门控钠通道，是经过遗传学验证的疼痛治疗靶点。Vertex的策略是通过选择性抑制NaV1.8，开发新的药物类型。与阿片类药物相比，这类药物可能在提供更好镇痛效果的同时，避免上瘾等副作用。VX-548已获美国FDA授予快速通道资格与突破性疗法认定，用于治疗中度至重度急性疼痛。2023年12月公布的2期临床试验结果显示，经过12周的VX-548治疗，疼痛性糖尿病外周神经病变（DPN）患者在数字疼痛评定量表（NPRS）评估的每日疼痛强度每周平均值这一主要终点上均显示出具有统计学意义和临床重要性的降低。然而，在疼痛药物的研究领域，由于试验目的依赖于主观测量，且易受到安慰剂效应的影响，这使得研究成果的评估变得尤为复杂。一些专家认为需要更多的数据来验证其潜力。2024年初，Vertex公司将公布两项安慰剂对照研究以及一项单臂试验的结果，这些研究针对的是不同形式的急性疼痛，以探究VX-548的有效性和安全性。VX-548用于治疗慢性疼痛的后期研究将随后进行。研发公司：Alnylam Pharmaceuticals疗法名称：Vutrisiran（商品名：Amvuttra）适应症：转甲状腺素蛋白介导（ATTR）淀粉样变性心肌病疗法类型：小干扰RNA临床试验注册号：NCT04153149试验阶段：3期临床试验Amvuttra是一种在研、皮下给药的RNAi治疗药物，开发用于治疗ATTR淀粉样变性，包括遗传性ATTR和野生型ATTR淀粉样变性，通过靶向和沉默特定的mRNA，阻断野生型和变体转甲状腺素蛋白的产生。这款疗法通过Alnylam公司的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，增加了其治疗效力和代谢稳定性，允许以每季度的频率进行皮下注射，并具有减少至每半年注射一次的潜力。Amvuttra获得欧盟与美国在治疗转甲状腺素蛋白介导淀粉样变性的孤儿药资格，并在2022年6月获得美国FDA批准治疗遗传性ATTR淀粉样变性成人患者的多发性神经病变。目前，Alnylam公司正积极寻求监管机构批准其药物Amvuttra，用于治疗ATTR淀粉样变性心肌病，该公司正在进行的关键性3期Helios-B试验的结果将是获得批准的重要依据。Helios-B是一项大规模的3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估Amvuttra治疗ATTR淀粉样变性心肌病患者的疗效和安全性。这项试验已经进行了超过4年，足以证明Amvuttra是否能有效延长患者生命并减少住院的需要。Alnylam公司预计，这项研究将在今年年初公布其结果。研发公司：罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）疗法名称：Tiragolumab适应症：肺癌疗法类型：抗体临床试验注册号：NCT04294810试验阶段：3期临床试验Tiragolumab是一种新型免疫检查点抑制剂，该单克隆抗体靶向TIGIT且具完整的Fc区域。TIGIT是一种新型的抑制性免疫检查点，主要在T细胞和自然杀伤（NK）细胞表面表达，它可以抑制人体对癌症的免疫反应。TIGIT通路与PD-L1/PD-1通路互补，因此tiragolumab和Tecentriq双重阻断可能有助于克服免疫抑制并恢复免疫应答。当前，tiragolumab正在一项名为Skyscraper-01的3期临床研究中进行测试，以检验其联合Tecentriq与安慰剂联合Tecentriq相比，作为既往未接受过治疗的局部晚期、不可切除或转移性PD-L1高表达非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线疗法的疗效和安全性，这些患者没有表皮生长因子受体（EGFR）突变或ALK易位。该试验初步分析结果显示，使用组合疗法患者的总生存期（OS）呈现改善趋势，但数据尚未成熟，未达统计学显著差异。业界分析师表示，这一发现为TIGIT靶向药物带来了希望，也让人们更加期待预计将于2024年初公布的最终结果。研发公司：Amylyx Pharmaceuticals疗法名称：AMX0035（商品名：Relyvrio）适应症：肌萎缩侧索硬化（ALS）疗法类型：小分子药物临床试验注册号：NCT05021536试验阶段：3期临床试验AMX0035是两种药物苯丁酸钠（sodium phenylbutyrate）和牛磺酸二醇（taurursodiol）的复方制剂，旨在跳过神经系统的复杂性，直接延缓神经细胞的死亡。在神经退行性疾病中，神经细胞的线粒体和内质网经常会出现异常。线粒体是细胞的“能量中心“，而内质网则是多种蛋白折叠的“厂房”，这两类细胞器的失常会导致蛋白折叠错误，能量代谢异常等问题，引起神经细胞的死亡。Amylyx公司的设想是，通过苯丁酸钠和牛磺酸二醇这两种药物改善细胞内线粒体和内质网的健康状态，从而延缓神经细胞的死亡。去年9月，美国FDA批准了AMX0035上市，用于治疗ALS，其依据是一项针对大约140名患者进行的研究，该研究发现AMX0035对疾病进展和存活率具有统计显著的益处。在获批之前，Amylyx公司已经启动了另一项规模更大的试验Phoenix，以证实之前的结果。Phoenix研究是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，旨在评估为期48周的AMX0035与安慰剂治疗对比，在治疗成年ALS患者方面的安全性和有效性。这项研究预计将于2024年3月结束，其最终的试验结果备受业界的关注。研发公司：强生（Johnson＆Johnson）疗法名称：Aticaprant（JNJ-67953964）适应症：抑郁症疗法类型：小分子药物临床试验注册号：NCT05455684试验阶段：3期临床试验Aticaprant（JNJ-67953964）是一种每日一次的选择性和短效kappa-阿片受体（KOR）拮抗剂，对μ阿片受体（MOR）和δ阿片受体（DOR）具有明显的选择性。KOR是一种参与多种神经系统功能的蛋白质，包括压力、疼痛以及情绪调节。目前，aticaprant正在一项随机、双盲、多中心、平行组、安慰剂对照研究中进行测试，以评估其作为辅助疗法用于中重度快感缺乏（ANH+）且对当前抗抑郁疗法反应不佳的抑郁症患者的辅助治疗。该试验目前仍处于招募（recruiting）状态，预计将于2024年6月初步完成。研发公司：吉利德科学（Gilead Sciences）疗法名称：Sacituzumab govitecan（商品名：Trodelvy）适应症：肺癌疗法类型：抗体偶联药物临床试验注册号：NCT05089734试验阶段：3期临床试验Trodelvy是一种靶向Trop-2的抗体偶联药物，Trop-2是一种在多种肿瘤类型中高度表达的细胞表面抗原。Trodelvy的设计将拓扑异构酶抑制剂SN-38通过一款可水解的连接子与单克隆抗体连接在一起。这种独特的组合将强效活性递送到表达Trop-2的细胞和微环境。目前，Trodelvy已在美国获批三项适应症，分别为三阴性乳腺癌，HR+/HER2-乳腺癌和尿路上皮癌。除以上获批适应症以外，Trodelvy还被开发用于其他潜在的用途，例如用于治疗转移性NSCLC、转移性小细胞肺癌、头颈癌和子宫内膜癌。吉利德科学于2021年11月启动了一项针对铂类化疗和抗PD-1/PD-L1免疫疗法治疗后病情进展的晚期或转移性NSCLC患者的开放标签、全球性、多中心、随机3期研究，以比较Trodelvy与多西他赛在这些患者中的疗效。该试验预计将于2024年5月初步完成。研发公司：赛诺菲（Sanofi）疗法名称：Tolebrutinib（曾用名SAR442168）适应症：多发性硬化疗法类型：小分子药物临床试验注册号：NCT04410978，NCT04410991试验阶段：3期临床试验Tolebrutinib是一款能够穿过血脑屏障的口服鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。BTK是B细胞受体信号通路的关键组成部分。BTK对各种免疫细胞的发育和功能都很重要，包括B淋巴细胞和巨噬细胞。通过抑制BTK，可调节与大脑和脊髓神经炎症相关的适应性和先天性免疫细胞。这款BTK抑制剂在治疗多发性硬化患者的2b期临床试验中已经达到主要和次要终点，显著降低患者大脑中与多发性硬化相关的病变。图片来源：123RF赛诺菲目前正在开展多项关键的3期临床试验，旨在评估其药物在治疗多种类型的多发性硬化患者中的疗效。特别值得关注的是GEMINI-1和GEMINI-2两项试验，它们专注于复发性多发性硬化患者，比较了tolebrutinib与市场上已有药物teriflunomide（商业名：Aubagio）的疗效和安全性。这两项3期随机、双盲研究预计将在2024年中期发布初步试验结果。这些结果将为我们提供关于tolebrutinib作为多发性硬化潜在治疗选择的重要信息，对于赛诺菲和整个医药界来说，都具有重要意义。研发公司：辉瑞（Pfizer）疗法名称：PF-06939926适应症：杜氏肌营养不良症（DMD）疗法类型：基因疗法临床试验注册号：NCT04281485试验阶段：3期临床试验PF-06939926是辉瑞旗下一款在研静脉注射基因疗法。它将由人类肌肉特异性启动子控制的“迷你”抗肌萎缩蛋白（mini-dystrophin）转基因装在腺相关病毒9（AAV9）载体中。AAV9病毒载体具有向肌肉组织靶向递送转基因的能力。这款在研疗法已经被FDA授予孤儿药资格、罕见儿科疾病药物认定和快速通道资格。既往发布的1b期研究结果显示，9名6至12岁的DMD患者接受了PF-06939926的治疗。治疗12个月后，患者显示出持久和具有统计学意义的显著改善，包括微型抗肌萎缩蛋白表达的持续水平，以及NorthStar门诊评估量表（NSAA）得分的改善。目前，PF-06939926正在一项随机、双盲、安慰剂对照、3期临床试验中接受测试，该研究旨在评估这项基因疗法对于年龄在4至8岁的DMD男孩的安全性和有效性。根据试验设计，三分之二的受试者将接受基因治疗。而其余被分配到安慰剂组的受试者将有机会在研究的第二年初接受同样的基因治疗。研究的主要结果分析计划在52周时进行，所有受试者都将在接受基因治疗后继续接受为期5年的随访。辉瑞公司表示，他们决定在获得明确结果之前不寻求药物的快速批准，他们认为后期研究能提供更加清晰和确凿的答案。预计这项具有重大意义的研究将在2024年发布其最终结果。研发公司：Moderna疗法名称：mRNA-1083适应症：流感，COVID-19疗法类型：mRNA疫苗临床试验注册号：NCT06097273试验阶段：3期临床试验Moderna公司正在开发一种名为mRNA-1083的新型mRNA疫苗，旨在同时对抗流感和COVID-19。得益于mRNA技术的多功能性和适应性，这种疫苗有潜力快速调整以匹配每年流行的主要病毒株。鉴于目前流感疫苗的有效率仅在40%到60%之间，这项创新有望改进流感疫苗的预防效率。在一项1/2期随机、观察者盲法的研究中，mRNA-1083在针对流感和COVID-19的免疫原性方面表现出色，与市场上已获批准的单适应症疫苗相比具有更强的效果。同时，该疫苗在安全性方面的表现也被认为是可接受的。基于这些初步结果，Moderna公司进一步发起了一项针对年龄≥50岁健康成人的3期随机、观察者盲法、活性对照临床研究。该研究旨在全面评估mRNA-1083疫苗的安全性、反应原性和免疫原性，并将其与同时接种流感和COVID-19疫苗的活性对照组进行比较。根据公开资料，预计该3期试验的结果可能将在2024年上半年公布。研发公司：Beam Therapeutics疗法名称：BEAM-101适应症：镰状细胞贫血病疗法类型：单碱基编辑疗法临床试验注册号：NCT05456880试验阶段：1/2期临床试验BEAM-101是Beam Therapeutics公司在研的一种单碱基编辑疗法，它通过在体外对患者的造血干细胞进行基因组改造，使其模仿遗传性持续性胎儿血红蛋白症个体中的单核苷酸多态性，来缓解导致镰刀状细胞贫血症的遗传突变的不良影响。该疗法整合了基因编辑和细胞疗法，在2021年11月获得了FDA的IND批准。目前，Beam Therapeutics正在进行一项开放标签、单臂、多中心、1/2期临床研究，以评估在重症镰状细胞贫血病患者中应用BEAM-101的安全性和有效性。Beam公司预计将于明年分享首批接受治疗的患者的初步数据。这些即将公布的数据对于验证碱基编辑技术的临床应用至关重要，特别是考虑到迄今为止，只有Verve Therapeutics公布了碱基编辑技术在临床试验中的应用结果。因此，Beam Therapeutics的这一研究将成为碱基编辑技术在临床应用方面的一个重要里程碑。结语随着2024年上半年的到来，医药与生物技术行业正迎来关键时期。这10项临床试验尤为引人注目，它们涵盖了基因疗法、mRNA疫苗及无成瘾性止痛药等多个领域，不仅代表着科学创新的成功转化，同时也承载着全球无数患者的希望。这些试验有潜力解决关键的未竟医疗需求，塑造行业的未来走向。随着这些试验的稳步推进，业界正热切期待它们带来的成果。这些成果不仅预示着治疗领域的突破性进步，还有望开启新的治疗时代。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] 10 clinical trials to watch in the first half of 2024，Retrieved January 3, 2024, from https://www.biopharmadive.com/news/biotech-10-clinical-trials-watch-2024-first-half/702964/?utm_source=Sailthru&utm_medium=email&utm_campaign=Issue:%202024-01-02%20BioPharma%20Dive:%20Emerging%20Biotech%20%5Bissue:57660%5D%20%28draft%29&utm_term=BioPharma%20Dive:%20Emerging%20Biotech免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

*仅供医学专业人士阅读参考粗略估算一下，关于胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的文章我们写过不下十余篇。根据既往研究，除了能降糖，能减重以外，GLP-1RA还在不同器官中表现出了一些抗炎作用。要知道，慢性炎症与2型糖尿病、代谢综合征、肥胖、癌症、关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等多种疾病都息息相关。因此，深入了解有关GLP-1RA的抗炎机制，就变得很有必要了。近期，2023年沃尔夫医学奖得主、加拿大多伦多大学Daniel Drucker领衔的一项研究发现，GLP-1RA的抗炎能力主要源自大脑。机制上，GLP-1RA穿透血脑屏障，激活了大脑中枢神经系统中的胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）。GLP-1R进一步通过α1-肾上腺素能受体、δ-阿片受体和κ-阿片受体信号传导，间接抑制了Toll样受体（TLR）激动剂介导的促炎细胞因子，即血浆肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生。这一发现不仅首次证实存在一个由GLP-1RA启动的通过中枢神经系统来实现免疫调节的GLP-1-脑-免疫轴，还拓展了近年来脑-免疫网络这一新兴概念。研究发表在《细胞·代谢》上。论文首页截图作为GLP-1研究领域的奠基人，Daniel Drucker教授的研究为多种GLP-1类药物的研发铺平了道路。在人们为GLP-1类药物疗效感到振奋的今天，Daniel Drucker教授依旧没有停下研究GLP-1类药物作用机制的脚步。用他的话来说就是，目前我们对GLP-1类药物的许多作用机制了解的还不够，尤其是在抗炎方面，我们还摸不清它们是如何工作的。尽管有研究显示，在多个小鼠模型中，GLP-1RA可以通过减少血管中髓系细胞的浸润，降低促炎细胞因子释放，从而产生抗炎作用。但事实上，髓系细胞上的GLP-1R非常少，且即使在缺少髓系细胞的小鼠模型中，GLP-1RA依然可以产生抗炎效果，这足以说明，GLP-1RA的抗炎作用并不依赖于髓系细胞上的GLP-1R，一定存在别的方式。于是Daniel Drucker教授大胆猜测，GLP-1RA的抗炎作用可能依赖于大脑的中枢神经系统，一方面原因是大脑中枢神经系统中存在大量的GLP-1R，另一方面，大脑与免疫系统存在相互感知和信息交流。为了验证这一猜测，Daniel Drucker团队构建了多个慢性炎症小鼠（分别由不同TLR激动剂刺激）模型，然后再观察GLP-1RA，exendin-4的抗炎作用。结果发现，exendin-4能降低多种TLR激动剂（尤其是TLR4激动剂脂多糖LPS）诱导的血浆TNF-α的产生。各种TLR激动剂进一步，Daniel Drucker团队在LPS诱导的慢性炎症小鼠模型中观察到，exendin-4可以通过降低血液白细胞和肺部的Tnf mRNA表达，进而降低了血浆TNF-α的产生。不过有意思的是，这种降低并不是exendin-4直接与白细胞作用的结果，因为在经LPS处理的全血和脾细胞培养皿中直接加入exendin-4，并不能减少这些细胞释放TNF-α。接下来，为了确定exendin-4降低LPS介导的血浆TNF-α的产生，是否依赖于大脑的中枢神经系统，Daniel Drucker团队分别构建了造血细胞和内皮细胞GLP-1R缺乏小鼠模型，以及下丘脑和脑干GLP-1R缺乏小鼠模型，然后两个模型都需要用LPS和exendin-4处理。结果发现，在造血细胞和内皮细胞GLP-1R缺乏小鼠模型中，exendin-4依然可以有效降低血浆TNF-α的水平，而在下丘脑和脑干GLP-1R缺乏小鼠模型中，exendin-4的抗炎作用就消失了。这说明，exendin-4抗炎作用依赖于大脑。exendin-4抗炎作用依赖于大脑此外，在多微生物脓毒症小鼠模型中，Daniel Drucker团队同样发现，除了exendin-4外，另一种GLP-1RA司美格鲁肽的抗炎作用同样依赖于大脑，通过与大脑中枢神经系统中GLP-1R结合来减轻与脓毒症相关的反应（如恶心、低体温、全身炎症等）。机制上，Daniel Drucker团队在阻断大脑中多个与GLP-1R激活相关的神经通路后发现，GLP-1R被GLP-1RA激活后可通过α1-肾上腺素能受体、δ-阿片受体和κ-阿片受体信号传导，来抑制TLR激动剂介导的TNF-α的产生，从而产生抗炎作用。研究机制图总之，该研究首次发现，GLP-1RA的抗炎作用依赖于GLP-1-脑-免疫轴。这一发现也为了解GLP-1RA如何抑制炎症，以及减少与2型糖尿病和肥胖相关的并发症开辟了新思。Daniel Drucker教授表示，他不会停下研究的脚步，未来他将会继续深入探索与GLP-1RA相互作用的大脑细胞。让我们继续期待吧～参考文献：[1]Wong CK, McLean BA, Baggio LL, Koehler JA, Hammoud R, Rittig N, Yabut JM, Seeley RJ, Brown TJ, Drucker DJ. Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation. Cell Metab. 2023 Dec 5:S1550-4131(23)00420-5. 本文作者丨张金旭