Eblasakimab

编者按：恶性脑肿瘤俗称“脑癌”，其中高达80%属于脑胶质瘤——一类源于神经系统胶质细胞的肿瘤。作为一种常见的高度恶性脑胶质瘤，胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）的发病机制复杂，当下的治疗仍然面临巨大挑战。临床统计数据显示，GBM患者的中位生存期仅为12-15个月，5年生存率不足10%。近些年来，免疫检查点抑制剂、CAR-T疗法等策略正在为GBM治疗注入新的力量。药明康德也一直在支持GBM等脑肿瘤疗法的开发，致力于通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力合作伙伴的新药加速问世。正值世界脑肿瘤日，本文将聚焦GBM，梳理这种致命脑瘤的治疗现状与突破性进展。高度多变的罕见肿瘤科学界对GBM的描述，可以追溯到19世纪60年代。当时一些文献记录了从大脑组织样本中发现的恶性肿瘤，研究者认为它们或许起源于神经胶质细胞。在后续数十年的研究中，科学家持续对该肿瘤的独特临床与组织学特征进行描述。最终，神经病理学家Percival Bailey和神经外科医生Harvey Cushing于1926年提出了胶质母细胞瘤多形性（glioblastoma multiforme）这一术语，表明GBM会基于起源的前体细胞，以及坏死、囊肿、出血等特征呈现出高度变化的外观特点。20世纪中叶，临床研究证实了脑肿瘤手术切除程度与患者生存期的相关性，并揭示了辅助放疗的有益作用，推动了外科手术的发展。到了20世纪末，口服烷化剂替莫唑胺（TMZ）的诞生标志着GBM治疗的另一个里程碑。在最初获批治疗星形细胞瘤之后，替莫唑胺在2005年获美国FDA批准用于治疗GBM。这种药物最大的特点之一是能够高效被血液吸收并穿透血脑屏障，阻止癌细胞生长。近年来，随着分子生物学、基因测序技术的发展，科学界对GBM的病理生物学理解进一步加深。根据基因表达与基因拷贝数的变化，GBM可以被分成前神经型、间质型和经典型，三者分别对应了不同的特定变化。例如经典型中的表皮生长因子受体（EGFR）突变，EGFR是GBM中最常见的突变基因之一，约60%的GBM存在EGFR的扩增、突变或重排；前神经型则常出现血小板衍生生长因子受体（PDGFR）突变，PDGFRα在约10%-13%的GBM中扩增，与少突胶质细胞发育相关。此外，GBM还会涉及到特定的表观遗传改变、代谢重编程以及酪氨酸激酶（RTK）信号通路异常。这些变化导致GBM的分子特征更加复杂，也使得GBM的治疗面临着巨大挑战。目前，GBM的标准治疗方案主要包括手术切除、放疗以及替莫唑胺的同步和辅助化疗。手术切除的目的是尽可能地去除肿瘤组织，减轻颅内压，缓解症状，并为后续治疗提供病理诊断依据。然而，由于胶质母细胞瘤的侵袭性生长特性，手术往往难以完全切除肿瘤，为肿瘤复发埋下隐患。替莫唑胺仍然是GBM的主要化疗药物，患者的生存期能得到一定延长，但部分患者对替莫唑胺存在原发性耐药或在治疗过程中获得耐药性。近些年来，基于GBM发病机制的深入理解，针对RTK信号通路的靶向治疗成为了GBM研究的热点之一。GBM中常见的异常RTK信号分子包括EGFR、PDGFR、血管内皮生长因子受体（VEGFR）等。目前，FDA已经批准靶向VEGF-A的药物贝伐珠单抗（bevacizumab）用于治疗复发性GBM，该药物能够使肿瘤中的血管正常化并改善患者的无进展生存期。因此，当下也亟需一些全新的GBM治疗方案。未来疗法孕育希望目前，应对GBM的一大武器是免疫疗法。免疫检查点抑制剂（ICI）通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4等信号通路，激活T细胞抗肿瘤免疫反应。尽管早期针对GBM的单种ICI的临床试验未达到预期生存获益，但后续研究在此基础上通过优化治疗策略取得了积极进展。《自然-医学》一项针对复发性GBM患者的临床试验表明，相较于对照组，患者在术前接受PD-1抗体帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗可显著延长总生存期，这种策略能够增强肿瘤中T细胞的浸润和干扰素γ的表达水平。另外，BMC子刊的一项2期临床试验显示，抗CTLA-4抗体伊匹木单抗（ipilimumab）与替莫唑胺联用可以产生更好的临床获益，包括延长总生存期和无进展生存期。除了经典的免疫检查点，科学家也在探索一些针对LAG-3、TIM-3等新兴靶点的抑制剂。此外，过继性T细胞疗法可以通过改造患者自身的T细胞，增强其抗肿瘤能力。这一策略同样在GBM治疗中展现出潜力。目前，在GBM领域已经有针对白细胞介素 13 受体亚基α2（IL-13Rα2）和表皮生长因子受体变体III（EGFRvIII）肿瘤抗原的在研CAR-T疗法。以IL-13Rα2为例，该蛋白在超过75%的GBM患者肿瘤中大量表达。早期的小型临床试验已经发现，靶向IL-13Rα2的CD8+ CAR-T细胞可以产生良好的临床反应，能够引起颅内肿瘤消退。而去年发表于《自然-医学》的一项1期临床试验表明，靶向IL-13Rα2的CAR-T细胞可以有效、安全地引起肿瘤消退，将复发性GBM患者的中位总生存期从7.7个月延长至10.2个月。除此之外，利用癌症疫苗治疗GBM的新策略也正蓬勃发展，该技术能通过激活患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞。在最近一项针对新诊断GBM患者的2期临床试验中，SurVaxM疫苗展现出了积极的治疗效果。该疫苗能靶向仅在GBM肿瘤中高度表达的凋亡蛋白survivin，患者在使用后可以有效改善无进展生存期、总生存期等指标。除了上述免疫疗法范畴，近些年来，蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimeras，以下简称PROTAC）技术正在成为治疗GBM的另一股潜在力量。该技术利用细胞内天然的泛素-蛋白酶体系统（UPS）选择性降解致病蛋白，因此通过设计出结合靶蛋白的PROTAC分子，就能诱导其降解。近10年前，在PROTAC技术刚刚起步之时，药明康德就开始布局相关的能力和技术。随着近年来对PROTAC了解的逐步深入，药明康德针对这类创新分子已搭建了完善的一体化赋能平台，集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体，已成功支持超过100款PROTAC分子的开发。 例如，一项不久前发表于Journal of Medicinal Chemistry期刊的研究就报道了一种针对吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的新型PROTAC分子优化策略。在GBM的免疫逃逸机制中，IDO1发挥着双重调控作用：一方面，作为色氨酸代谢过程中的关键酶，将色氨酸代谢为犬尿氨酸，抑制T细胞功能；另一方面，通过非酶效应介导免疫抑制。靶向蛋白降解通过直接清除IDO1蛋白，可同时阻断其双重作用机制，为GBM的治疗提供全新解决方案。在这项研究中，研究团队将他们先前开发的一款靶向IDO1的PROTAC分子NU223612作为先导化合物，针对NU223612的多个核心结构单元分别进行结构修饰，通过分子结构优化开发出了具有高选择性和强效降解能力的候选化合物分子NU227326。该分子在动物模型中展现出良好的脑部渗透性和针对靶标的高度选择性，有望填补现有GBM治疗手段的空白。论文指出，药明康德生物学平台的辉源生物为该研究成功构建了HiBiT细胞系，提供了PROTAC功能验证的细胞学检验方法，并充分验证了优化型PROTAC更强有力的IDO1降解效果，为药代动力学以及最大耐受量毒性分析奠定了基础。 正如本文分享的GBM疗法发展脉络，上百年来，各类脑胶质瘤的治疗之路充满挑战，但科学探索的脚步从未停歇。从手术、放化疗到近年来的多种新兴疗法，每一步进展都承载着为全球患者带来新生的希望。过去20多年中，美国FDA批准了至少6款脑胶质瘤相关疗法。药明康德很高兴能为其中多款疗法赋能、助力这些创新疗法的问世，造福病患。我们期待见证更多突破性疗法的诞生，为更多脑肿瘤患者带来更有效的治疗选择。封面图来源：123RF参考资料：[1] Dewdney, B., Jenkins, M.R., Best, S.A. et al. 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