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OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769。 文章来源：天津医药 编者按 类器官与器官芯片作为近年来兴起的一种新型强大研究手段，在实现干细胞体外增殖与分化、模拟器官内细胞间互作方式、重现来源脏器形态学特征与功能、优化精准药物筛选方案和建立罕见病个体化治疗等方面发挥重要作用，已引起国内外研究人员、临床工作者和药物研发公司的广泛关注。目前已应用于包括肺、脑、肠在内的多种脏器的病理生理学研究与转化医学研究。未来结合工程学、基因编辑等手段进行类器官与器官芯片个性化、大规模、均质化、标准化和自动化的完善与优化将给个体化医学带来深远影响。我受《天津医药》编辑部邀约，特组织国内类器官与器官芯片研究领域的知名专家共同就肺、 脑和肠这 3种研究进展最快的类器官与器官芯片的构建及其在炎症反应、病毒感染、抗肿瘤药物筛选和罕见病等方面的应用进行阐述，并对目前关于该技术待解决的关键问题进行深入讨论。本专题旨在加深各学科基础研究、临床和药物研发同道对类器官与器官芯片的认识，共同推动该技术的深入应用，为疾病机制研究、临床诊断与目标药物发现提效增速。由于篇幅限制， 本专题未涉及包括肝、肾、胃和胰腺等其他脏器的类器官与器官芯片的研究进展， 但是这方面的研究同样值得关注。最后，本人对参与和支持本专题工作的全体作者和编审专家所付出的辛勤工作表示由衷感谢！ 01 高通量自动化类器官芯片研究进展 孟繁露， 韩益明， 修继冬， 黄建永 作者单位：北京大学工学院 摘要：类器官是利用干细胞的自更新和自组织能力在体外构建的三维多细胞培养物， 其复现了对应器官或组织的关键结构和功能特征， 为发育生物学、 再生医学、 疾病建模和药物开发等领域提供了理想的体外模型和研究平台。然而， 传统的类器官培养体系依赖于手动操作， 培养流程较为繁琐，且培养物个体差异和批次差异较大， 成为限制类器官转化和应用的重要原因之一。因此， 工程化类器官培养体系通过引入微流控芯片技术来提升类器官培养体系的通量和自动化程度， 对于实现类器官大规模、 均质化、 标准化培养具有重要意义。该文综述了高通量自动化类器官芯片的研究进展， 并探讨了类器官培养通量和标准化的主要限制性因素和潜在挑战。 02 气道类器官显微注射及极性反转模型的构建 宋立成1，张宇涵2，余忠阔1，解立新1 作者单位：1中国人民解放军总医院第八医学中心呼吸与危重症医学部；2上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科 摘要：目的　探索通过显微注射及极性反转的方式建立高效模拟呼吸道病毒感染的新方法。方法 获取8周龄雄性C57BL/6小鼠肺组织，提取呼吸道上皮细胞，建立类器官transwell培养模型。通过改进传统显微注射平台，将绿色荧光蛋白（GFP）标记的流感病毒 PR8（GFP-PR8）定量注射入类器官内，观察类器官形态变化及紧密连接蛋白、微管蛋白的免疫荧光染色特点。通过悬浮培养的方法诱导极性内向反转为极性外向（AO），通过HE染色鉴定极性反转的形态学特点。对普通类器官及反转后类器官进行 PR8攻毒，观察感染效率及不同浓度的病毒感染下主要通路基因的表达差异。结果 普通类器官经显微注射后体积会明显增大。注射 PR8后，类器官顶端区域被感染的效率明显增高且会出现明显的损伤，表现为紧密连接蛋白及微管蛋白的蛋白表达显著下调。将类器官悬浮培养后，纤毛细胞极性随时间逐渐反转向外，于第6天起反转比例趋于稳定。反转后的类器官被病毒感染的效率显著提高，细胞损伤显著。0.01感染复数（MOI）的PR8攻毒后，AO类器官出现明显的炎症通路及分化相关基因的改变；在更高浓度PR8感染后则出现与之前相反的变化趋势。结论　极性反转和显微注射可以显著提高流感病毒对类器官的感染效率，这有助于类器官在呼吸道感染领域的广泛应用。 03 气道类器官研究哮喘中 Lkb1调控上皮再生的机制 徐桂颖1, 李玉2,3, 李雪2,3, 刘怡萌1, 陈怀永1,2,3 作者单位：1天津医科大学海河临床学院；2天津大学海河医院；3天津市呼吸疾病研究所 摘要：目的 通过气道类器官培养研究哮喘中肝激酶B1（Lkb1）调控上皮再生的机制。方法 取Lkb1f/f（对照组，10只）和Scgb1a1CreER;Lkb1f/f小鼠（Lkb1敲除组，9只），采用雾化吸入鸡卵清蛋白（OVA）的方法建立过敏性哮喘模型，收集支气管肺泡灌洗液（BALF）和肺组织，统计BALF中炎性细胞数量，肺组织切片免疫荧光染色比较钙激活氯离子通道蛋白3（CLCA3）阳性细胞数量。通过流式细胞术分选出Club细胞进行类器官培养，统计类器官的平均直径和类器官形成率，回收细胞通过实时荧光定量PCR（RT-PCR）技术检测高脚杯细胞标志物CLCA3、纤毛细胞标志物叉头框蛋白J1（FOXJ1）和Club细胞中腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的表达水平。结果 与对照组相比，Lkb1敲除组BALF中巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和淋巴细胞数量变化差异无统计学意义；Lkb1敲除后CLCA3阳性细胞数量减少；类器官培养结果显示敲除Lkb1后Club细胞来源的类器官平均直径减小，类器官形成率降低，纤毛细胞分化标志物FOXJ1 mRNA表达水平降低，缺失Lkb1后Club细胞表达AMPKα水平降低，且Club细胞增殖受到抑制，激活Lkb1的下游信号通路AMPK可以减弱Lkb1缺失对Club细胞再生功能的影响。结论　Lkb1通过AMPK通路促进气道祖细胞增殖。 04 小鼠小肠类器官炎症模型的构建 陈浩1,2, 李蕊1, 易菲1, 周丽3, 陈嘉琪4, 朱璠4, 管城艳4, 吴娜4,5 作者单位：1江西中医药大学药学院；2江西中医药大学附属医院药学部；3江西中医药大学计算机学院，4临床医学院；5江西中医药大学附属医院消化一科 摘要：目的 建立体外小肠类器官培养体系，探讨脂多糖（LPS）对小肠类器官生长和炎性因子分泌的影响。方法 体外无菌分离并收集C57BL/6小鼠小肠隐窝细胞团，使用类器官基质胶进行包埋，并在完全培养基的支撑下，培养形成具有小肠上皮样结构的立体多叶结构的小肠类器官。小肠类器官培养5~7 d或类器官中央区域变黑时传代，传代后3 d将小肠类器官随机分为不同质量浓度LPS组（0、150、175、200、225、250、275、300 mg/L）。在LPS诱导24 h和48 h后观察小肠类器官生长和形态特征变化；用CCK-8法检测不同时间和质量浓度LPS对小肠类器官诱导炎症后增殖活力的影响；采用酶联免疫吸附试验检测4种不同质量浓度LPS（0、175、200、225 mg/L）在不同时间对类器官培养上清液中粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素（IL）-1α、IL-6、IL-10水平的影响。结果 初步构建了小鼠小肠类器官培养体系。不同时间和质量浓度LPS作用小肠类器官诱导炎症后，通过形态学观察到小肠类器官会有不同程度的膨胀和内腔凋亡现象的发生，受损的肠上皮中隐窝或肠干细胞的增殖分化和出芽数量也受到不同程度的抑制。小肠类器官在175~225 mg/L的LPS诱导24 h和48 h后，其增殖活力呈现不同程度的降低（P<0.05），但细胞活力仍大于50%。200 mg/L和225 mg/L的LPS诱导24 h和48 h后，IL-1α、IL-6和GM-CSF水平部分升高（P<0.05）；200 mg/L的LPS诱导24 h和48 h后，IL-10水平降低（P<0.05）。结论 本研究初步构建了不同质量浓度和时间的LPS诱导小肠类器官体外肠道炎症损伤模型，为今后肠道疾病的机制研究和有效药物的筛选提供了更为可靠的研究平台。 05 微乳头型肺腺癌类器官的构建及其靶向药物的筛选 姜忠敏1,2, 张春艳2,3,4, 刘敏1,2, 郑洁1,2, 李艳霞2,4, 仁青措4,5, 孟纬4,6, 刘晓智2,4 作者单位：1天津市第五中心医院病理科；2天津市早产儿器官发育表观遗传重点实验室；3天津市第五中心医院普通外科；4青海黄南藏族自治州人民医院高原特色医学研究所，5传染科，6骨科 摘要：目的 建立微乳头型肺腺癌类器官的培养方法，并开展靶向药物的筛选。方法 自确诊为微乳头型肺腺癌患者手术组织样本中提取和培养原代肺癌类器官，动态观察和记录肺癌类器官生长情况；苏木精-伊红（HE）染色法及免疫组化染色法比较肺癌类器官与亲本组织间肿瘤细胞形态及蛋白表达特征；实时荧光定量聚核酶链反应检测肺癌亲本组织和类器官中基因突变情况；基于基因检测结果挑选靶向药物并验证其体外抑瘤效果。结果 成功从微乳头型肺腺癌组织中培养出类球形肿瘤类器官，可传代至少3代。HE染色结果可见类器官中肿瘤细胞形态与亲本组织细胞基本一致；免疫组化染色结果显示肺癌类器官与亲本组织中各基因的蛋白表达水平大致相同；基因突变分析结果显示，肺癌亲本组织和类器官的突变基因结果一致，均体现为原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体Ret（RET）融合突变。基于肺癌类器官的靶向药物筛选结果显示，凡德他尼的体外抑瘤效果最佳。结论 基于微乳头型肺腺癌类器官的药筛实验可在短时间内筛选出高效靶向药物，可使微乳头型肺腺癌患者从中获益。 06 类器官在癌症基础研究和临床转化中的应用 司吴雪蓉，蒋明 作者单位：浙江大学医学院第四附属医院遗传医学中心；浙江大学国际医学院遗传学研究所；浙江大学医学院和国家临床儿童医学中心消化科；浙江省遗传缺陷与发育障碍研究重点实验室 摘要：类器官是成体干细胞或多能干细胞体外三维培养形成具有特定结构的组织类似物，与对应的器官具有高度相似的组织特性和生理功能。肿瘤类器官能够很好地保留癌症患者体内肿瘤的组织学和突变特征，在构建肿瘤类器官样本库、重建肿瘤微环境、研究肿瘤的发生发展机制以及制定个性化治疗方案和药物筛选等方面发挥了重要的作用，但目前仍存在着一些因素限制了肿瘤类器官的进一步发展。综述类器官技术在肿瘤基础研究和临床转化中的应用及面临的挑战，并对未来肿瘤类器官的发展方向予以展望。 07 类器官在儿童遗传性疾病中的应用研究进展 雷敏1,2,3, 蔡春泉1,3,4 作者单位：1天津市儿童医院/天津大学儿童医院；2天津大学医学院；3天津市儿科研究所；4天津市儿童缺陷防治重点实验室 摘要：类器官是高度保留其来源组织器官特性的体外3D组织培养物，在生物医学领域得到了广泛的应用。类器官可以作为研究疾病的体外模型，有助于进一步了解疾病的病理生理和分子机制，为遗传性疾病的个性化治疗提供了技术支撑。该文将围绕类器官技术在儿童遗传性疾病中的应用，着重介绍其在模拟疾病模型、矫正遗传缺陷、个性化治疗方面的优势及潜在的发展前景，以期为后续研究提供参考。 08 脑类器官技术及在脑卒中治疗中的应用进展 孙可心1, 肖雨倩1, 万俊1, 陈淑颖1, 陈丽敏1, 王岩2, 白艳杰2 作者单位：1河南中医药大学；2河南中医药大学第一附属医院 摘要：脑类器官是一种由胚胎干细胞（ESCs）或诱导多能干细胞（iPSCs）诱导产生的三维神经培养物，能够模拟人脑的结构和功能。随着脑类器官培养技术的不断优化，并与器官移植、基因编辑和类器官芯片等新兴技术相结合，产生了功能性血管结构和神经回路等复杂脑组织结构，为研究人类大脑发育和疾病提供了新方法、新思路。就脑类器官技术的最新进展进行综述，阐述了其在神经系统疾病中的应用，以及在脑卒中建模和移植治疗中的进展。 专题主编 陈怀永，天津大学海河医院研究员，博士生导师，天津市肺脏再生医学重点实验室主任，中国科学院生物物理研究所博士毕业，美国杜克大学博士后。现利用类器官、疾病动物模型、临床样本和干细胞治疗手段探讨肺脏干细胞功能改变与支气管哮喘、肺纤维化和呼吸道感染发生发展的关系。主持参与国家/省部级科研项目19项，发表论文70余篇，其中SCI收录50余篇，国家授权发明专利2项，天津市科技进步二等奖2项。 学术兼职： 天津市医学会呼吸病学分会常委 中华医学会结核病学分会基础学组委员 天津市救援医学学会呼吸急救分会委员 天津市医学会结核病学分会委员 天津医学会罕见病分会委员 《天津医药》编委 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

即使在氧充分的条件下（有氧糖酵解/Warburg效应），癌细胞上调葡萄糖的糖酵解途径形成乳酸，这个过程被认为是恶性肿瘤的标志。代谢活跃的癌细胞导致营养消耗、缺氧、酸性、有毒的代谢物富集的肿瘤微环境，抑制免疫系统。 肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境 （Nat Rev Cancer . 2020 Sep;20(9):516-531） 本文简介肿瘤细胞代谢调节的5条信号通路。 其他代谢相关文章，请点击下面链接阅读 23种代谢产物与肿瘤免疫 T细胞代谢与功能的关系 1. Hippo Pathway Hippo通路控制细胞增殖、器官大小和组织稳态。它由MAPK家族、MST1/2、LATS1/2以及转录共激活因子YAP和TAZ组成。 当该通路被激活时，上游信号磷酸化并激活MST1/2和LATS1/2，从而磷酸化YAP/TAZ。因此，YAP/TAZ通过14-3-3蛋白被隔离在细胞质中，并被E3连接酶β-TRCP降解。 Annu Rev Pathol. 2021 January 24; 16: 299–322 然而，当Hippo信号通路关闭时，YAP/TAZ易位到细胞核，与转录增强相关域(TEAD)转录因子结合，诱导致癌靶基因的表达。 Hippo通路受到广泛的上游调控因子的调控，包括细胞-细胞接触、来自周围环境刺激、Wnt信号传导、GPCR-配体相互作用和各种细胞应激条件。 YAP/TAZ促进糖酵解和谷氨酸代谢 YAP/TAZ活性在许多类型的癌症中都是过度活跃。hHippo通路作为细胞生长的主调节因子，参与了多种代谢过程。YAP/TAZ活性通过直接和间接提高糖酵解酶活性来促进糖酵解。特别是，YAP/TAZ的活性增加了TEAD对GLUT3的表达，并通过FOXC2诱导了HK2的表达。YAP/TAZ还通过Hedgehog信号通路促进LncRNABCAR4的表达，上调HK2和PFKFB3。YAP/TAZ增强谷氨酰胺代谢，增加乳腺癌细胞中谷氨酰胺转运体SLC1A5和SLC7A5的表达。YAP/TAZ和TEAD通过表达氨基酸转运体上调谷氨酰胺和氨基酸代谢。YAP/TAZ诱导谷氨酰胺酶和转氨酶的表达，包括GOT1和PSAT1，它们产生NEAAs和TCA循环中间体。YAP/TAZ积累脂质，直接调节胆汁酸成分，从而增强癌细胞的转移潜能。 葡萄糖增强YAP/TAZ的活性 细胞周期进程和细胞增殖由营养物质浓度决定。葡萄糖代谢对YAP/TAZ活性有显著影响。高糖水平增加了HSP的葡萄糖通量，产生用于糖基化的UDP-GlcNAc。因此，丰富的葡萄糖诱导YAP O-GlcNAcylation，干扰LATS和βTrCP的相互作用，进而增强YAP/TAZ的活性。在胰腺癌和肝癌中，YAP被O-GlcNAcylation过度激活。 LATS2的糖基化通过干扰乳腺癌中LATS2和MOB1的相互作用来抑制其活性。相反，葡萄糖剥夺诱导的能量应激通过hippo依赖和非依赖的机制抑制YAP/TAZ活性。能量传感器AMPK随着ATP的减少而被激活。AMPK直接磷酸化YAP的丝氨酸61和丝氨酸94，从而阻断YAP-TEAD的相互作用。AMPK通过AMOTL1磷酸化和激活间接抑制YAP。 外部激素水平可以调节Hippo通路。脂质激素，如溶血磷脂酸和鞘氨醇-1-磷酸，通过GPCRs抑制该通路，肽激素胰高血糖素增加血糖水平，通过cAMP和PKA激活Hippo通路。 脂肪增强YAP/TAZ的活性 亚细胞脂质成分也可以调节Hippo通路激酶。SREBP是Hippo通路的上游调控因子。当SREBP被激活时，甲羟戊酸途径增强了RhoAGTPase的香叶酰化。RhoA是一个f-actin的细胞骨架调节因子，而f-actin是一个成熟的LATS激酶的上游因子。因此，癌细胞中脂肪酸代谢的增加会异常激活RhoA，并通过抑制LATS来增强YAP/TAZ的活性。 有趣的是，YAP/TAZ在血液系统恶性肿瘤中几乎不表达，而YAP的强制表达已被证明可以介导肿瘤抑制功能。 2. PI3K-AKT/mTOR Pathway 在正常细胞中，细胞的增殖和合成代谢受到外部生长因子（如胰岛素和激素）的微妙调节，PI3K-AKT-mTOR通路是其中一条重要通路。 PI3K/AKT信号通路调节代谢酶。在被胰岛素激活后，AKT通过磷酸化GSK3来抑制糖原合成途径。PI3K/AKT通过代谢酶的翻译后修饰（如磷酸化、糖基化）直接或间接上调糖酵解。例如，AKT磷酸化并激活AS160蛋白，从而增强了GLUT的膜运输。AKT通过抑制磷酸化直接抑制TXNIP，通过抑制内吞作用增加GLUT1/4的膜表达。 AKT还提高了糖酵解酶的效率。AKT通过增加HK2的线粒体整合来磷酸化并激活HK2。AKT使PFKFB磷酸化；这种变化催化果糖-6-磷酸到F-2,6-BP，从而提高糖酵解。AKT信号通路也通过HIF-1α转录因子促进糖酵解。HIF-1激活一些糖酵解组分，包括GLUT。HIF-1诱导LDH促进乳酸分泌和有氧糖酵解。 PI3K/AKT信号通路上调谷氨酰胺和脂肪酸代谢。AKT通过mTORC1增加Myc的翻译，并通过GSK3和FOXO3A抑制Myc的降解。由于MYC调节谷氨酰胺代谢，MYC的激活增加了细胞氮的供应。因此，AKT促进了核苷酸的合成。癌细胞需要从头脂质合成来维持和供应持续的无限细胞分裂所需的膜成分。AKT通过直接磷酸化脂质合成的第一个酶ACLY，影响脂质的新生生物合成过程，从而提高酶的效率。AKT通过ACLY调控增加各种癌症类型中的组蛋白乙酰化 AKT诱导的mTORC1激活增强了SREBP家族的翻译和切割加工。AKT介导的GSK3抑制进一步阻止了SREBP1的降解。因此，了解通过PI3K/AKT信号通路的代谢重编程将阐明PI3K抑制剂对癌症治疗的有效治疗替代方案。 3. Myc Pathway 转录因子c-Myc通过MAX调控基因表达，是癌细胞中最过度活跃的基因之一，位于生长相关信号通路(如EGFR、AKT和GPCRs)的交叉点。 Myc调节与葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸代谢相关的基因的表达。Myc通过上调糖酵解和谷氨酰胺水解来增强癌细胞的代谢重。Myc诱导许多糖酵解酶(如GLUT、HK2和PFK)，它们催化糖酵解过程相应步骤。 MYC癌基因的激活驱动谷氨酰胺的优先代谢向TCA循环添补反应（Anaplerosis）和随后的氧化磷酸化。MYC癌基因表达的缺失增加了线粒体代谢对葡萄糖的依赖。 4. p53 Pathway P53是最著名的肿瘤抑制基因之一，它影响细胞过程，包括凋亡、细胞周期进程和代谢。p53在细胞应激条件下被激活，如DNA损伤和营养剥夺。根据应激源的类型和强度，它决定了是发生适应还是细胞死亡。p53在转录、翻译和翻译后水平上被调节。p53的稳定性受E3连接酶MDM2的调控。 AMPK磷酸化，乙酰化，从而在能量应激条件下稳定p53。通过上调MDM2来促进p53的降解，p53诱导一个负反馈回路来维持稳态。 p53调节代谢（Cancers 2021, 13, 133） P53减少有氧糖酵解，上调线粒体分解代谢过程，包括脂肪酸氧化(FAO)和OXPHOS；p53转录抑制GLUT1和GLUT4的表达，抑制葡萄糖摄取；抑制TCA循环；增加脂肪酸氧化；增加氧化磷酸化（OXPHOS），积累NADH和FADH2。 5. LKB1/AMPK Pathway AMPK是一种保守性良好的能量传感激酶。AMPK抑制合成代谢途径（脂肪酸合成、mTOR途径），促进分解代谢（糖酵解、Krebs循环、磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化和自噬）的细胞过程。因此，AMPK的激活允许细胞承受细胞能量应激条件。 与其他代谢蛋白不同，AMPK的调控依赖于AMP和ADP的细胞浓度，但独立于其他代谢中间体。AMP/ATP比值的增加导致AMP相互作用，随后是AMPK的构象变化。在癌症的背景下，应激环境下的AMPK激活，包括缺氧和能量或营养剥夺，赋予了各种癌症的应激抵抗特性。  *红色箭头（激活上调）（Oxid Med Cell Longev . 2019 Oct 31;2019:8730816.） AMPK是一种致癌蛋白还是肿瘤抑制蛋白仍有待确定。在临床环境中，AMPK激活剂，包括2型糖尿病药物二甲双胍和AICAR，被用于抑制癌细胞增殖；然而，AMPK也通过促进原蛋白抗性、迁移和转移作为致癌蛋白。 ACC是AMPK的一个成熟的靶点。ACC在脂肪酸从头合成过程中，ACC介导乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A。AMPK通过抑制ACC磷酸化来减少ATP的消耗。AMPK降低的脂肪酸合成通量降低了NADPH的消耗。为了满足细胞对脂质代谢物的需求，AMPK通过CD36和其他脂质转运体上调脂肪酸的摄取来维持脂质稳态。 蛋白质翻译是高度耗能的，并使用多种合成代谢途径，包括PPP和谷氨酰胺水解。AMPK通过抑制mTORC1和翻译机制，允许癌细胞适应恶劣的营养条件，如葡萄糖剥夺。 主要参考文献 Jordan H. Driskill et al，The Hippo Pathway in Liver Homeostasis and Pathophysiology. Annu Rev Pathol. 2021 January 24; 16: 299–322 Robert D. Leone and Jonathan D. Powell, Metabolism of immune cells in cancer, Nat Rev Cancer . 2020 Sep;20(9):516-531 Tambay, V.; Raymond, V.-A.; Bilodeau, M. MYC Rules: Leading Glutamine Metabolism toward a Distinct Cancer Cell Phenotype. Cancers 2021, 13, 4484 : Lahalle, A.; Lacroix, M.; De Blasio, C.; Cissé, M.Y.; Linares, L.K.; Le Cam, L. The p53 Pathway and Metabolism: The Tree That Hides the Forest. Cancers 2021, 13, 133 Francesco Ciccarese et al. LKB1/AMPK Pathway and Drug Response in Cancer: A Therapeutic Perspective,Oxid Med Cell Longev . 2019 Oct 31;2019:8730816.

▎药明康德内容团队报道 10月18日，中国国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）官网最新公示，恒瑞医药有4款癌症新药获批多项新的临床试验默示许可。其中一款为抗CTLA-4单克隆抗体新药，其余3款均为蛋白降解疗法1类新药。这些新药均获批以双药或三药联合疗法开展治疗恶性肿瘤的临床研究，意味着恒瑞医药在癌症治疗方面重要的探索方向。本文将根据恒瑞医药公开资料，对这些产品进行介绍。 SHR-8068注射液 作用机制：抗CTLA-4单克隆抗体 SHR-8068注射液是恒瑞医药自基石药业引进的一款全人源抗CTLA-4单克隆抗体，它可增强抗肿瘤免疫效应。该产品联合阿得贝利单抗及含铂双药化疗一线治疗STK11/KEAP1/KRAS突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌已经进入3期临床阶段；联合阿得贝利单抗及贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌的3期临床研究也已经于近日启动。 截图来源：CDE官网 该产品本次获批一项新的临床试验默示许可，拟联合HRS-2189+阿得贝利单抗±化疗用于恶性肿瘤的治疗，意味着该产品将探索新的三药联合方案。 其中，HRS-2189是一款化药新药，具体靶点尚未披露，它可通过调控多种癌基因表达进而发挥抗肿瘤作用。该产品单药治疗晚期恶性肿瘤目前正处于1期临床研究阶段。阿得贝利单抗是恒瑞医药研发的人源化抗PD-L1单克隆抗体，此前已在中国获批上市，治疗广泛期小细胞肺癌等癌症。 HRS-5041片 作用机制：靶向AR的靶向蛋白降解剂 截图来源：CDE官网 HRS-5041片是一款靶向雄激素受体（AR）的蛋白降解靶向嵌合体（简称PROTAC）分子。根据恒瑞医药公开资料介绍，HRS-5041对野生型及各类突变体的AR蛋白有显著的降解作用，与二代AR抑制剂相比，有克服耐药的潜力。 HRS-5041片单药用于转移性去势抵抗性前列腺癌正处于1期临床研究阶段；联合PARP1小分子抑制剂HRS-1167、口服EZH2抑制剂SHR2554以及醋酸阿比特龙片（II）、多西他赛用于晚期前列腺癌的临床研究也已经于近日获批临床。 该产品本次获批新的临床试验默示许可，拟联合HRS-2189用于恶性肿瘤的治疗。 HRS-1358片 作用机制：靶向ER的靶向蛋白降解剂 HRS-1358是一款新型靶向雌激素受体（ER）降解的PROTAC分子，它能够强效且高选择性地降解ER，抑制ER转录活性及下游信号，进而抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。 截图来源：CDE官网 该产品本次获批新的临床试验默示许可，拟联合HRS-2189和HRS-6209用于恶性肿瘤的治疗。其中，HRS-6209为一款选择性CDK4抑制剂，它能够强效抑制CDK4/cyclinD复合物及下游信号，诱导肿瘤细胞阻滞在G1期，进而发挥抗肿瘤作用。该产品还提高了对CDK6/cyclinD3信号通路的选择性，有望改善CDK4/6抑制剂相关血液毒性。 根据恒瑞医药年报资料，HRS-1358联合HRS-6209的双药联合疗法治疗乳腺癌的临床研究此前已经开展。本次三药联合疗法获批临床，意味着新的临床探索即将开展。 HRS-8080片 作用机制：口服雌激素受体降解剂（SERD） 作为一种新型选择性口服ER降解剂，HRS-8080片可强效且高选择性地降解ER，抑制ER活性及下游信号，进而抑制肿瘤细胞增殖，拟用于ER阳性及ER突变的乳腺癌治疗。根据恒瑞医药年报资料，该产品的多项联合疗法治疗乳腺癌的2期临床研究正在开展，包括联合SHR-A1811（靶向HER2的ADC）和SHR-A2009（靶向HER3的ADC）、联合达尔西利（CDK4/6抑制剂）、联合HRS7415（AKT抑制剂）、联合HRS-6209（CDK4抑制剂）。 截图来源：CDE官网 本次该药获批新的临床试验默示许可，拟联合HRS-2189和HRS-6209用于恶性肿瘤的治疗。这意味着该产品即将开展三药联合疗法的临床研究。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心官网. Retrieved Oct 18， 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c [2] 恒瑞医药2024年半年度报告. Retrieved Aug 22, 2024. from http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=sse&orgId=gssh0600276&stockCode=600276&announcementId=1220938296&announcementTime=2024-08-22 [3]恒瑞医药2023年年度报告. Retrieved Apr 18, 2024 from http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=sse&orgId=gssh0600276&stockCode=600276&announcementId=1219650115&announcementTime=2024-04-18  [4]恒瑞医药新闻稿. 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。