IL-13Rα1

▎药明康德内容团队报道中国药物临床试验登记与信息公示平台近日公示，礼来公司（Eli Lilly and Company）已经启动一项lebrikizumab注射液治疗中重度特应性皮炎的国际多中心（含中国）3期临床研究。该研究计划在中国40家医院召开，拟入组390人。Lebrikizumab是Almirall公司和礼来联合开发的IL-13特异性抗体疗法，已经于去年11月在欧盟获得批准上市，用于青少年和成人中度至重度特应性皮炎患者。截图来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台官网特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病，患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。对于中重度AD，局部药物往往不能很好地控制病情，需要启动系统治疗。传统系统治疗药物主要包括抗组胺药物、免疫抑制剂、系统应用糖皮质激素等，存在疗效不足、安全性欠佳等问题，导致患者依从性不佳、总体控制率较低。近年来，生物制剂、JAK抑制剂等创新药物的问世为中重度AD的治疗打开了新局面。IL-13是特应性皮炎中的关键细胞因子，推动皮肤中的2型炎症反应。这种反应导致皮肤屏障功能受损、瘙痒、皮肤增厚和感染。Lebrikizumab是一种单克隆抗体，能以高亲和力结合IL-13，有效阻止IL-13Rα1/IL-4Rα异二聚体复合物的形成以及后续信号传导。这种抑制显著减轻了IL-13的生物学效应。该产品已经展示出短期和长期的有效性和安全性，且维持剂量为每月一次，为对局部治疗无效的中度至重度特应性皮炎患者提供了新的治疗选择。公开资料显示，Almirall公司拥有lebrikizumab在欧洲开发和商业化治疗皮肤病（包括特应性皮炎）的权利，礼来公司拥有在欧洲以外全球其他地区的独家开发和商业化权利。2023年11月，Almirall公司宣布lebrikizumab获欧盟委员会批准上市，用于治疗中度至重度特应性皮炎成年和青少年患者。此外，该产品还已获得美国FDA授予的快速通道资格，治疗中重度特应性皮炎成人和青少年患者。本次礼来在中国启动的是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、3期试验，旨在12岁及以上中至重度特应性皮炎受试者中评价lebrikizumab联合/不联合外用皮质类固醇治疗时的有效性和安全性。该研究中国主要研究者为北京大学人民医院张建中教授和上海市皮肤病医院史玉玲教授。针对特应性皮炎适应症，lebrikizumab此前已经在多项关键性3期临床研究中取得积极结果。其中，ADvocate 1研究和ADvocate 2研究评估其作为单药治疗的效果，ADhere研究评估其与外用皮质类固醇（TCS）联用的效果。结果显示，在第16周时，lebrikizumab作为单药治疗展示了早期的临床疗效，超过50%的患者实现了疾病程度和严重性至少下降75%（EASI-75）。与TCS联用时，这一有效性提高到了近70%的患者。此外，早先的长期扩展试验显示，在第16周获得缓解并继续接受lebrikizumab治疗的患者，无论是接受单药治疗还是与TCS联用，几乎80%的患者可在长达两年的时间内持续保持皮肤清洁、止痒和疾病严重程度减轻。参考资料：[1]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. Retrieved Apr 1， 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d[2] Almirall Receives European Commission Approval of EBGLYSS® (lebrikizumab) for Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis. Retrieved November 17, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231116347732/en[3] Napolitano et al., (2023). The hidden sentinel of the skin: An overview on the role of interleukin-13 in atopic dermatitis. Frontiers in Medicine, https://doi.org/10.3389/fmed.2023.1165098本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

成立仅7个月，顺利IPO；资本寒冬，IPO超募3亿美元；上市仅9个月，股价涨幅311%，市值达到40亿美元。你很难想象，这些战绩，都是一家核心管线均处于临床前biotech，Apogee创造的。当然，一切并非毫无迹象可循。癌症之外，市场对于自免热度极高。近两年，大额并购案不断，度普利尤单抗的持续进击，更是刺激着市场的神经。而Apogee要做的，则是挑战甚至超越度普利尤单抗。作为一家开发炎症和免疫学（I&I）适应症差异化疗法的biotech，Apogee核心管线有二，APG777和APG808。前者是一款延长半衰期的长效IL-13抗体，用于治疗特应性皮炎（AD），后者则是一款延长半衰期的畅销IL-4Ra抗体，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。由于APG808尚未进入临床，因此，市场当前的热情核心是源于APG777的潜力。在临床前研究中，APG777表现出与另一种IL-13药物（礼来的Lebrikizumab）“相当或优于”IL-13抑制作用，且半衰期明显更长，预计给药间隔可能是每两个月或每三个月。而度普利尤单抗需要每两周给药一次。而最新的1期研究的结果，超过了APG777的预期，其将加速二期临床，并探索3个月到6个月注射一次的治疗方案。APG777展露出优于当前同靶点药物甚至是IL-4Rα单抗的潜力，Apogee甚至称其能够成为未来500亿美元AD市场的领导者。基于此，尽管仍处于临床早期，但市场已将预期打满。那么，Apogee能撑起市场的期待吗？012年40亿美元Apogee成立于2022年，是Paragon Therapeutics拆分出的第一家公司。2022年12月7日，Apogee宣布完成1.69亿美元B轮融资。根据Apogee官网公布的信息，目前公司拥有四条具有数十亿美元潜力的管线，适应症集中于AD、COPD、哮喘等相关I&I领域。其中，APG777和APG808为核心管线。半年后，Apogee成功在美国完成IPO上市。尽管市场寒冬依旧，但Apogee依旧完成了超募，募资3亿美元，仅次于去年5月上市的Acelyrin（IPO募资额达5.4亿美元）。上市首日，公司股价首日暴涨24.88%。无论是IPO发行规模，还是首日涨幅，均显示出市场对Apogee的超高热情，然而，Apogee仅仅成立7个月时间，核心管线尚未正式进入临床阶段。如果算上IPO募资，意味着Apogee在成立半年多的时间，便累计获得了3.69亿美元的融资。这还是在市场下行、资本寒冬之中完成的。这样的成绩，对于绝大多数苦于寒冬融资无门的biotech，绝对是不敢想象的事情。那么，为什么Apogee获得资本市场的追捧？这背后是市场对于自免潜在重磅药物的追捧。2022年12月，辉瑞与Roivant Sciences宣布成立Telavant，专注于TL1A单抗RVT-3101的开发和商业化；12月，武田以60亿美元的价格从Nimbus Therapeutics收购口服的选择性变构酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂NDI-034858；2023年4月，默沙东以118亿美元收购Prometheus Biosciences，获得了TL1A资产；6月，礼来以24亿美元收购DICE Therapeutics；10月，罗氏以71亿美元收购Telavant，获得后者重磅核心产品溃疡性结肠炎候选治疗药物RVT-3101……在海外，自身免疫疾病药物市场一直是药王储备池。尽管老药王修美乐在专利悬崖之下，销量一路下滑，但度普利尤单抗等后来者的快速崛起，依旧让市场对自免领域充满想象。2023年底，Nature杂志子刊发布《TOP product forecasts for 2024》预测了2024年销售额排名TOP10的产品，修美乐掉出前十，度普利尤单抗预计将进入前三甲。2023年，度普利尤单抗销售额达到115.7亿美元，支撑度普利尤单抗销售额的一个重要适应症，便是特应性皮炎。今年，度普利尤单抗还有不少新适应症里程碑事件，未来其销售额天花板值得遐想。而Apogee要做的便是挑战甚至超越度普利尤单抗。02瞄准自免痛点度普利尤单抗的吸金力度之大，让后来者们蠢蠢欲动，特应性皮炎也成为了药企的必争之地。一来，这一市场患者规模庞大；二来，由于特应性皮炎致病机制尚未完全清晰，因此无法治愈，患者需要长期用药。最重要的是，由于现有药物普遍都有较大的副作用，或是依从性不高，如度普利尤单抗需要每两周给药一次，这使得，对特应性皮炎的治疗存在着极大的临床未满足需求。Apogee则瞄准这一痛点，其核心管线主打长效半衰期。这对于需要长期用药的自免患者，无疑是一大吸引力。其当前进展最快的管线，即意在挑战礼来Lebrikizumab、赛诺菲度普利尤单抗的重磅竞争对手APG777。与Lebrikizumab一样，APG777靶向IL-13细胞因子。在免疫系统异常炎症假说中，异常炎症，是指由于各种因素导致的患者皮肤屏障受损，患者接触过敏原后，被激活的由2型辅助性T细胞驱动异常免疫应答。理论上，阻断IL-4和IL-13这两个给Ⅱ型免疫反应通风报信的调节因子，能阻断Th2炎症的中枢通路，抑制过强的免疫反应。IL-13和IL-4作为配体，要和相应受体结合才能发挥功能。度普利尤单抗的机制是用IL-4Rα抗体与IL-4Rα结合，IL-13和IL-4自然无从与受体结合。而APG777则被设计为结合IL-13，从而通过阻止IL-13Rα1/IL-4Rα异二聚体的形成来破坏Th2信号传导。其独特之处在于，通过YTE突变优化抗体结构，使药物半衰期和给药周期大幅度延长，提高患者的用药依从性。APG777在片段可结晶（Fc）区含有三重氨基酸修饰，通常为M252Y/S254T/T256E（即“YTE”突变），旨在通过在酸性pH条件下增加与新生儿Fc受体（FcRn）的结合来延长其在非人灵长类动物和人类中的半衰期。临床前数据显示，APG777在抑制IL-13信号传导方面与礼来的Lebrikizumab有相同或更好的效力，且半衰期更长。预计APG777的人类半衰期约为80至110天。这样的研究数据，支持APG777每两个月一次的维持给药计划。因为许多AD患者会经历“针头疲劳”，尤其是儿科患者经常害怕针头，每两三个月给药一次，将会增加患者的用药依从性。这可能会为中度至重度AD患者护理标准，带来潜在的变革性变化。也正是基于这一预期，Apogee倍受资本追捧。临床前的优秀表现延续至一期临床，甚至大超Apogee预期。数据显示，APG777能够抑制AD关键生物标志物pSTAT6和TARC持续3个月以上；与IL-13类药物拥有类似的安全性，相比IL-4Rα单抗结膜炎发生率低、止痒方面表现不错；超长的半衰期，二期临床将探索3个月到6个月注射一次的治疗方案。Lebrikizumab在特应性皮炎的临床效果已经堪称优秀，相比度普利尤单抗用药方式更长效（四周一次）且安全性也更具优势，而APG777则展现出更优的潜力。3到6个月意味着，APG777每年仅需2-4次注射，而当前治疗范式为每年12-26次注射。如果能够继续保持，无疑将极大提升患者依从性。这一结果发布后，Apogee股价暴涨42%，目前总市值已达40亿美元。03一套行之有效的打法不止APG777，Apogee其他管线也主打长效。比如APG808。这是一种靶向IL-4Ra的延长半衰期单抗，用于治疗COPD。在头对头临床前试验中，已经证明，APG808在抑制IL-4Rα信号传导方面，与度普利尤单抗相同或更好的效力。此外，根据临床前研究，APG808可以每六周或每两个月维持给药一次，而第一代IL-4Rα抗体每两周给药一次，APG808将带来显著的改进。Apogee的第三个项目APG990是一种针对OX40L的延长半衰期单抗，同样用于治疗AD。虽然该靶点在肿瘤适应症研发方面遭遇挫折，但OX40或其配体OX40L的抗体一直是全球自免领域的研发热门方向。随着安进、赛诺菲的OX-40抗体的突破，竞争更是白热化。Apogee第四个项目APG222，是针对IL-13和OX40L的潜在联合疗法用于特应性皮炎。可以看到，Apogee的核心管线主打的就是半衰期延长，且围绕自免领域的热门靶点做了多重布局。除此之外，Apogee也希望不断扩大药物的适应症。比如针对APG777，Apogee表示可能会在2025年启动一项针对哮喘的2期试验，以进一步评估开发APG777用于其他I&I适应症的机会，包括斑秃、鼻窦炎、慢性自发性荨麻疹、嗜酸性粒细胞性食管炎和结节性痒疹等。表面来看，Apogee获得市场追捧，是基于其核心管线的巨大潜力。但更进一步来看，这更像是由Paragon背后的投资机构发起的，一场有预谋的“生物科技实验”。Paragon是由Fairmount Funds创办，Apogee创始股东也包括了Fairmount和Venrock两家机构。正如前文所说，Apogee是从Paragon拆分出来的第一家公司，Spyre Therapeutics则是Paragon拆出来的第二家公司。从管线策略来看，Spyre与Apogee极其相似。Spyre核心管线为针对炎性肠炎（IBD）的长效抗体，SPY001和SPY002预计2024年进入临床研究阶段。其中，SYP001的靶点为α4β7，即武田的重磅IBD药物维得利珠单抗的靶点。Spyre表示，相比维得利珠单抗目前是每两周一次给药，SYP001的目标是达到每两个月或每季度给药。SPY002则靶向重磅交易不断的TL1A。去年，默沙东和罗氏先后斥巨资收购相关管线。Spyre对SYP002同样充满信心。从资本市场表现来看，Spyre先Apogee一步完成借壳上市。去年6月，Aeglea宣布以换股交易的方式收购Spyre。尽管均处于临床前，但Spyre的管线同样吸引了大量投资者。Aeglea与PIPE投资（私募基金）达成无投票权可转换优先股的最终协议，筹集到2.1亿美元。这些资金将用于推进Spyre潜在同类最佳的IBD产品组合并支持运营，直至2026年。而自2023年11月至今，Spyre股价涨幅超过270%，最新市值达16亿美元。换句话说，在资本市场表现层面，Spyre与Apogee同样优秀。在资本情绪高涨时期，大部分管线仅处于I期临床阶段，甚至更早期的biotech也能完成上市融资。但如今的环境，市场更追求确定性。Spyre、Apogee却靠着临床前管线，迅速完成融资、上市。Paragon似乎形成了一套行之有效的路径，旗下公司所选择的领域，存在着巨大的未被满足的临床需求，均主打长效针对市场痛点，完美契合了市场对于自免潜在重磅药物的追捧。当然，一切还要靠数据说话。在自免这一大风口上，Apogee并非被吹得最高的那一个。去年5年，自身免疫新药公司Acelyrin以5.4亿美元融资，高调完成IPO上市，成为2023年美股IPO规模最大的生物医药企业，上市首日同样大涨30%。但随着其核心管线在治疗中度至重度化脓性汗腺炎的IIb/III期试验中失败，Acelyrin又回到了现实。如今，Acelyrin市值仅8亿美元。去年一年其股价较IPO发行价跌去56%，成为年内表现最差的生物医药新股。相比之下，Apogee已经用一期数据证明了其临床前数据的可延续性，也获得了市场的大力追捧；Spyre则还处于自证阶段。尽管早期数据亮眼，后期翻车的故事屡见不鲜，但华尔街大佬们愿意加入这场豪赌。注：以上图片来源氨基观察来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载）撰稿 | 武月责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

日前，礼来（Eli Lilly and Company）公布其在研IL-13抑制剂lebrikizumab用于治疗中重度特应性皮炎（俗称为湿疹）患者的3期试验积极结果。分析显示，使用lebrikizumab治疗患者的皮肤症状和瘙痒获得缓解。该试验lebrikizumab所显示的疗效结果与该药物另一项3期试验的数据一致。该研究的详细有效性和安全性结果将在未来的医学会议上分享。 这项研究的最初16周数据评估了50名患有中度至重度特应性皮炎且肤色较深（按Fitzpatrick量表测量）的患者，其中包括自认为是黑人或非裔美国人（80%）、亚洲人（14%）、美洲印第安人或阿拉斯加原住民（6%）。在50例患者中，有11例患者自称为西班牙裔/拉丁裔（22%），其余39例患者自称为非西班牙裔/拉丁裔（78%）。所有患者最初均接受500 mg lebrikizumab皮下注射，两周后每两周皮下注射250 mg药物，直至第16周。该试验第16周的结果与之前ADhere和ADvocate 1 & 2试验的16周结果一致： 68%患者达成试验主要终点，即其湿疹面积和严重程度指数相对基线降低75%（EASI-75）。 46%患者的湿疹面积和严重程度指数相对基线降低90%（EASI-90）。 39%患者达成皮肤症状清除或几乎清除（研究者整体评估[IGA]为0或1），且比基线至少降低了两个级别。 56%患者经历了具有临床意义的瘙痒缓解（瘙痒数字评定量表[PNRS]≥4分改善）。 安全性方面，没有观察到新的安全信号与严重的不良事件。 Lebrikizumab是一款创新单克隆抗体药物，它能够以高亲和力、高特异性地方式与IL-13结合，从而防止IL-13Rα1/IL-4Rα复合体的形成，并抑制这一受体复合体介导的信号通路。此前，lebrikizumab已获得美国FDA授予的快速通道资格，治疗中重度特应性皮炎成人和青少年患者。 参考资料：[1] More than two-thirds ofpeople with atopic dermatitis and skin of color experienced skin improvement in a first-of-its-kind lebrikizumab study. Retrieved March 11, 2024 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/more-two-thirds-people-atopic-dermatitis-and-skin-color 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。