Eblasakimab

作者 黄靓雯 周敏 作者单位 上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科，上海  200025 通信作者 周敏，Email：doctor_zhou_99@163.com 基金项目 国家自然科学基金（82200004，82070004）；国家重点研发计划（2022YFC2010005） DOI 10.3760/cma.cmcr20250917-04460 引用格式 黄靓雯，周敏.从精准医学角度优化重度慢性阻塞性肺疾病1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2026（2026-01-29） http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.cmcr20250917-04460. 摘 要 病史摘要 患者，男性，67岁，因“反复咳嗽咳痰10余年反复入院，本次为行气道基底层干细胞回输”入院。 症状体征 主要表现为反复加重的咳嗽咳痰、喘息，规律吸入药物治疗后每年仍有1~2次急性加重，无发热、咯血、胸痛等不适。入院体格检查：体温36.5℃，呼吸20次/min，心率80次/min，血压151/85mmHg（1mmHg=0.133kPa），身高172cm，体重77kg。神志清楚，精神可。双肺呼吸运动对称，桶状胸，肋间隙稍增宽，触觉语颤减弱，无胸膜摩擦感，双肺叩诊过清音，双肺呼吸音减弱，双肺未闻及干、湿性啰音及哮鸣音。双下肢无水肿。 诊断方法 结合患者症状、体征、既往史、个人史，结合胸部影像学特点、肺功能指标，诊断为慢性阻塞性肺病Ⅳ级，合并支气管哮喘。 治疗方法 闭合三联吸入药物后症状改善不佳，加用生物制剂、磷酸二酯酶抑制剂、支气管基底层干细胞治疗，中成药物百令胶囊辅助治疗。 临床转归 经治疗后，患者胸闷、气喘好转，活动耐量增加，未出现明显药物不良反应。 推荐阅读人群 呼吸与危重症科 关键词 慢性阻塞性肺病；2型炎症；磷酸二酯酶抑制剂；干细胞疗法；冬虫夏草制剂 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是世界常见的致残和降低人民生活质量的慢性疾病，位居全球第三大致死疾病，是全球重大公共卫生问题，预计疾病负担将持续增长[1]。我国一项2012—2015年横断面调查显示，我国慢性阻塞性肺疾病人口近1亿，其中，对于40岁及以上人群，慢性阻塞性肺疾病的患病率高达13.7%[2]。随着越来越多治疗新方法的诞生，慢性阻塞性肺病是一种常见、可预防、可治疗的疾病。本文报道了1例频繁急性加重的COPD患者，在传统经典治疗后仍频繁急性加重，经过新型治疗手段，包括生物制剂的使用、恩噻芬汀以及干细胞回输后病情改善，通过该病例的复习为呼吸科医生在慢性阻塞性肺疾病治疗新技术的选择及应用上提供一些经验和思路。 临床资料 一、一般资料 患者，男性，67岁，起病缓，长病程，因“反复咳嗽咳痰、胸闷10余年”为行气道基底层干细胞回输于2025-02-19入院。 患者10年前无明显诱因下反复出现咳嗽咳痰不适，起初每年明显发作一次，自诉闻及“花粉”等气促症状加重，曾外院就诊考虑“支气管哮喘”，每次发作予以对症治疗后可好转。自2024年底开始，气喘症状明显加重。平时具体用药不详。2024-10-28因气喘加重伴有下肢浮肿在外院就诊，给予静滴“二羟丙茶碱、甲泼尼龙、头孢曲松”等治疗后症状减轻，出院后使用氟替美维、一天一次、每次一吸吸入控制，自觉效果欠佳。2024-11-12在本院呼吸科门诊复诊。查肺功能：FVC2.30L，FEV1 0.91L（28.3%pred），FEV1/FVC 39.52%，极重度混合性通气功能障碍，MVV重度下降，总弥散中度减退，单位弥散量轻度减退。吸入沙丁胺醇400mg，15min后舒张阳性。FeNO66ppb，诊断为“慢性阻塞性肺病Ⅳ级、支气管哮喘、特应性皮炎”给予皮下注“达必妥（度普利尤单抗）300mg”，每2周1次控制，目前为止已经用药4次。2025-01-15行“纤维支气管镜下取支气管成体干细胞”，现为行“气道基底层干细胞回输”门诊拟“COPD”收治入院。 起病以来，患者精神、睡眠一般，饮食可，二便无殊，近期体重无明显下降。有过敏性鼻炎病史，对花粉过敏，对酒精过敏。有特应性皮炎病史，平时不用药。高血压病史10年，用药不详。否认冠心病、糖尿病病史。否认重大手术及外伤史、输血史，否认其他传染病病史，否认药物、食物过敏史，预防接种随社会。出生并生长于上海市，既往吸烟40余年，20~30支/d，戒烟6年，否认饮酒史，否认冶游史。 体格检查：体温36.5℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压151/85mmHg（1mmHg=0.133kPa），SPO2 96%（吸空气）。神志清楚，精神可，语言清晰，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏双肺呼吸运动对称。桶状胸，肋间隙稍增宽，触觉语颤减弱，无胸膜摩擦感，双肺叩诊过清音，双肺呼吸音减弱，双肺未闻及干、湿性啰音及哮鸣音。心率80次/min，律齐，心脏各瓣膜区未闻及杂音。腹软、无压痛、反跳痛，双下肢无水肿。 二、检查 血常规+C反应蛋白：白细胞计数6.11×109/L，中性粒细胞计数3.74×109/L，嗜酸性粒细胞0.30×109/L，血红蛋白138g/L，血小板计数189×109/L，C反应蛋白0.4mg/L；葡萄糖（空腹）6.42mmol/L↑；尿酸423μmol/L↑。DIC：纤维蛋白降解产物5.8mg/L↑，D-二聚体定量1.94mg/L↑，余肝肾功能、血脂、血糖、甲状腺功能、凝血、电解质、心肌蛋白、NT-proBNP均未见异常。血气分析（吸氧2L/min）：pH7.42，氧分压72mmHg↓，血二氧化碳分压46mmHg↑，血红蛋白氧饱和度94.00%↓，乳酸测定1.18mmol/L，实际碳酸氢盐29.90mmol/L↑。 免疫学：红细胞沉降率、自身抗体、ANCA、免疫球蛋白、补体、淋巴细胞亚群分析、均在正常范围。 病原及感染血清学：丙肝抗体1.06（+）↑；痰培养、痰真菌培养、血培养、抗酸杆菌涂片、血呼吸道病原体抗体、血结核感染T细胞检测均为阴性。 肺功能：FVC 2.33L，FEV1 0.89L、27.9%pred，FEV1/FVC 38.23%，极重度混合性通气功能障碍，MVV重度下降，总弥散中度减退，单位弥散量轻度减退[DLCOSB 4.47mmol/（min·kPa），51.7%pred，DLCO/VA 1.02mmol−1min−1kPa−1L−1，78.6%pred]。FeNO3 1ppb。胸部CT（图1）：右肺下叶斑结灶，左肺下叶及右肺上叶小结节，慢支-肺气肿，双肺下叶肺大疱，双肺少许条索。 图1 胸部CT慢支-肺气肿，双肺下叶肺大疱 心电图：窦性心律，正常范围心电图。心脏超声：左室舒张功能不全Ⅰ级。冠脉CTA增强：冠脉三支管壁斑块，RCA局部管壁重度狭窄，余管腔轻、中度狭窄，拟CAD-RADS4A级。肝胆胰脾、泌尿系、血管（颈动脉、下肢血管）超声未见特殊异常。 三、诊断与鉴别诊断 入院诊断：（1）慢性阻塞性肺疾病Ⅳ级；（2）支气管哮喘；（3）特应性皮炎；（4）高血压病2级（极高危）；（5）冠状动脉粥样硬化性心脏病。鉴别诊断：（1）支气管扩张。支气管扩张具有反复咳嗽、咳痰特点，合并感染时咳大量脓痰，或有反复和多少不等的咯血史。肺部以湿啰音为主，多位于一侧且固定在下肺。可有杵状指（趾）。X线检查常见下肺纹理粗乱呈卷发状。支气管造影或高分辨CT可以鉴别。 （2）心力衰竭。心力衰竭有冠心病、高血压、甲亢及瓣膜性心脏病史，突然出现呼吸困难、咳嗽、咳痰、粉红色泡沫痰，强迫坐位、大汗、烦躁。听诊可闻及两肺满布湿啰音及哮鸣音，完善proBNP及心脏彩超可明确诊断。 四、治疗 于2025-02-21行电子支气管镜检查+支气管基底层干细胞治疗。2025-02-24起予以恩塞芬汀3mgbid雾化治疗，用药过程顺利，用药期间未诉不适，余治疗予以切诺及富露施片祛痰、降糖等对症处理。同时采用百令胶囊4粒tid调节免疫、补肺肾益精气。 五、治疗结果、随访及转归 患者经治疗后随访至术后4个月（2025-06），咳嗽咳痰、胸闷的症状明显改善，无咳嗽、咳痰等急性加重。 2025-03-28随访评估患者的CAT评分从2025-01-13的19分降至14分（表1，2），肺功能数据显示基本相仿。肺功能：FVC2.05L，FEV1 0.82L、25.1%pred，FEV1/FVC 39.71%，极重度混合性通气功能障碍，MVV重度下降，总弥散中度减退，单位弥散量轻度减退DLCOSB3.19mmol/（min·kPa）、40.7%pred，DLCO/VA0.73mmol−1min−1kPa−1L−1、51.1%pred。 表1 2025-01-13CAT评估问卷 表2 2025-03-28CAT评估问卷 讨 论 慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD）是造成慢性阻塞性肺疾病患者疾病不良预后的重要影响因素，对患者生活质量、疾病进展和社会经济负担产生严重的负面影响，也是加速慢性阻塞性肺疾病早期死亡的关键因素。在我国，慢性阻塞性肺疾病患病率及急性加重高风险比例均较处于全球高水平[3]。但是在社区人群调查的数据显示，现阶段我国民众对慢性阻塞性肺疾病相关知识普及度不高，我国只有不到1%的人知道自己患有慢性阻塞性肺疾病，不到6%的人曾经做过肺功能检查，而对于AECOPD的认知更是缺乏了解[4]。而在临床实践中发现，基层医院对AECOPD识别与管理亦存在不足，特别是对轻中度急性加重认知存在严重不足，仅19.4%全科医师知晓慢性阻塞性肺疾病分为急性加重期和稳定期[5]。在慢性阻塞性肺疾病治疗方面，吸入药物配备率在三级医院为100%，二级医院为91.4%，而一级医院仅35.5%且均为短效吸入支气管舒张剂[6]。提高公众对COPD及AECOPD的认知，早期及合理防治是优化慢性阻塞性肺疾病长期管理策略中的重要问题。针对本例患者提出我们对慢性阻塞性肺疾病长期管理策略的几点思考。 自2011年起至今，随着对慢阻肺病的病理生理学理解的深入，GOLD指南将治疗目标进一步聚焦于缓解症状和降低未来发生不良事件风险（如急性加重）两个方面，因此早期识别COPD急性加重高风险患者并进行干预管理至关重要。 AECOPD是指慢性阻塞性肺疾病患者呼吸道症状急性恶化，导致需要增加或额外的治疗，症状恶化发生在14d内[7]。典型症状包括呼吸困难加重、咳嗽加剧、痰量增多和（或）痰液呈脓性。多项大型队列研究结果显示，既往1年AECOPD发生频率是预测未来发生AECOPD的重要因素，且会显著加速疾病进程，准确识别急性加重风险有助于患者准确诊断和精准治疗。近年来越来越多的研究证实，除AECOPD病史外，症状、肺功能、嗜酸粒细胞计数、合并症等均与AECOPD高风险相关。AECOPD高风险患者通常具有以下特征： （1）既往有急性加重病史。上一年发生1次及以上因急性加重住院或2次及以上中重度急性加重。（2）多症状、活动耐量差。（3）肺功能异常：第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）%pred＜50%或FEV1每年下降速率≥40ml。（4）合并其他慢性疾病，如心血管疾病（特别是心肌缺血与心力衰竭病史）、哮喘、肺癌、焦虑/抑郁等。 （5）生物标志物异常：血嗜酸粒细胞≥300/μl（血嗜酸粒细胞检测前需无全身性激素用药）或血浆中纤维蛋白原≥3.5g/L、高水平的白细胞计数（>9×109/L）和C反应蛋白（>3g/L）[8]。 在AECOPD高风险患者中推荐含ICS的联合治疗方案（包括ICS/LABA和ICS/LABA/LAMA）。已有充分研究证实，对于有急性加重病史的中重度慢性阻塞性肺疾病患者，三联药物ICS/LABA/LAMA较LAMA或ICS/LABA、LABA/LAMA能进一步改善患者症状、生活质量、肺功能，降低中重度急性加重风险和死亡风险[9]。关于起始维持治疗中ICS/LABA与ICS/LABA/LAMA之间选择应用，研究显示中重度肺功能受损患者使用三联相比其他双联药物（ICS/LABA、LABA/LAMA）肺功能改善空间更大[10]，在症状多（CAT评分≥10分或mMRC评分≥2分）、肺功能差（气流受限≥Ⅲ级）和（或）肺功能下降速率快的患者中，也推荐首选ICS/LABA/LAMA治疗方案[11]。GOLD2024[12]和GOLD2025[13]进一步在随访期中把呼吸困难和急性加重作为两条重要路径分别评估，如呼吸困难未达标（肺气肿型），在单支扩的基础上升级为双支扩，同时考虑更换吸入装置或药物，实施或加强非药物治疗，并且积极进行呼吸困难的鉴别诊断。如急性加重未改善（频繁急性加重型），在单支扩的基础上升级为双支扩（血EOS<300/μl），或直接升级为三联吸入剂（血EOS≥300/μl，血EOS增多型）。 目前COPD逐渐被认同仍是一种高度异质性肺部疾病，其发病机制涉及基因-环境-全生命期事件的相互作用，且存在多种疾病分型，传统“一刀切”的治疗模式难以满足患者多样化需求，精准治疗根据患者独特的生物学特征、临床表现、环境因素及遗传背景制定个体化方案，实现疗效最大化、不良反应最小化和更好疗效经济学效益，尽可能降低患者未来急性加重风险[14-15]。近年来，针对2型炎症为慢阻肺病的治疗提供了新的治疗方法突破。随着GOLD2025将生物制剂（度普利尤单抗）纳入慢阻肺病随访期药物管理，慢阻肺病正式进入精准靶向治疗时代[13]。GOLD2025推荐对于使用三联吸入治疗（ICS/LABA/LAMA）后仍发生急性加重的慢阻肺病患者，若其血EOS≥300/µl且有慢性支气管炎症状，可考虑加用度普利尤单抗。度普利尤单抗在两项Ⅲ期双盲随机对照研究中，接受ICS/LABA/LAMA治疗、过去1年内有≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重史、血EOS≥300/μl的慢阻肺病患者，在接受度普利尤单抗治疗52周内，可显著降低31%中重度急性加重风险、肺功能FEV1改善83ml，健康质量有效提高（ΔSGRQ评分3.3分；ΔE-RS评分0.91分）[16]。目前已获批以EOS增高的慢阻肺病适应证的生物制剂包括度普利尤单抗（IL-4R&IL-13R）、美泊利珠单抗（IL-5）和本瑞利珠单抗（IL-5R），正在开展Ⅱ/Ⅲ期临床研究的药物包括Tezepelumab（TSLP）、Itepekimab和Tozorakimab（IL-33）、Astegolimab（ST2）。生物制剂长期规范治疗是实现持久临床获益的重要前提，生物制剂在COPD中的研究数据目前仍处于起步阶段。借鉴哮喘研究与权威指南，推荐生物制剂治疗≥4个月并评估疗效，疗效不明确则延长至12个月甚至更长的治疗周期[17]。 GOLD指南推荐若使用单一舒张剂后仍发生反复急性加重的患者（频繁急性加重型），若血EOS≥300/μl可直接升级为三联吸入剂，以及进一步加用罗氟司特（FEV1%<50%和慢性支气管炎型）和阿奇霉素（既往吸烟者）的治疗[13]。PDE抑制剂在细胞内抑制环磷酸腺苷水解，扩张气道平滑肌和抑制炎症细胞增殖与分化，还可以激活囊性纤维化跨膜传导改善黏液分泌和促进纤毛运动功能，发挥抗炎作用[18]。恩噻芬汀（Ensifentrine）作为磷酸二酯酶3（PDE-3）和磷酸二酯酶4（PDE-4）双重抑制剂，GOLD2025推荐对于已使用双支扩剂（LABA/LAMA）后仍存在呼吸困难的慢阻肺病患者，可考虑加用恩塞芬汀。NHANCE试验观察到慢性阻塞性肺疾病症状改善，急性加重减少，且吸入PDE3/4抑制剂给药不会引起口服PDE4抑制剂（罗氟司特）不良反应，如恶心、呕吐和腹泻[19]。中医药复方及虫草制剂或可通过调节机体免疫功能显现出改善慢性阻塞性肺疾病稳定期患者生活质量、减少急性加重的可能[20]。2023年由中日友好医院张洪春教授团队进行的Meta分析显示，慢性阻塞性肺疾病稳定期患者加用冬虫夏草制剂可以显著提高慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能、活动耐力，同时减少1年内急性加重次数1.12次[21]。 目前的药物疗法均基于慢性阻塞性肺疾病的病理生理为不可逆性的肺组织炎性改变和结构破坏，只能控制症状，无法修复受损肺组织及功能，干细胞基于其组织再生潜能被寄予了肺修复的潜在治疗选择。早在2008年，全球首个干细胞药物Prochymal用于治疗中、重度慢性阻塞性肺病的二期临床试验就已经开展。结果显示在随访期间，没有发生相关严重不良反应，间充质干细胞治疗可以显著降低患者的C反应蛋白，显著改善其临床表现。该试验初步证实了间充质干细胞治疗慢性阻塞性肺疾病是安全有效的，这为后续进行更大规模的研究奠定了基础[22]。2023年由钟南山院士牵头的自体气道基底层干细胞肺内移植治疗COPD的Ⅱ期临床研究数据显示，治疗12周后大部分患者的DLCO实测值较基线改善幅度达到11%，临床症状得到改善，且通过影像学证实患者的肺气肿病灶被修复[23]。随着对干细胞疗法的进一步探索，干细胞有望成为COPD患者开辟更加有效的治疗路径，并为这一慢性疾病的治疗带来新的希望。 本例患者肺功能检查提示重度阻塞性通气功能障碍，且过去一年内有1次因急性加重导致住院治疗，根据GOLD指南诊断为E组患者，同时患者嗜酸性粒细胞0.30×109/L，既往两次肺功能FeNO分别为66ppb、31ppb，提示存在2型气道炎症，且患者同时合并冠心病，可归为AECOPD高风险患者，因此在2024年因急性加重入院后推荐选择了三联药物能作为稳定期维持药物，能够更好地改善气道炎症，减少急性加重风险。但本例患者在随访过程中仍存在较多咳嗽咳痰、胸闷的主诉症状，生活质量改善不明显，进而采用了目前的一些慢性阻塞性肺疾病新型治疗方案，包括：针对2型炎症的度普利尤单抗，磷酸二酯酶抑制剂恩噻芬汀-改善黏液分泌和促进纤毛运动功能，自体气道基底层干细胞移植疗法，同时使用冬虫夏草制剂与西药联合使用发挥协同作用，通过多种机制阻止或减缓慢性阻塞性肺疾病炎症，降低患者急性加重风险，改善患者生活质量，提高治疗有效率。 COPD精准治疗已从概念走向实践，以血EOS指导ICS应用为标志取得重要突破，生物标志物驱动的靶向治疗为特定患者带来新希望。通过该病例提示我们呼吸科临床医师在慢阻肺病患者诊治中，尤其对于反复急性加重的重度COPD患者，需充分评估患者的AECOPD风险，根据个体炎症表型制定个体化精准治疗。生物制剂、磷酸二酯酶抑制剂以及传统中成药或冬虫夏草制剂，在慢性阻塞性肺疾病治疗中均可降低急性加重风险，改善肺功能。未来随着技术进步和研究深入，精准治疗将重塑COPD管理格局，最终实现精准治疗的目标，显著改善患者预后和生活质量。 利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突 参考文献 [1] GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. 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