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共价药物，通过与靶蛋白形的氨基酸残基结合，形成共价键，抑制其生物学功能，并赋予其额外的亲和力。额外的亲和力使共价药物与靶蛋白长期靶向结合，形成独特的药效学特征和高生化效率，药效显著增强，相比普通小分子药物显示出更长的抑制作用。 回看现代医学的百年药物发展史，阿司匹林、青霉素或是应用最广、知名度最高的两类。不过，许多人类历史上重要的共价药物，都诞生于常规性筛选或偶然发现，在后续研究中才逐步发现其作用机制。 偶然性发现的背后，是人类对于药物发现、分子设计、化合物筛选等“必然性”的理解不足。近年来，共价药物理性开发策略迎来多项突破，诞生多款肿瘤适应症的重磅药物。代表性的例子包括多款靶向KRAS G12C的小分子共价抑制剂，已获批上市的安进Sotorasib、Mirati Adagrasib。 时至今日，随着蛋白质致病机制研究发展，高通量蛋白质组学、人工智能算法等技术与底层逻辑创新不断推进，以化学蛋白质组学为代表的前沿药物开发方法为共价药物带来了全新的理性开发策略。 Matchpoint Therapeutics即为一家应用化学蛋白质组学技术、开发创新共价小分子药物的创新企业。值得关注的是，Matchpoint当前共价药物研发管线正聚焦于尚有巨大潜力的免疫学领域。此前，Matchpoint获评医疗媒体BioSpace2024年度生物新锐公司，充分展示化学蛋白质组学这一创新药物开发策略的关键性。 为什么是 化学蛋白质组学+共价药物？ 共价药物的结构通常由两部分组成：反应活性基团（共价弹头，warhead），与靶蛋白形成共价键；以及“引导系统”，引导抑制剂的靶向作用。一旦结合，共价药物与目标蛋白质靶标之间将形成不可逆键，形成独特的药理学益处。 我们可以将目标蛋白质靶标想象成一个港口，共价药物比作高亲和力的船只，而普通小分子药物则是低亲和力的船只。船只进入港口将阻断交通，并调控港口的信号传导，即控制靶标相关疾病。低亲和力船只在某些状态下进入港口，但难以长期驻扎。高亲和力船只则能够在靶标港口“抛锚”停泊，发挥更长效、更强的调控作用。 关键在于，高亲和力共价药物拥有的“船锚”（共价键），可以使其与一些难以停泊、没有固定港口形态的蛋白质靶标建立紧密、持久的连接，即药物研发中常常提到的“难以成药”靶点。这样一来，共价分子大大增加了可用于治疗的致病蛋白质靶标的数量。 药效方面，共价分子通过单个反应性氨基酸与蛋白质形成不可逆键。当该氨基酸仅存在于致病蛋白中时，它允许精确靶向其他密切相关的蛋白质（包括同一家族的成员和野生型形式的突变体），进而实现高度的靶标选择性。此外，共价分子特有的延长生效时间使药代动力学 与药效学分离，形成PK-PD解耦。在实验中观察到代谢清除后的持续疗效，以及其他药物或治疗方案无法达到的优异指标。 2021年，Matchpoint的创始人曾联合发文指出，化学蛋白质组学策略已经揭示了数千种可以被反应性小分子共价修饰的蛋白质，而基于共价片段的配体发现已为药物发现提供了大量有效且可合成的共价片段，为目标蛋白设计共价弹头已成为可能。迄今为止，许多可被共价药物锁定的蛋白质组仍未被标准的化学蛋白质组学方法发现。 推出先进共价探索平台，挖掘共价药物在免疫学领域的巨大潜力 基于这一思路，创始人们在Matchpoint推出了先进共价探索（Advance Covalent Exploration，ACE）平台，从化学蛋白质组学、机器学习、共价化合物文库三点突破，发现与致病蛋白结合的创新共价结合子。联合创始人、斯坦福大学化学和系统生物学教授Nathaniel Gray曾表示，ACE平台可以最大限度地检测“活性位点、变构位点和靶点隐蔽位点的新型共价靶标”，如多个难以用小分子药物靶向的靶点。 ● 化学蛋白质组学 Matchpoint以一种自研创新的标记技术，以高通量的方式深入探测蛋白质组，筛选发现致病蛋白的新结合位点。ACE平台能针对丰度很低的靶点，在自然细胞环境中进行筛选。 具体而言，ACE平台采用高通量细胞筛选方法，以两种互补的方式寻找选择性结合剂：首先，通过广泛的不可知化学组学筛选，确定最大数量的可成药蛋白质关键靶标（hits）；其次，通过靶向化学组学重点筛选，确定可成药靶标中的高优先级目标。 ● 机器学习 Matchpoint通过机器学习广泛的数据集（专有的化学蛋白质组学筛选数据、公开可用的数据及蛋白质构象、蛋白质-蛋白质相互作用等最先进的预测因子），并设计出专有算法。该专有算法可发现共价药物发现的原则，并指导靶点优先级和预测化合物骨架，支持药物化学和化合物库设计。 ● 持续建设的共价化合物文库 Matchpoint正在构建一个专有的共价化合物文库，并基于预测算法不断优化和扩展。其中既包括能最大限度地识别致病蛋白隐蔽口袋的探针片段，还有能够以更少的时间和资源推进临床的候选化合物、类药性化合物。随着研究的进展，研究人员已经可以使用不同的探针系统地寻找变构的、瞬时的和隐藏的结合位点，避免传统方法造成的遗漏。 其总裁兼CEO Andre Turenne在一份声明中表示，小分子疗法在免疫学领域的应用不足。Matchpoint当前将通过“针对几个最重要和最困难的靶点提供高度特异性的共价药物”，管线适应症还包括癌症在内的广泛疾病。 Matchpoint目前的研发重点将是半胱氨酸共价药物，“它简直是共价的最佳氨基酸”，Turenne指出，尽管是目前理解最深刻的靶标，但半胱氨酸作为靶向亲核试剂在很大程度上尚未得到开发，因此尚有巨大的研发空间期待着探索。此领域已经诞生多款重磅药物，如强生首款BTK抑制剂伊布替尼、安进首款KRAS G12C抑制剂sotorasib、阿斯利康EGFR抑制剂奥希替尼等。 ACE平台也完全适用于其他亲核试剂方向，为未来多样化探索打下基础。 出自丹娜法伯癌症研究所的联合创始团队，赛诺菲风投重押1亿美元 Matchpoint的多位联合创始人都曾任职或正任职于哈佛医学院附属丹娜法伯（Dana-Farber）癌症研究所。 曾在研究所任职十余年的Nathanael Gray博士，目前是斯坦福大学化学与系统生物学系教授。他还是生物技术领域的多次创业者，参与搭建C4 Therapeutics、Syros、Allorion、Lighthorse、B2S、Inception等生物技术公司。在共价药物领域，Gray实验室曾开发了靶向EGFR T790M突变的激酶抑制剂、靶向Pin1的共价抑制剂等等。 同样任职于斯坦福、Gray实验室的联合创始人Tinghu Zhang博士，中国科学技术大学毕业后赴美，主要研究方向为药物共价模式和蛋白质降解。他在Dana-Farber癌症研究所领导了CDK7、CDK12/13、JNK、PIP4K、 MKK4、Src和TEAD靶点的共价抑制剂开发。 Edward Chouchani教授任职哈佛医学院和Dana-Farber癌症研究所。其实验室的研究重点是破译驱动代谢性疾病的分子机制，并利用这些信息开发靶向治疗策略。Jianwei Che教授为哈佛医学院计算化学方向的核心负责人，是生物信息学、计算化学与药物发现领域的专家，可以提供分子建模、化学信息学和计算机辅助药物设计等领域的支持。 2022年10月，Matchpoint宣布获得1亿美元融资，并走出隐匿模式。该笔资金将为公司提供直到2025年的现金支持，用于推进专有平台及其新型共价分子管线。种子轮及A轮融资方包括Sanofi Ventures、Vertex Ventures HC、Atlas Venture、Access Biotechnology、Digitalis Ventures、Alexandria Venture Investments等。 作为赛诺菲的创新生态系统的重要切入点，Sanofi Ventures聚焦于顶级生物技术和数字健康领域的公司投资。关键是，在赛诺菲的公司合作或收购还为时过早时，战略性地投资于早期转型科学和技术。 在赛诺菲近期动向中，也可以窥见其对于蛋白质组学的重磅押注。今年6月，赛诺菲与非共价化学蛋白质组学平台公司Belharra Therapeutics达成战略合作，基于诺菲指定的未公开免疫学靶点，共同推动新型小分子疗法药物的研发。 从更广泛的视角而言，“AI+蛋白质”赛道已默默成为近3年MNC与投融资的重要前沿领域。今年4月，聚焦蛋白质组学、AI重塑药物研发方向的Xaira Therapeutics一举拿下超10亿美元种子轮融资。据动脉橙数据库，2022年1月至2024年6月的两年半间，该赛道已发生不下100起融资事件，总融资额超60亿美元。 数据来源：动脉橙数据库 在药物发现与研发这一细分场景下，蛋白质组学正逐步扩展探索方向，向共价蛋白降解剂（Covalent PROTAC）等新一代小分子药物延伸。2024年，BridGene Biosciences（桥济生物）与Galapagos NV达成总金额近9亿美元，运用IMTAC™化学蛋白质组学平台，针对特定靶点发现新型小分子药物候选物，并合作开发高度选择性的口服SMARCA2小分子蛋白质降解化合物（PROTAC）。 作为前沿性、高创新度的药物研发方法，蛋白质组学及平台技术在短短5年内获得了高关注度和资本市场青睐。同时，多研发方向、药物研发场景的平台性质为这一赛道的初创型企业带来了丰富的资源活水以及靶点、管线等高价合作。回归底层逻辑，大额BD背后是颠覆性技术带来的“蝴蝶效应”——是面对“难以成药”“不可成药”靶标突破的渴望，也是让技术落地研发场景、实现应用转化的切实需求。 参考资料： https://mp.weixin.qq.com/s/t5OOgi7K29mW-1l1IhV4sQ https://www.vbdata.cn/1518977222 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涵盖肿瘤、代谢、呼吸系统等领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并参考数据库对不同靶标的候选药物研发进展进行阐述。表1：近期报道的新型药物靶标列举Pin1蛋白的SUMOylation（SUMO化修饰）是近年来备受关注的一类蛋白翻译后修饰，高度的蛋白SUMO化促进了结直肠癌、乳腺癌和脑癌等多种肿瘤发展。近期，在Nature Communications上发表了题为“Stabilization of Pin1 by USP34 promotes Ubc9 isomerization and protein sumoylation in glioma stem cells”的文章（Ref 1），其发现Pin1蛋白在胶质瘤干细胞（GSC）中被去泛素化酶USP34稳定而高表达，且Pin1通过催化已知唯一的SUMO E2酶Ubc9来促进GSC中的全局蛋白SUMO化，并揭示了调控Pin1/USP34、Pin1/Ubc9结合的多个激酶，为靶向Pin1蛋白和全局蛋白SUMO化治疗包括胶质瘤在内的癌症提供了多个潜在药物靶标，具有十分重要的基础与转化意义。在该研究中，使用Pin1抑制剂Sulfopin和CDK1抑制剂RO3306联合治疗荷瘤小鼠，有效抑制了GSC中的SUMO1型蛋白SUMO化修饰，减缓了小鼠颅内胶质母细胞瘤（GBM）的生长，极大延长了小鼠生存期。总之，该研究阐明了肿瘤中调控Pin1蛋白稳定性的上游机制，剖析了Pin1上调SUMO1型蛋白SUMO化的下游机制，有助于发展针对GBM和其它受Pin1驱动的恶性肿瘤的治疗新策略。OTUB2肿瘤免疫逃逸给肿瘤的治疗带来了极大障碍。PD-1/PD-L1通路是肿瘤细胞进行免疫逃逸的关键通路。近期，在Nature Communications上发表了题为“Pharmaceutical targeting of OTUB2 sensitizes tumors to cytotoxic T cells via degradation of PD-L1”的文章（Ref 2），确定了肿瘤细胞表达的Otubain-2（OTUB2）是抗肿瘤免疫的负调控因子，通过PD-1/PD-L1信号通路在各种人类癌症中发挥作用，并表明OTUB2具有成为肿瘤诊断和治疗靶标的潜力。在该研究中，通过对TCGA数据分析，发现OTUB2与T细胞活化基因表达呈负相关。随后，通过免疫沉淀质谱等方法，发现了OTUB2和PD-L1存在相互作用，其中PD-L1的ICD结构域以及OTUB2酶活部位的第51位半胱氨酸对OTUB2与PD-L1的相互作用至关重要。在机制方面，OTUB2与PD-L1相互作用，并通过干预内质网蛋白降解（ERAD）通路使PD-L1蛋白去泛素化和稳定。总之，该研究揭示了去泛素化酶OTUB2通过去泛素化作用稳定PD-L1从而促进肿瘤免疫逃逸的机制，并提出了利用靶向OTUB2的功能抑制剂来降低肿瘤细胞PD-L1表达水平，增强细胞毒性T细胞抗肿瘤免疫应答的肿瘤治疗策略。STK24丝氨酸/苏氨酸激酶STK24属于Ste20家族的生发中心激酶（GCK）Ⅲ亚家族，主要涉及激活调控多种细胞功能（包括细胞凋亡和细胞迁移）的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应。近期，在Advanced Science上发表了题为“Protein Kinase STK24 Promotes Tumor Immune Evasion via the AKT-PD-L1 Axis”的文章（Ref 3），其揭示了STK24在通过磷酸化AKT和促进PD-L1表达来协调肿瘤免疫逃逸反应中的关键作用，并且通过STK24抑制有效克服了肿瘤对抗PD-1疗法的内在抵抗。研究发现STK24通过削弱肿瘤免疫力来促进肿瘤发生。在免疫缺陷小鼠中，STK24缺陷对肿瘤形成没有明显影响，但在免疫正常的小鼠中显著阻碍肿瘤生长，并伴随着细胞毒性CD8+T细胞和自然杀伤（NK）细胞在肿瘤组织中的增加浸润。进一步发现，STK24通过磷酸化AKT的一个先前未被发现的Thr21位点来增强肿瘤细胞中PD-L1的表达。STK24缺陷显著提高了抗PD-1免疫治疗的疗效。STK24的表达水平与AKT Thr21磷酸化和PD-L1的表达呈正相关，与CD8+T细胞的浸润和患者的生存结果呈负相关。总之，该研究表明STK24可能是开发更有效的免疫治疗干预措施的潜在靶标。PAK4化疗是治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要方法，使用顺铂的化疗是一线治疗的主要方法。顺铂通过诱导凋亡直接杀死癌细胞，但长期使用顺铂常常导致耐药。p21活化激酶（PAKs）是一个丝氨酸/苏氨酸（Thr）蛋白激酶家族，与许多致癌信号通路密切相关。PAKs在基因转录、细胞骨架重组、致癌转化、细胞增殖和细胞侵袭等方面发挥调控作用。近期，在Cell Death Discovery上发表了题为“Targeting PAK4 reverses cisplatin resistance in NSCLC by modulating ER stress”的文章（Ref 4），其揭示PAK4可能是NSCLC化疗耐药性的一个有价值的治疗靶标。研究数据表明，通过抑制GRP78表达，PAK4敲低可通过调节内质网应激来促进NSCLC对顺铂的敏感性。这为顺铂耐药的机制研究提供新见解。【参考资料】1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2024年1月23日.2. 生物世界、转化医学网、BioArt、医药观澜、iNature、学术经纬等公开网络资源.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

WATERTOWN, Mass., Oct. 25, 2023 (GLOBE NEWSWIRE) -- Larkspur Biosciences, a biotechnology company building precision therapies to outsmart cancer, announced that data supporting development of a novel investigational therapy targeting Pin1 will be featured in a poster presentation at the 38th Annual Meeting of the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC 2023) on November 3 in San Diego, CA. The data look at how the potential therapy will target Pin1 to program fibroblasts to drive a pro-immune response at the tumor. “Larkspur Biosciences was founded to pursue targets shared by cancer and immune cells that the cancer hijacks to evade immunity. Our data at SITC 2023 demonstrates that Pin1 is a promising cancer–fibroblast target to pursue for therapeutic interventions,” said Catherine Sabatos-Peyton, PhD, CEO of Larkspur Biosciences. “Standard of care immunotherapy has revolutionized cancer treatment, but less than 30 percent of patients respond. At Larkspur, we believe there is an opportunity to leverage targets shared by both the cancer and the immune system as a more effective way to activate the immune system against cancer.” Presentation Details: Poster: Abstract 1433 Title: "Targeting peptidyl-prolyl isomerase Pin1 to modulate cancer-associated fibroblast phenotype and TGF-beta signaling" Time: Friday, November 3, 12-1:30pm and 5:10-6:40pm PT Location: San Diego Convention Center, Exhibit Halls A and B1 Presenter: Melvyn Chow, PhD, Associate Director, Biology, Larkspur Biosciences About Larkspur Biosciences Larkspur Biosciences is building precision therapies to outsmart cancer. Larkspur’s approach targets the unique ways that tumors hijack the immune system by using pathways shared by cancer and immune cells, developing precision therapies for molecularly defined patient populations in order to overcome these bottlenecks. The company is advancing its first-in-class programs to outsmart the tumor and enable robust and sustained responses in colorectal cancer (CRC) and beyond. LarkX, the company’s target discovery platform, leverages tumor genetics from patient-derived data to fuel its pipeline and offers the opportunities to address multiple types of cancer. Visit us at and follow us on LinkedIn and X. CONTACT: Adam Silverstein Scient PR adam@scientpr.com