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点击蓝字 关注我们 2026 年，多项 CAR-T 全新研究落地，为无数耐药、难治、无药可用的癌症患者，带来全新曙光。海外前沿治疗再度刷新疗效天花板！新型异体 CD7 靶向 CAR-T 疗法 Sofi-cel 获 FDA 突破性疗法认定，专门攻克多线治疗失败的复发难治 T 细胞白血病、T 细胞淋巴瘤，补齐了这类难治血液肿瘤的治疗短板。 不止海外，国产 CAR-T 创新强势突围！国研IMC002 CAR-T 疗法再创佳绩：针对晚期胃癌、胃食管结合部难治患者，创下66.7% 的超高客观缓解率，更有转移性胃癌患者实现超一年长效完全缓解，抗癌效果惊艳全场，为深陷绝境的实体瘤患者开辟了全新治疗出路！ 首创同种异体CAR-T Sofi-cel暴击T细胞血液肿瘤，总缓解率高达90.9% Sofi-cel（soficabtagene geleucel，原名WU-CART-007）是一款在研的首创同种异体抗CD7 CAR-T细胞疗法，获批用于治疗多线治疗失败的复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）、T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）。 截至目前，Sofi-cel已斩获FDA再生医学先进疗法、快速通道、孤儿药、罕见儿科疾病四大认定及欧盟优先药物计划认定，并于2026年1月21日新增FDA突破性疗法认定，这将加速其研发进程，助力填补临床治疗空白。 ▲截图源自“OncLive” 本次突破性疗法认定，主要基于《Blood》杂志发布的1/2期临床试验（NCT04984356）的振奋数据。该试验共入组28例患者，其中13例接受推荐的II期剂量（RP2D，900×10⁶个WU-CART-007细胞）+强化淋巴清除化疗联合治疗。 结果显示：在11例符合疗效评估标准的患者中，总缓解率达90.9%，复合完全缓解（cCR）率达72.7%，展现出卓越的抗肿瘤活性。 ▲图源“Blood”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 IMC002 CAR-T凭66.7%高缓解率+93.3%疾病控制率，成晚期胃癌后线治疗新利器 晚期胃癌和胃食管交界处癌（GC/GEJ）侵袭性极强，后线治疗选择匮乏，临床迫切需要寻求全新的治疗方案破局。而随着IMC002（一种基于VHH的抗CLDN18.2 CAR-T疗法）的横空出世，为这类难治性患者带来了曙光！ 2026年初更是公布了“IMC002治疗胃食管癌，I期临床试验（IMC002-RT01，NCT05946226）”的振奋数据。该研究共纳入16例胃癌/胃食管交界癌（GC/GEJ）患者接受IMC002治疗，中位随访时间达7.0个月（范围：5.5-10.4个月）。 结果显示：在15例可评估患者中，客观缓解率（ORR）高达66.7%，疾病控制率（DCR）攀升至93.3%，完全缓解（CR）率达6.7%。尽管无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据尚未成熟，但当前中位PFS已达7.0个月（95%CI：3.9-未评估），中位OS为10.3个月（95%CI：6.1-未评估），相较于历史治疗基准，7.0个月的中位PFS实现了显著突破。 更令人振奋的是，该疗法展现出持久的抗肿瘤活性：1例肝转移患者从部分缓解（PR）深度转化为完全缓解（CR），并持续长达48周；另有1例患者维持部分缓解状态60周，期间未出现疾病进展。 ▲截图源自“ASCO” 此外，在2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCOGI）上，IMC002还公布了另一则突破性案例：1例经多线治疗失败的转移性胃癌患者，病情已进展至肝脏受累并伴吻合口复发，接受IMC002CAR-T疗法治疗后，成功逆转疾病进展，实现完全缓解（CR），且无瘤生存状态已持续超60周，为晚期胃癌患者点亮了生命新希望。 国内患者如何寻求CAR-T帮助？国内多家中心启动百万疗法免费招募 曾经，CAR-T这项先进的治疗技术一直掌握在医疗水平发达的国家，很多病友在苦苦等待中遗憾离开。值得中国病友们振奋的是，“天价”疗法不再遥不可及，中国已成功研发出多款针对多款血液肿瘤及实体瘤的CAR-T疗法，并在国内多家知名癌症中心启动临床，很多晚期患者已通过国际干细胞与免疫细胞研究医学部，成功入组接受治疗！目前有多款CAR-T临床实验正在火热招募中，主要针对以下靶点及肿瘤类型： 在研癌种及靶点 1）Claudin18.2：用于治疗胰腺癌、胃癌等； 2）GPC3：用于肝癌等治疗； 3）GUCY2C：用于结直肠癌的治疗； 4）PSMA：用于治疗前列腺癌等； 5）GPEGFＲvII：用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤等； 6）CEA：用于治疗肺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌等； 7）间皮素（mesothelin）：用于治疗间皮瘤、胰腺癌、肺癌、卵巢癌等； 8）MUC-1：用于治疗胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌等； 9）B7-H3：用于治疗髓母细胞瘤、肾母细胞瘤、尤文肉瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤（DIPG）等。 10）BCMA：用于多发性骨髓瘤等治疗； 11）CD19：用于治疗白血病、淋巴瘤、B细胞急性淋巴细胞白血病等； 12）CD20：用于治疗淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤等。 申请流程  做过基因检测的患者，可自行查看基因检测报告，一旦发现存在上述突变，可扫二维码，将近期病理报告、基因检测报告等资料汇总后，提交至国际干细胞与免疫细胞研究医学部，初步评估是否有机会参加相关临床试验。一旦审核通过，有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。看不懂检测报告或想要明确相关靶点的患者，也可联系医学部，详细解读报告或了解检测详情。 我们的专家将为您全面分析解读检测报告，预计一个工作日内电话联系推荐用药方案，并匹配适合患者入组的临床试验项目。注：国际干细胞与免疫细胞研究作为国内权威的肿瘤患者服务平台，我们承诺对所有受试者的个人信息保密，并保证在整个过程中，遵循国家临床研究相关的法律法规。 小编寄语 时至今日，CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗领域已取得突破性进展，众多患者从中受益。令人欣慰的是，近年来全球的研究人员从未停止探索的脚步，持续钻研各种新型策略，致力于降低肿瘤抗原异质性，打破免疫抑制的困境，并在胃癌、脑瘤、胰腺癌、肝癌、结直肠癌等实体瘤领域取得了突破性进展！ 全球肿瘤医学部小编也期望随着越来越多明星靶点的涌现、技术的不断革新，CAR-T疗法可以早日突破价格和癌症治疗的瓶颈，造福更多的癌症晚期患者，实现长期带瘤生存、提高生存质量、降低复发风险的美好愿景！想寻求CAR-T、TCR-T、TIL疗法等国内外抗癌新技术帮助的患者，可扫文末二维码，将病理检查报告、治疗经历、近期影像学检查等资料汇总后，提交至国际干细胞与免疫细胞研究医学部，进行初步评估，或申请国内外抗癌专家会诊。 参考资料 [1]Ghobadi A,et al.Phase 1/2 trial of anti-CD7 allogeneic WU-CART-007 for patients with relapsed/refractory T-cell malignancies[J]. Blood, 2025, 146(10): 1163-1173. https://ashpublications.org/blood/article-abstract/146/10/1163/537566/Phase-1-2-trial-of-anti-CD7-allogeneic-WU-CART-007?redirectedFrom=fulltext [2]Li X,et al.Intrathecal CRISPR-edited allogeneic IL-13Rα2 CAR T Cells for recurrent high-grade Glioma: preclinical characterization and phase I trial[J]. Nature Communications, 2026. https://www.nature.com/articles/s41467-025-68112-6 [3]Li X,et al.IL-13Rα2-specific Allogeneic CAR-T Cells in Recurrent Glioblastoma[J]. 2023. https://www.researchsquare.com/article/rs-2983817/v1 [4]Li C,et al.Phase I trial of efficacy and safety of IMC002, a VHH-based anti-CLDN18. 2 CAR-T therapy, for gastroesophageal cancers[J]. 2026. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2026.44.2_suppl.398 [5]https://www.onclive.com/view/sofi-cel-earns-fda-breakthrough-therapy-designation-in-heavily-pretreated-r-r-t-all-and-t-lbl [6]https://www.onclive.com/view/sofi-cel-earns-fda-breakthrough-therapy-designation-in-heavily-pretreated-r-r-t-all-and-t-lbl 本文为“国际干细胞与免疫细胞研究”原创，转载需授权 干细胞与免疫细胞研究 入群免费领取抗癌 细胞资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家 资料 求分享 求收藏 求点击 求在看

点击蓝字 关注我们 引用本文：卢骏, 滕理送. 实体瘤CAR-T疗法的研究进展与挑战[J]. 肿瘤防治研究, 2026, 53(6): 413-422. 作者单位：310000 杭州，浙江大学医学院附属第一医院肿瘤外科 通信作者：滕理送，男，博士，教授，主任医师，主要从事消化道恶性肿瘤、后腹膜肿瘤及甲状腺乳腺肿瘤的外科诊疗与临床转化研究， E-mail: lsteng@zju.edu.cn，ORCID: 0000-0001-6470-9017 作者简介：卢骏，男，博士，副主任医师，主要从事消化道肿瘤的临床诊疗与转化研究，ORCID: 0009-0001-6153-5573 专家简介 滕理送 教授 主任医师、教授、博士生导师。现任浙江大学医学院附属第一医院肿瘤外科主任、浙江大学医学院临床一系肿瘤学教研室主任。学术任职包括中华医学会肿瘤学分会委员、中国医师协会肿瘤学分会委员、中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会常委、浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会主任委员、浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员、浙江省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会前任主任委员、浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员。长期致力于胃肠道恶性肿瘤及甲状腺肿瘤的基础与临床转化研究，在国内率先开展胃癌新辅助免疫治疗的临床研究，构建了国内较大规模的消化道肿瘤PDX及PDO模型库，提出了中国人胃癌的新型分子分型，并描绘了胃癌特殊亚型的基因组图谱，为胃癌精准治疗提供了重要的理论基础与转化研究平台。先后承担国家重点研发计划、浙江省重点研发计划等多项国家及省级科研基金项目，曾荣获浙江省科技进步奖二等奖、浙江省医药卫生科技创新奖一等奖等奖项。 0 引言 实体瘤是全球癌症发病和死亡的主要原因。尽管手术、化疗、靶向治疗等传统治疗手段被持续优化，晚期实体瘤患者仍面临生存期短、治疗响应不佳等困境[1]。近年来，免疫疗法逐步改写了传统肿瘤治疗的格局，成为临床治疗的关键方向。其中，嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）疗法凭借其独特的免疫作用机制，在血液系统恶性肿瘤治疗中取得突破性进展。全球范围内已有靶向CD19、BCMA等关键抗原的多款CAR-T产品获批上市，为患者带来了新的治疗希望[2-4]。然而，CAR-T疗法在实体瘤治疗领域的进展相对滞后，其核心瓶颈源于实体瘤具有抗原异质性显著、物理屏障致密及免疫微环境复杂等独特生物学特征[5-7]。近年来，得益于多组学测序、基因编辑、生物工程及人工智能等技术的快速发展，实体瘤CAR-T疗法的新靶点不断被挖掘，CAR结构及性能被持续优化，已在临床研究中初步展现出显著抗肿瘤效果。本文将系统梳理实体瘤CAR-T疗法的最新临床研究进展，解析核心挑战及应对策略，并对领域未来发展方向作出展望。 1 CAR-T疗法的概念及技术迭代 CAR-T疗法是一种通过基因工程改造患者自体或异体的T细胞，使其表达可特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体，从而特异性识别并杀伤肿瘤细胞的新型免疫治疗方法。1989年，以色列免疫学家Zelig Eshhar首次提出该概念，旨在绕过主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex, MHC）的限制性，直接靶向肿瘤抗原。第一代CAR-T结构仅包含胞外抗原结合域、跨膜区及CD3ζ信号域，缺乏共刺激信号，难以持久维持抗肿瘤活性[8]。此后CAR-T技术不断迭代，第二代CAR-T在第一代基础上引入CD28或4-1BB共刺激域，显著增强了T细胞扩增能力与体内持久性[9-10]。自2017年Carl June团队首款靶向CD19的CAR-T获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于治疗急性淋巴细胞白血病以来，目前上市的CAR-T产品均属第二代技术[6,11]。第三代CAR-T虽结合双共刺激域（如CD28+4-1BB），但相较于第二代并未显示出显著优势[12]。第四代与第五代CAR-T的研发则更多聚焦于免疫微环境重塑（如分泌免疫调节因子）、精准调控（如逻辑门控设计）、通用型设计（如CRISPR编辑）等方面，目前多处于临床前或早期临床试验阶段[6-7,13-14]。 值得注意的是，除CAR结构被持续优化外，CAR-T疗法的给药方式和递送载体也正经历变革。传统模式需经历患者细胞采集、CAR-T制备及回输全过程，其耗时、高昂成本及复杂流程制约了患者的可及性。近年来，体内生成CAR-T细胞的给药方式成为研究热点——即直接向体内递送CAR基因或mRNA，使其在患者体内生成CAR-T细胞[15]。体内CAR-T递送技术主要分为病毒与非病毒载体两大类[15-16]。已上市的CAR-T产品均采用慢病毒等病毒载体，但此类载体存在制备工艺复杂、潜在插入性致癌风险及可引发人体免疫反应等局限。在非病毒载体中，mRNA纳米递送系统优势显著——通过脂质纳米颗粒包裹mRNA，安全递送至细胞质，兼具高可编辑性与低免疫原性，从而有效规避病毒载体的固有缺陷[17]。此外，外泌体、聚合物纳米载体等新兴非病毒递送技术正被积极探索，为CAR-T基因递送提供了多样化选择[15,18]。 2 CAR-T疗法在实体瘤中的研究进展 靶点筛选是CAR-T治疗实体瘤的核心前提，直接影响疗效与安全性。与血液肿瘤中CD19、BCMA等“谱系特异性抗原”不同，实体瘤因高度异质性，靶点呈现多样化，大致可分为三类：肿瘤相关抗原（Tumor-associated antigen, TAA）、肿瘤特异性抗原（Tumor-specific antigen, TSA） 及肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）调节靶点[5-7]。目前多数实体瘤CAR-T临床试验以TAA为主，TSA与TME调节靶点的研究也在稳步推进。 2.1 TAA靶向CAR-T的临床研究 TAA是指在肿瘤细胞中高表达、但在部分正常组织中低表达的抗原，是当前实体瘤CAR-T的主要靶点来源。代表性靶点包括Claudin 18.2、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（Glypican-3, GPC3）、间皮素（Mesothelin, MSLN）、表皮生长因子受体（EGFR）、HER2、神经节苷脂（GD2）、癌胚抗原（CEA）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）、鸟苷酸环化酶C（GUCY2C）等[6,19-20]。 2.1.1   Claudin 18.2 CLDN18.2是一种细胞间紧密连接蛋白，在胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤中过表达，正常组织中仅局限于胃黏膜上皮细胞表达[21-22]。来自北京大学肿瘤团队的一项Ⅰ期临床研究，评估了靶向CLDN18.2的CAR-T（CT041）在CLDN18.2阳性晚期胃肠道肿瘤患者中的安全性和有效性。结果显示：在纳入的98例患者中，客观缓解率（Objective response rate, ORR）达42.2%，疾病控制率（Disease control rate, DCR）达91.1%；其中胃癌/胃食管结合部癌（Gastric cancer/gastroesophageal junction cancer, GC/GEJ）亚组显示出更好的疗效，ORR和DCR分别为 54.9%（28/51）和96.1%（49/51），中位总生存期（median overall survival, mOS）达到9.0个月；安全性方面，未出现严重3 级以上细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome, CRS），无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）或治疗相关死亡[23]。 凭借CT041在晚期GC/GEJ中取得的显著疗效，该团队发起了全球首个针对实体瘤的Ⅱ期随机对照临床试验。研究共纳入156例二线及以上治疗失败的晚期GC/GEJ患者，对比CT041与标准治疗的疗效。结果显示：CT041组中位无进展生存期（median progression-free survival, mPFS）显著延长（3.25 vs. 1.77 个月），疾病进展风险降低64%（HR=0.366，P<0.0001）；mOS也呈现临床意义的改善（7.92 vs. 5.49 个月，HR=0.693，P=0.0416）。安全性良好，仅4例出现3级CRS，无4~5级CRS或ICANS[24]。目前CT041已被中国国家药品监督管理局纳入优先审批，有望成为全球首个获批用于实体瘤的CAR-T产品。 2.1.2   GPC3 GPC3是定位于细胞膜的硫酸乙酰肝素蛋白多糖，在肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）、卵巢癌等肿瘤中异常高表达，正常组织中仅在胎盘及少数上皮组织低表达。目前GPC3已成为肝癌CAR-T治疗的核心靶点[25-26]。一项来自上海仁济医院团队的Ⅰ期临床试验，共纳入13例多线治疗失败的GPC3阳性晚期HCC患者，结果显示，1例部分缓解（Partial response, PR）、10例疾病稳定（Stable disease, SD），DCR为84.6%，mOS为8.5个月，且GPC3高表达（≥50%）患者的生存时间显著延长[27]。 2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，浙江大学团队报道了一种可靶向GPC3同时负显性表达TGF-βⅡ型受体的CAR-T细胞在晚期HCC中的初步研究结果。在纳入分析的24例患者中，客观缓解率（ORR）达56.5%，DCR为91.3%，最高剂量组ORR提升至75%，mOS为11.14个月；未出现严重治疗相关不良事件[28]。该研究提示，相较于常规GPC3 CAR-T细胞，装甲型GPC3 CAR-T细胞的ORR更高，凸显其潜在的抗肿瘤优势。 2.1.3   MSLN MSLN是一种GPI锚定的细胞表面糖蛋白，在恶性胸膜间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌及肺癌等肿瘤中高表达，正常组织中仅见于胸膜、腹膜及心包膜表层细胞[29-30]。2025年ASCO年会上，中国团队公布一项靶向MSLN并分泌抗PD-1抗体的CAR-T细胞治疗晚期恶性胸膜间皮瘤（Malignant pleural mesothelioma, MPM）的研究：7例患者的ORR为57%、DCR为86%，1例为完全缓解（Complete response, CR）持续超9个月；且CAR-T细胞及自分泌的PD-1纳米抗体在体内可分别持续3个月和6个月[31]。 在2025年美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上，中国团队报道了一项Ⅰ期研究。该研究评估了一种同种异体靶向MSLN的CAR-T细胞（CHT102）在晚期实体瘤患者中的疗效。6例疗效可评估患者的DCR达83.3%，其中4例胰腺癌患者DCR为75%；另有1例卵巢癌患者的靶病灶明显缩小。值得注意的是，作为通用型CAR-T，其安全性表现优异，未出现ICANS或移植物抗宿主病（Graft versus host disease, GVHD）[32]。目前，靶向MSLN的CAR-T在MPM、胰腺癌及卵巢癌等癌种已初见成效，多项在研Ⅰ期临床结果值得期待。 2.1.4   HER2/EGFR HER2与EGFR均属于EGFR家族，在乳腺癌、胰腺癌、胆道癌、胶质母细胞瘤及非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤中高表达，与肿瘤侵袭、转移及复发密切相关[33]。HER2作为实体瘤领域备受瞩目的明星靶点，其CAR-T治疗探索起步较早。2018年，中国研究团队率先报道了针对晚期HER2阳性胰腺癌与胆管癌的临床研究，结果显示11例接受HER2 CAR-T治疗的患者中，DCR达54.5%，1例达到PR，未出现严重脱靶毒性或不可控CRS[34]。此外，国外团队针对HER2阳性胶质母细胞瘤也开展了类似探索，在入组的17例患者中观察到1例PR病例，主要不良反应为2~3级神经毒性[35-36]。 2025年ASCO年会上，有团队报道了HER2阳性复发/难治性乳腺癌患者CAR-T治疗的研究，尽管该研究在纳入的8例患者中未观察到PR病例，但治疗过程中亦未出现脱靶不良反应[37]。针对EGFR靶点，此前一项针对EGFR阳性转移性胰腺癌或胆道癌患者的Ⅰ期临床研究显示，在17例疗效可评估患者中，1例达到CR，10例达到SD，整体耐受性良好[38]。近期，宾夕法尼亚大学团队公布了一项关于EGFR/IL-13Rα2双靶向CAR-T疗法治疗复发性胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）的临床研究数据：在13例疗效可评估的患者中，DCR高达69.2%，且有1例患者达到PR；该研究采用鞘内注射的方式给药，未观察到4~5级神经不良反应。研究团队认为，双靶点设计策略或许能够有效降低肿瘤免疫逃逸的风险[39]。 当前针对HER2与EGFR靶点的CAR-T治疗的临床研究表明，整体ORR仍处于较低水平（平均约10%），入组人群筛选策略与CAR-T细胞优化方案仍需进一步改进。 2.1.5   GD2 GD2在神经母细胞瘤、弥漫性中线胶质瘤等肿瘤中高表达，而在正常组织中低表达，是儿童实体瘤及中枢神经系统肿瘤的关键治疗靶点[40]。2023年，《新英格兰医学杂志》报道了一项针对复发/难治性高危神经母细胞瘤患者的GD2 CAR-T研究。该研究在CAR设计中整合了自杀基因，入组27例患者中ORR达63%，9例达CR；其中1例患者通过激活自杀基因快速清除了体内CAR-T细胞，有效地控制了治疗相关不良反应，验证了引入自杀基因可显著提升治疗安全性[41]。 2025年发表于《自然》杂志的一项儿童胶质瘤临床研究显示：11例患者先接受静脉输注GD2 CAR-T治疗，其中9例获疗效响应后追加脑室内（ICV）输注；结果显示，4例患者肿瘤缩小超过50%，1例达到CR；所有患者均出现肿瘤炎症相关神经毒性，经对症处理后症状均缓解[42]。GD2靶向CAR-T细胞疗法在脑胶质瘤、神经母细胞瘤患者中已显示出生存获益，后续应用前景值得期待。 2.1.6   CEA CEA是上皮源性实体瘤的经典肿瘤相关抗原靶点，在结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤及非小细胞肺癌中呈高表达，但鲜少被直接用作治疗靶点。2024年ASCO年会上，浙江大学团队报道了缺氧反应型CEA CAR-T治疗晚期转移性实体瘤的研究，对比腹腔注射（IP）与静脉注射（IV）的疗效：IP组入组16例（结直肠癌、胃癌、NSCLC），ORR为25%（高剂量组为28.5%）、DCR为88%；IV组入组24例，ORR为8%、DCR为67%。安全性方面，仅17.5%的患者出现3级腹泻（经激素治疗可控），证实局部给药可提升实体瘤CAR-T疗效[43]。 2025年ASCO年会上，华中科技大学团队报道了CEA CAR-T治疗CEA阳性晚期NSCLC患者的研究。入组15例患者中，肺部靶病灶DCR达93%，ORR达47%，1年OS率为71.1%；其中肿瘤组织CEA表达≥30%的患者缓解趋势更优，提示靶点表达水平与疗效存在相关性[44]。CEA作为广谱肿瘤标志物，临床研究显示CEA CAR-T疗法在ORR上表现突出，有望成为潜在的治疗靶点。 2.1.7   PSMA PSMA在90%的转移性去势抵抗性前列腺癌（Metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）中高表达，在前列腺、小肠等正常组织中低表达，是前列腺癌的特异性靶点[45]。一项来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Ⅰ期临床研究显示，纳入的10例mCRPC患者接受PSMA CAR-T治疗后，7例（70%）前列腺特异性抗原（PSA）水平显著下降，其中3例降幅超过50%，1例达到CR，安全性良好[46]。 宾夕法尼亚大学Carl June教授团队报道了另一项mCRPC相关研究，该研究采用过表达显性负性TGFβ受体Ⅱ（TGFβRDN）的PSMA CAR-T细胞疗法，旨在克服肿瘤微环境中TGF-β的抑制作用。结果显示：13例疗效可评估患者中，4例PSA降幅≥30%，5例达到SD；mOS为15.9个月，mPFS为4.4个月；1例因4级CRS死亡，未观察到神经毒性[47]。目前针对PSMA的CAR-T疗法仍处于初步探索阶段，其疗效与安全性仍需进一步提升。 2.1.8   GUCY2C GUCY2C（GCC）是一种主要表达于肠道上皮细胞的跨膜受体，在结直肠癌、胃癌、胰腺癌等中高表达，在正常肠道外组织中几乎不表达[48]。2024年ASCO年会上，北京大学肿瘤医院团队报道了一项GUCY2C阳性转移性结直肠癌患者CAR-T治疗的临床研究：入组20例患者，ORR为26.3%、DCR为73.7%；高剂量组ORR接近40%，mPFS为7个月，安全性良好[49]。 2025年ASCO年会上，另一项关于GCC19 CAR-T治疗三线及以上复发/难治性转移性结直肠癌的临床研究显示：高剂量组纳入5例患者，ORR达到80%（3例PR、1例pCR）；主要不良反应为腹泻，安全性可控[50]。靶向GUCY2C的CAR-T疗法在结直肠癌中ORR表现亮眼，未来应用前景值得期待。 2.2 TSA靶向CAR-T的临床研究 TSA是仅在肿瘤细胞表面或细胞内表达、正常细胞中几乎不表达的抗原（多由基因突变或异常表达产生）。因特异性极高，是实体瘤CAR-T的理想靶点[51]。但TSA筛选难度大、数量稀少，目前代表性靶点主要有表皮生长因子受体Ⅲ型突变体（EGFRvⅢ）、人乳头状瘤病毒16型致癌蛋白E6（HPV16 E6）、KRAS G12V等。 2.2.1   EGFRvⅢ EGFRvⅢ是EGFR的一种活性突变形式，在GBM、NSCLC等肿瘤中表达，正常组织中不表达[52]。一项针对EGFRvⅢ阳性复发性GBM患者的Ⅰ期临床研究显示：10例患者接受EGFRvⅢ CAR-T静脉输注治疗后，1例达到SD，OS达到36个月（远超GBM历史中位OS 9个月），未观察到严重神经毒性。该研究同时验证了脑肿瘤静脉给药的可行性[52]。 《新英格兰医学杂志》近期报道了另一项针对GBM的研究，该研究采用可靶向EGFRvⅢ并分泌T细胞衔接抗体分子抗体的CAR-T细胞疗法。3例患者经Ommaya装置行脑室内输注后，肿瘤均显著消退，其中1例近乎完全消失，证实双抗联合策略可增强CAR-T细胞的靶向杀伤能力[53]。 2.2.2   HPV16 E6 HPV16 E6参与宫颈癌、头颈部癌、肛门癌等多种HPV相关恶性肿瘤的发生发展，正常组织中不表达，可作为HPV相关癌症的潜在靶点[54]。临床前研究显示，基于纳米抗体构建的CAR-T细胞可靶向HPV16阳性宫颈癌细胞，并在动物模型中显示出抗肿瘤效果[55]。 2.2.3   KRAS G12V KRAS G12V是KRAS基因的高频致癌点突变，常见于胰腺癌、结直肠癌及肺癌等，正常组织中不表达[56]。近期，宾夕法尼亚大学研究团队基于KRAS G12V的高亲和力单链可变片段（scFv），构建了KRAS G12V特异性CAR-T细胞，并在转移性肺癌、胰腺癌、肾细胞癌的异种移植模型中证实了其靶向杀伤能力，为后续临床转化奠定了基础[57]。 2.3 TME调节靶点CAR-T的临床研究 TME调节靶点聚焦于TME中的免疫抑制信号、细胞外基质及肿瘤血管等核心异常组分，旨在解除免疫抑制、促进免疫细胞向肿瘤浸润及改善代谢异常[58]。目前临床在研的代表性靶点包括转化生长因子-β（TGF-β）、B7-H3、趋化因子受体5型（CXCR5）、白细胞介素-12（IL-12）等。 2.3.1   TGF-β TGF-β是TME中的关键抑制因子，可抑制T细胞增殖和细胞毒性，促进调节性T细胞分化。一项针对难治性/复发性小细胞肺癌及大细胞神经内分泌癌的临床研究显示：采用靶向DLL3（Delta样配体3）的CAR-T细胞并过表达显性负性TGF-β受体II（dnTGFβRII），旨在增强CAR-T细胞对TGF-β的竞争性结合并阻断其下游信号。在入组的10例患者中，2例达到PR，5例达到SD；该研究同时发现，dnTGFβRII可逆转TGF-β诱导的CAR-T细胞PD-1/LAG-3上调，并通过IFN-γ促进树突状细胞成熟[59-60]。另外一项针对前列腺癌的Ⅰ期临床研究也采用了类似的策略，提示靶向TGFβ信号通路在逆转免疫抑制微环境中的价值[47]。 2.3.2   B7-H3 B7-H3是免疫检查点家族成员，通过抑制T细胞活化参与肿瘤免疫逃逸。有研究报道了全球首个靶向B7-H3的CAR-T细胞疗法的临床研究：9例B7-H3过表达的复发/难治性实体瘤患者接受脑室内注射CAR-T细胞治疗后，1例患者观察到PR，且未发生严重不良事件[61]。另一项研究者发起的临床研究显示，采用B7-H3 CAR-T细胞经Ommaya装置脑室内给药治疗6例复发性GBM患者，12个月OS率达83.3%，中位OS为20.3个月（远超历史中位OS 9个月）；同时也发现脑室内注射后，脑脊液中IL-6、IFN-γ及CAR基因拷贝数显著升高，而外周血中仅轻微上升，提示局部给药策略可有效提升脑内CAR-T细胞浓度[62]。单靶向B7-H3的CAR-T已初步显现抗肿瘤疗效，当前临床试验多采用联合设计，将靶向B7-H3、PD-1、CTLA-4等免疫检查点及其他靶点的CAR-T细胞联用，旨在恢复CAR-T活化、延缓耗竭并改善肿瘤微环境[6,31]。 2.3.3   CXCR5 CXCR5是一种趋化因子受体，其配体CXCL13在肿瘤微环境中常由肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）或免疫细胞分泌，参与淋巴组织形成及免疫应答调控。一项针对晚期NSCLC的临床研究探索了CXCR5修饰的EGFR CAR-T细胞的抗肿瘤效果。初步结果显示：入组的11例患者中，2例达到PR，5例达到SD；前期体内示踪实验表明，CXCR5修饰的CAR-T细胞可主动渗透至肿瘤病灶，突破实体瘤屏障的能力显著增强，且减少了传统CAR-T向正常组织的被动扩散，从而减轻脱靶毒性[63-64]。 2.3.4   IL-12 IL-12是一种关键的促炎性细胞因子，在调控机体细胞免疫应答、抗病原体感染及抗肿瘤免疫中发挥核心作用。临床前研究提示，靶向IL-12可实现肿瘤免疫微环境重塑，促进CAR-T细胞向肿瘤组织浸润，同时抑制调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能，打破肿瘤免疫逃逸[65]。最近一项针对晚期上皮性卵巢癌患者的CAR-T治疗研究（NCT02498912），正在评估IL-12在改善免疫微环境的作用。 2.4 实体瘤CAR-T靶点疗效分析 当前实体瘤CAR-T临床研究结果表明，不同靶点间疗效差异显著。疗效突出的靶点包括Claudin 18.2（胃癌ORR为54.9%）、GD2（神经母细胞瘤ORR为63%）、GPC3（肝癌ORR为56.5%）等；HER2、EGFR等靶点疗效一般，ORR接近10%。目前上述相关临床研究大多处于Ⅰ/Ⅱ期阶段，尚缺乏大样本、多中心的Ⅲ期临床数据支撑，因此现有疗效数据仍需进一步验证。 在这些研究中，Claudin 18.2 CAR-T（CT041）进展最快、入组患者最多。Claudin 18.2在近40%的胃癌患者中呈高表达状态（免疫组织化学检测≥75%的癌细胞呈2+和3+染色），在正常组织中其表达仅局限于胃黏膜上皮细胞[66]。当肿瘤发生时，细胞间的紧密连接结构被破坏，Claudin 18.2的表位随之暴露出来。这一变化不仅增强了CAR-T细胞对肿瘤细胞的识别效率，还降低了脱靶毒性，提高了治疗的安全性。CT041（Claudin 18.2 CAR-T）研究表明，实现持久缓解的患者多为肿瘤内Claudin 18.2高表达者，这提示足够的靶点覆盖率是保障CAR-T疗法疗效的关键因素[23-24]。并且，该团队前期研究显示，靶点丢失率仅为6%（1/16），凸显了Claudin 18.2靶点的稳定性优势[23,67]。在既往血液肿瘤的研究中，BCMA、CD19靶点的丢失常常导致患者复发耐药，影响长期疗效[68-69]。 此外，针对装甲型CAR-T的研究提示，以GPC3为靶点，通过让CAR-T细胞表达显性负性TGF-βRII，可呈现出优于常规CAR-T的疗效趋势。其作用机制可能是通过改善肿瘤免疫微环境，增强CAR-T细胞的浸润与杀伤能力，这也提示靶点优化策略在提升CAR-T疗法疗效方面具有潜在的应用价值。 3 CAR-T疗法在实体瘤中的核心挑战及应对策略 尽管实体瘤CAR-T疗法在临床实践中已取得一定进展，但现阶段能在客观缓解率层面形成竞争优势的靶点仍属少数。当前ORR表现突出的靶点包括Claudin 18.2、GPC3、MSLN、GD2、GUCY2C等；而多数靶点的ORR仅徘徊在10%左右，部分仍处于临床前探索阶段。目前实体瘤CAR-T疗法的推进仍面临多重挑战，主要集中于抗原异质性、物理屏障与免疫抑制性微环境、T细胞耗竭、潜在安全性隐患及临床转化阻碍等方面。 3.1 抗原异质性强 相较于血液系统肿瘤，实体瘤的异质性更为显著。这种异质性不仅体现在患者间的个体差异，即便在同一患者体内也呈现出时空动态变化：不同肿瘤病灶区域间的抗原表达谱可呈现明显分化，同一病灶随病程进展亦可能发生抗原表达的动态演变。有研究表明，Claudin18.2、IL-13Rα2等靶点在治疗过程中呈现动态变化[39,70]。若靶抗原发生丢失或低表达，可能导致CAR-T细胞无法有效识别肿瘤，引发“抗原逃逸”，最终导致疗效不佳。 针对上述困境，当前研究正从多维度探索应对策略。在靶抗原筛选层面，应优先选择表达强度和比例高的靶点（如GD2、Claudin18.2），并注重肿瘤组织特异性表达（如筛选EGFRvⅢ、KRAS G12V等肿瘤特异性抗原）。在CAR-T设计层面，可采用多靶点策略（如双靶点或串联靶点设计）：以EGFR/IL-13Rα2双靶点CAR-T为例，其在胶质母细胞瘤中可提升靶抗原覆盖比例，显著抑制抗原逃逸[39]。此外，联合放疗、肿瘤疫苗、溶瘤病毒等手段能增加肿瘤抗原释放，提升靶抗原负荷[71-72]。在动态监测技术层面，需开发抗原动态监测技术（如ctDNA、外泌体、分子影像技术），如临床通过脑脊液ctDNA动态追踪EGFRvⅢ等靶抗原的变化，提前优化CAR-T治疗策略[73-74]。 值得关注的是，人工智能（AI）的迅猛发展正深刻变革CAR-T疗法的研发范式。借助AI对多组学数据的深度解析，研究者可高效筛选肿瘤特异性靶点，并理性设计多靶点联合策略。此外，以AlphaFold2为代表的蛋白结构预测模型，能高精度预测蛋白质空间构象；近期涌现的AI驱动CAR结构设计策略，可针对CAR分子的关键功能区域（如scFv片段）进行优化设计，提升其抗原亲和力与结构稳定性[75-76]。有研究团队通过AI指导CAR分子结构优化并联合靶向通路调控，结果显示可有效增强多抗原CAR-T细胞在体内的持久性，同时克服肿瘤抗原逃逸难题[77]。 3.2 实体瘤物理屏障与免疫抑制微环境 实体瘤的细胞外基质（ECM）、肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）及异常血管等结构共同形成致密的物理屏障，显著阻碍CAR-T细胞从血管向肿瘤内部的浸润；同时，肿瘤微环境常呈现缺氧、酸性环境及营养匮乏等特征，加之其中抑制性免疫细胞及抑制性信号通路的共同作用，共同抑制CAR-T细胞的增殖与杀伤功能[5,78-79]。 近年来，在突破实体瘤物理屏障方面有以下应对策略：一是通过基因工程改造增强CAR-T细胞浸润能力，例如设计分泌肝素酶或基质金属蛋白酶的CAR-T细胞，直接降解ECM以破坏物理屏障[80]。临床前研究显示，靶向成纤维细胞激活蛋白（FAP）联合MSLN的CAR-T细胞在胰腺癌模型中可显著提升CAR-T细胞浸润能力[81]。二是联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、阿替利珠单抗）重塑肿瘤血管正常化，促进CAR-T细胞从血管向肿瘤组织迁移[82]。三是优化给药途径：针对腹腔、胸腔及中枢神经系统等局部肿瘤，采用胸腹腔注射、脑室内注射等局部递送方式，直接将CAR-T细胞输送至肿瘤部位，绕开物理屏障[42,44]。 针对免疫抑制微环境的调控，研究者通过开发装甲型CAR-T细胞（如表达dnTGFβRII、IL-12、CCL19等分子），利用其阻断TME抑制信号、招募效应免疫细胞等机制发挥作用；或联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）等策略。上述方案对免疫微环境的改善作用，已在多项临床研究中得到验证[28,31,47,65]。 3.3 T细胞耗竭 相较于血液系统肿瘤中CAR-T细胞的持久存续特性（通常可在患者体内维持数月至数年），CAR-T细胞在实体瘤微环境中的体内存续时间显著缩短，仅能维持数周至数月的活性[83]。实体瘤中，CAR-T细胞在持续性抗原刺激、缺氧、低糖、酸性环境及TME抑制信号的共同作用下，会出现快速耗竭，导致无法实现长期抗肿瘤效应。 为缓解CAR-T细胞的快速耗竭，科学家主要从两方面探索策略：一方面通过工程化改造，强化CAR-T功能，优化共刺激域（如4-1BB替代CD28）以增强自我更新能力，或敲除PD-1、CTLA-4等耗竭相关基因阻断通路；另一方面设计条件性激活CAR，如缺氧响应型、pH敏感型CAR，使CAR-T仅在肿瘤微环境（缺氧、酸性）中激活，避免正常组织持续激活耗竭[6-7,14]。例如国内团队研发的缺氧响应型CEA CAR-T，仅在肿瘤核心缺氧区域高表达CAR，兼顾疗效与耗竭控制[43-44]。此外，通过基因工程技术在CAR-T细胞中过表达高亲和力葡萄糖转运蛋白（如Glut3），可显著提升细胞在营养匮乏微环境中的代谢适应性，为其增殖与杀伤功能提供能量支撑[84]。临床常在输注前采用低剂量化疗（如环磷酰胺、氟达拉滨等）进行清淋预处理，为CAR-T营造适宜生存环境。目前除部分颅内肿瘤外，多数实体瘤CAR-T研究均采用此预处理策略。 3.4 安全性 实体瘤CAR-T治疗的免疫相关不良事件，主要包括CRS、ICANS及“on-target, off-tumor”脱靶毒性（OTOT）等。当前研究因缺乏大样本数据及长期随访，相关风险需高度警惕。几乎所有患者输注后均会发生CRS，且以1~2级轻度不良反应为主；仅少数患者会进展为3级及以上CRS。PSMA CAR-T相关研究中甚至报告1例因4级CRS导致的死亡病例。ICANS发生率低于血液肿瘤，以1~2级为主；但中枢肿瘤局部给药（如GD2 CAR-T治疗胶质瘤）时，特殊神经毒性（肿瘤炎症相关神经毒性TIAN）风险升高，积极对症处理后大部分均能缓解。OTOT毒性因肿瘤相关抗原（TAA）在正常组织低表达，CAR-T误伤非肿瘤组织所致，如HER2 CAR-T致心脏/肺毒性，CEA腹腔注射（肠道低表达CEA）致肠道黏膜损伤等。此外，长期随访中还需重点关注基因编辑可能引发的继发肿瘤及免疫紊乱等潜在风险。 安全性问题始终是CAR-T研究的核心关键。除临床常规的不良反应密切监测与及时干预外，当前研究从CAR-T设计源头强化安全性，例如部分研究引入自杀基因（如EGFRt、iCasp9），当出现严重不良反应时，通过输注诱导剂（如西妥昔单抗等）触发CAR-T细胞凋亡，及时终止不良反应[6,61]。另一策略是设计双特异性CAR，通过同时识别两种肿瘤抗原，提升靶向特异性并降低脱靶毒性。 3.5 临床转化 目前大多数CAR-T产品为自体细胞疗法，需经T细胞采集、体外制备及回输流程，耗时通常数周、成本近百万元、且规模生产困难，限制了其广泛应用。近年来，CAR-T生产工艺持续优化，国内相继出台《CAR-T细胞制剂制备质量管理规范》《细胞治疗产品临床药理学研究技术指导原则》等，以规范各环节质量控制，为产品临床转化提供保障。 为攻克常规CAR-T产品面临的上述难题，一方面，通用型CAR-T细胞近年来逐步被研发推广，可通过健康供体来源的异体CAR-T细胞或诱导多能干细胞（iPSC）分化来源的CAR-T细胞，结合CRISPR技术敲除TCR/HLA基因，降低移植物抗宿主病（GVHD）的发生风险。例如，国内研究团队已成功将同种异体CAR-T细胞应用于晚期胰腺癌患者的治疗，在获得明确疗效的同时，未观察到移植物抗宿主反应发生[32]。另一方面，体内CAR-T细胞制备也是重要的突破方向，通过体内递送系统可彻底省去体外细胞制备的繁琐流程，或将革新CAR-T细胞的制备模式。当然该领域目前仍亟待建立新的质量控制标准。 此外，伴随人工智能技术的迭代革新，AI辅助下的靶抗原筛选、CAR结构优化及不良反应预测，可有效简化CAR-T治疗全流程，加速其临床转化进程。然而，当前多数AI模型仍具有显著的“黑箱”特性，可解释性不足；且输入数据的来源、质量与标准化差异易引入偏差，影响预测可靠性[85]。更重要的是，AI优化的CAR结构及其疗效与毒性预测，在人体复杂生理环境的适配性尚不确定，仍需审慎验证。AI驱动的CAR-T研发亟需建立统一的技术标准与监管框架，以填补“算法设计—临床转化”链条中的监督空白。 4 总结与展望 近年来，CAR-T疗法在实体瘤领域的临床试验呈现快速增长趋势。尽管其临床疗效与血液系统肿瘤仍存在显著差距，但目前实体瘤在研靶点的丰富度已远超血液肿瘤，为后续探索提供了更广阔的空间。然而，随着实体瘤CAR-T研究逐步深入，抗原异质性、肿瘤抑制微环境、T细胞快速耗竭及治疗安全性等核心难题亟待突破。 当前，依托基因编辑、细胞工程、多组学测序、人工智能等技术，CAR-T治疗靶点精准筛选与CAR设计迭代优化已逐步实现。但要推动CAR-T产品成功落地临床、服务患者，仍需构建完善的临床转化平台——以临床需求为核心导向，有机整合技术研发、生产制备与临床资源，在此基础上开展精准设计、动态评估及AI赋能的临床研究，全面提升转化效率。目前，CAR-T疗法在实体瘤领域已崭露头角，靶向Claudin 18.2、GD2、GPC3等热门靶点的CAR-T产品，有望在不久的将来迈入临床，为实体瘤患者提供新的治疗选择。 参考文献 [1]    Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2024, 74(3): 229-263. doi: 10.3410/f.739487650.793592245 [2]    Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial[J]. Lancet Oncol, 2019, 20(1): 31-42. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30864-7 [3]    Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia[J]. N Engl J Med, 2018, 378(5): 439-448. doi: 10.1056/NEJMoa1709866 [4]    Oliver-Caldés A, González-Calle V, Cabañas V, et al. Fractionated initial infusion and booster dose of ARI0002h, a humanised, BCMA-directed CAR T-cell therapy, for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTBCMA-HCB-01): a single-arm, multicentre, academic pilot study[J]. Lancet Oncol, 2023, 24(8): 913-924. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00222-X [5]    Albelda SM. CAR T cell therapy for patients with solid tumours: key lessons to learn and unlearn[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2024, 21(1): 47-66. doi: 10.1038/s41571-023-00832-4 [6]    Du B, Qin J, Lin B, et al. CAR-T therapy in solid tumors[J]. Cancer Cell, 2025, 43(4): 665-679. doi: 10.1016/j.ccell.2025.03.019 [7]    Uslu U, Castelli S, June CH. CAR T cell combination therapies to treat cancer[J]. Cancer Cell, 2024, 42(8): 1319-1325. doi: 10.1016/j.ccell.2024.07.002 [8]    Gross G, Waks T, Eshhar Z. Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1989, 86(24): 10024-10028. doi: 10.1073/pnas.86.24.10024 [9]    Imai C, Mihara K, Andreansky M, et al. Chimeric receptors with 4-1BB signaling capacity provoke potent cytotoxicity against acute lymphoblastic leukemia[J]. Leukemia, 2004, 18(4): 676-684. doi: 10.1038/sj.leu.2403302 [10]    Maher J, Brentjens RJ, Gunset G, et al. Human T-lymphocyte cytotoxicity and proliferation directed by a single chimeric TCRzeta /CD28 receptor[J]. Nat Biotechnol, 2002, 20(1): 70-75. doi: 10.1038/nbt0102-70 [11]    Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia[J]. N Engl J Med, 2014, 371(16): 1507-1517. doi: 10.1056/NEJMoa1407222 [12]    Zhao Z, Condomines M, van der Stegen SJC, et al. Structural Design of Engineered Costimulation Determines Tumor Rejection Kinetics and Persistence of CAR T Cells[J]. Cancer Cell, 2015, 28(4): 415-428. doi: 10.1016/j.ccell.2015.09.004 [13]    Chmielewski M, Abken H. TRUCKs: the fourth generation of CARs[J]. Expert Opin Biol Ther, 2015, 15(8): 1145-1154. doi: 10.1517/14712598.2015.1046430 [14]    Rotolo A, Atherton MJ. Applications and Opportunities for Immune Cell CAR Engineering in Comparative Oncology[J]. Clin Cancer Res, 2024, 30(11): 2359-2369. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-3690 [15]    Bot A, Scharenberg A, Friedman K, et al. In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy[J]. Nat Rev Drug Discov, 2026, 25(2): 116-137. doi: 10.1038/s41573-025-01291-5 [16]    Seow Y, Wood MJ. Biological gene delivery vehicles: beyond viral vectors[J]. Mol Ther, 2009, 17(5): 767-777. doi: 10.1038/mt.2009.41 [17]    Billingsley MM, Singh N, Ravikumar P, et al. Ionizable Lipid Nanoparticle-Mediated mRNA Delivery for Human CAR T Cell Engineering[J]. Nano Lett, 2020, 20(3): 1578-1589. doi: 10.1021/acs.nanolett.9b04246 [18]    Giudice AM, Matlaga S, Roth SL, et al. Target antigen-displaying extracellular vesicles boost CAR T cell efficacy in cell and mouse models of neuroblastoma[J]. Sci Transl Med, 2025, 17(825): eads4214. doi: 10.1126/scitranslmed.ads4214 [19]    Brochier W, Bricard O, Coulie PG. Facts and Hopes in Cancer Antigens Recognized by T Cells[J]. Clin Cancer Res, 2023, 29(2): 309-315. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3798 [20]    Kuroki M, Ueno A, Matsumoto H, et al. Significance of tumor-associated antigens in the diagnosis and therapy of cancer: an overview[J]. Anticancer Res, 2002, 22(6C): 4255-4264. [21]    Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial[J]. Nat Med, 2023, 29(8): 2133-2141. doi: 10.1038/s41591-023-02465-7 [22]    Wu J, Lu J, Chen Q, et al. Pan-cancer analysis of CLDN18.2 shed new insights on the targeted therapy of upper gastrointestinal tract cancers[J]. Front Pharmacol, 2024, 15: 1494131. doi: 10.3389/fphar.2024.1494131 [23]    Qi C, Liu C, Gong J, et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results[J]. Nat Med, 2024, 30(8): 2224-2234. doi: 10.1038/s41591-024-03037-z [24]    Qi C, Liu C, Peng Z, et al. Claudin-18 isoform 2-specific CAR T-cell therapy (satri-cel) versus treatment of physician's choice for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (CT041-ST-01): a randomised, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet, 2025, 405(10494): 2049-2060. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00860-8 [25]    Filmus J, Capurro M. Glypican-3: a marker and a therapeutic target in hepatocellular carcinoma[J]. FEBS J, 2013, 280(10): 2471-2476. doi: 10.1111/febs.12126 [26]    Nakatsura T, Kageshita T, Ito S, et al. Identification of glypican-3 as a novel tumor marker for melanoma[J]. Clin Cancer Res, 2004, 10(19): 6612-6621. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0348 [27]    Shi D, Shi Y, Kaseb AO, et al. Chimeric Antigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results of Phase I Trials[J]. Clin Cancer Res, 2020, 26(15): 3979-3989. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3259 [28]    Zhang Q, Fu Q, Cao W, et al. Phase I study of C-CAR031, a GPC3-specific TGFβRIIDN armored autologous CAR-T, in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC)[J]. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl): 4019. doi: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.4019 [29]    Hassan R, Thomas A, Alewine C, et al. Mesothelin Immunotherapy for Cancer: Ready for Prime Time?[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(34): 4171-4179. doi: 10.1200/JCO.2016.68.3672 [30]    Morello A, Sadelain M, Adusumilli PS. Mesothelin-Targeted CARs: Driving T Cells to Solid Tumors[J]. Cancer Discov, 2016, 6(2): 133-146. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0583 [31]    Sun Y, Lin Z, Xia Y, et al. Safety and efficacy of non-viral aPD1-MSLN JL-lightning–CAR-T in advanced malignant mesothelioma in a phase I trial[J]. J Clin Oncol, 2025, 43(16_suppl): 2534. doi: 10.1200/jco.2025.43.16_suppl.2534 [32]    Hao J, Song Y, Li H, et al. Phase I Open-label Single-arm Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Preliminary Efficacy of CHT102, an Allogeneic Mesothelin-targeted CAR-T Cell, in Patients with Advanced Solid Tumors (CHAPTER)[J]. Mol Ther, 2025, 33: 776-777. [33]    Kumagai S, Koyama S, Nishikawa H. Antitumour immunity regulated by aberrant ERBB family signaling[J]. Nat Rev Cancer, 2021, 21(3): 181-197. doi: 10.1038/s41568-020-00322-0 [34]    Feng K, Liu Y, Guo Y, et al. Phase I study of chimeric antigen receptor modified T cells in treating HER2-positive advanced biliary tract cancers and pancreatic cancers[J]. Protein Cell, 2018, 9(10): 838-847. doi: 10.1007/s13238-017-0440-4 [35]    Ahmed NM, Brawley VS, Diouf O, et al. Autologous HER2 CMV bispecific CAR T cells are safe and demonstrate clinical benefit for glioblastoma in a Phase I trial[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(15 suppl): 3008. [36]    Steffin DHM, Muhsen IN, Hill LC, et al. Long-term follow-up for the development of subsequent malignancies in patients treated with genetically modified IECs[J]. Blood, 2022, 140(1): 16-24. doi: 10.1182/blood.2022015728 [37]    Sun M, Liu N, Yang C, et al. Phase I summary of the C406 (CART) efficacy and safety for an HER-2–positive breast cancer population[J]. J Clin Oncol, 2025, 43(16_suppl): 1025. [38]    Guo Y, Feng K, Liu Y, et al. Phase I Study of Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells in Patients with EGFR-Positive Advanced Biliary Tract Cancers[J]. Clin Cancer Res, 2018, 24(6): 1277-1286. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0432 [39]    Bagley SJ, Desai AS, Fraietta JA, et al. Intracerebroventricular bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL-13Rα2 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial[J]. Nat Med, 2025, 31(8): 2778-2787. doi: 10.1038/s41591-025-03745-0 [40]    Furukawa K, Ohmi Y, Hamamura K, et al. GD2 is a Crucial Ganglioside in the Signal Modulation and Application as a Target of Cancer Therapeutics[J]. Cancer Sci, 2025, 116(4): 862-870. doi: 10.1111/cas.70011 [41]    Del Bufalo F, De Angelis B, Caruana I, et al. GD2-CART01 for Relapsed or Refractory High-Risk Neuroblastoma[J]. N Engl J Med, 2023, 388(14): 1284-1295. doi: 10.1056/NEJMoa2210859 [42]    Monje M, Mahdi J, Majzner R, et al. Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M(+) diffuse midline gliomas[J]. Nature, 2025, 637(8046): 708-715. doi: 10.1038/s41586-024-08171-9 [43]    Zhang H, Yang Z, Zhu X, et al. Phase I trial of hypoxia-responsive CEA CAR-T cell therapy in patients with heavily pretreated solid tumor via intraperitoneal or intravenous transfusion[J]. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl): 3514. [44]    Wei S, Guo J, Bai X, et al. Hypoxia-responsive CEA CAR-T cells therapy for relapsed or refractory non-small cell lung cancer: A single-arm, open-label, phase I trial[J]. J Clin Oncol, 2025, 43(16_suppl): 8517. doi: 10.1200/jco.2025.43.16_suppl.8517 [45]    Uijen MJM, Derks YHW, Merkx RIJ, et al. PSMA radioligand therapy for solid tumors other than prostate cancer: background, opportunities, challenges, and first clinical reports[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2021, 48(13): 4350-4368. doi: 10.1007/s00259-021-05433-w [46]    Slovin SF, Dorff TB, Falchook GS, et al. Phase 1 study of P-PSMA-101 CAR-T cells in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(6_suppl): 98. doi: 10.31525/ct1-nct04249947 [47]    Narayan V, Barber-Rotenberg JS, Jung IY, et al. PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial[J]. Nat Med, 2022, 28(4): 724-734. doi: 10.1038/s41591-022-01726-1 [48]    Entezari AA, Snook AE, Waldman SA. Guanylyl cyclase 2C (GUCY2C) in gastrointestinal cancers: recent innovations and therapeutic potential[J]. Expert Opin Ther Targets, 2021, 25(5): 335-346. doi: 10.1080/14728222.2021.1937124 [49]    Qi C, Liu C, Li J, et al. Phase I study of GUCY2C CAR-T therapy IM96 in patients with metastatic colorectal cancer[J]. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl): 2518. doi: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.2518 [50]    Keenan BP, Lieu CH, Fakih M, et al. A phase 1 dose-escalation study of GCC19CART: A novel CAR T-cell therapy for metastatic colorectal cancer in the United States[J]. J Clin Oncol, 2025, 43(4_suppl): 175. doi: 10.1016/j.annonc.2025.05.021 [51]    Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy[J]. Science, 2015, 348(6230): 69-74. doi: 10.1126/science.aaa4971 [52]    Tręda C, Włodarczyk A, Pacholczyk M, et al. Increased EGFRvIII Epitope Accessibility after Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment of Glioblastoma Cells Creates More Opportunities for Immunotherapy[J]. Int J Mol Sci, 2023, 24(5): 4350. doi: 10.3390/ijms24054350 [53]    Choi BD, Gerstner ER, Frigault MJ, et al. Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma[J]. N Engl J Med, 2024, 390(14): 1290-1298. doi: 10.1056/NEJMoa2314390 [54]    Tous S, Guillamet M, Waterboer T, et al. Assessing the Potential of HPV16 E6 Seroprevalence as a Biomarker for Anal Dysplasia and Cancer Screening-A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Int J Mol Sci, 2024, 25(6): 3437. doi: 10.3390/ijms25063437 [55]    Duan Z, Li D, Li N, et al. CAR-T cells based on a TCR mimic nanobody targeting HPV16 E6 exhibit antitumor activity against cervical cancer[J]. Mol Ther Oncol, 2024, 32(4): 200892. doi: 10.1016/j.omton.2024.200892 [56]    Mondal K, Posa MK, Shenoy RP, et al. KRAS Mutation Subtypes and Their Association with Other Driver Mutations in Oncogenic Pathways[J]. Cells, 2024, 13(14): 1221. doi: 10.3390/cells13141221 [57]    Benton A, Liu J, Poussin MA, et al. Mutant KRAS peptide targeted CAR-T cells engineered for cancer therapy[J]. Cancer Cell, 2025, 43(7): 1365-1376. e5. [58]    Bejarano L, Jordāo MJC, Joyce JA. Therapeutic Targeting of the Tumor Microenvironment[J]. Cancer Discov, 2021, 11(4): 933-959. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1808 [59]    Dolkar T, Gates C, Hao Z, et al. New developments in immunotherapy for SCLC[J]. J Immunother Cancer, 2025, 13(1): e009667. doi: 10.1136/jitc-2024-009667 [60]    Sands J, Chiappori A, Creelan BC, et al. Safety, tolerability, and preliminary efficacy results of a phase 1 study of LB2102, a dnTGFβRII armored DLL3-targeted autologous CAR-T cell therapy, in patients with relapsed or refractory small cell lung cancer (SCLC) and large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC)[J]. J Clin Oncol, 2025, 43(16_suppl): 8104. doi: 10.1200/jco.2025.43.16_suppl.8104 [61]    Pinto N, Albert CM, Taylor MR, et al. STRIvE-02: A First-in-Human Phase I Study of Systemically Administered B7-H3 Chimeric Antigen Receptor T Cells for Patients With Relapsed/Refractory Solid Tumors[J]. J Clin Oncol, 2024, 42(35): 4163-4172. doi: 10.1200/JCO.23.02229 [62]    Zhang Y, Feng R, Chi X, et al. Safety and efficacy of B7-H3 targeting CAR-T cell therapy for patients with recurrent GBM[J]. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl): 2062. [63]    Li G, Guo J, Zheng Y, et al. CXCR5 guides migration and tumor eradication of anti-EGFR chimeric antigen receptor T cells[J]. Mol Ther Oncolytics, 2021, 22: 507-517. doi: 10.1016/j.omto.2021.07.003 [64]    Qu J, Mei Q, Chen L, et al. Chimeric antigen receptor (CAR)-T-cell therapy in non-small-cell lung cancer (NSCLC): current status and future perspectives[J]. Cancer Immunol Immunother, 2021, 70(3): 619-631. doi: 10.1007/s00262-020-02735-0 [65]    Lee EHJ, Murad JP, Christian L, et al. Antigen-dependent IL-12 signaling in CAR T cells promotes regional to systemic disease targeting[J]. Nat Commun, 2023, 14(1): 4737. doi: 10.1038/s41467-023-40115-1 [66]    Shitara K, Xu RH, Ajani JA, et al. Global prevalence of claudin 18 isoform 2 in tumors of patients with locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma[J]. Gastric Cancer, 2024, 27(5): 1058-1068. doi: 10.1007/s10120-024-01518-1 [67]    Li J, Liu C, Zhang P, et al. Optimizing CAR T cell therapy for solid tumours: a clinical perspective[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2025, 22(12): 953-968. doi: 10.1038/s41571-025-01075-1 [68]    Fraietta JA, Lacey SF, Orlando EJ, et al. Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia[J]. Nat Med, 2018, 24(5): 563-571. doi: 10.1038/s41591-018-0010-1 [69]    Zugasti I, Espinosa-Aroca L, Fidyt K, et al. CAR-T cell therapy for cancer: current challenges and future directions[J]. Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1): 210. doi: 10.1038/s41392-025-02269-w [70]    Rha SY, Kwon WS, Lee C-K, et al. Co-expressing pattern of multiple biomakers and dynamic change of Claudin18.2 expression after systemic chemotherapy in advanced gastric cancer[J]. J Clin Oncol, 2025, 43(16_suppl): 4037. doi: 10.1200/jco.2025.43.16_suppl.4037 [71]    DeSelm C, Palomba ML, Yahalom J, et al. Low-Dose Radiation Conditioning Enables CAR T Cells to Mitigate Antigen Escape[J]. Mol Ther, 2018, 26(11): 2542-2552. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.09.008 [72]    Evgin L, Kottke T, Tonne J, et al. Oncolytic virus-mediated expansion of dual-specific CAR T cells improves efficacy against solid tumors in mice[J]. Sci Transl Med, 2022, 14(640): eabn2231. doi: 10.1126/scitranslmed.abn2231 [73]    Gui X, Liang X, Guo X, et al. Impact of HER2-targeted PET/CT imaging in patients with breast cancer and therapeutic response monitoring[J]. Oncologist, 2025, 30(1): oyae188. doi: 10.1093/oncolo/oyae188 [74]    Jones JJ, Nguyen H, Wong SQ, et al. Plasma ctDNA liquid biopsy of IDH1, TERTp, and EGFRvIII mutations in glioma[J]. Neurooncol Adv, 2024, 6(1): vdae027. doi: 10.1093/noajnl/vdae027 [75]    Chen LT, Quinn Z, Dumas M, et al. Target sequence-conditioned design of peptide binders using masked language modeling[J]. Nat Biotechnol, 2025. Online ahead of print. [76]    Wayment-Steele HK, Ojoawo A, Otten R, et al. Predicting multiple conformations via sequence clustering and AlphaFold2[J]. Nature, 2024, 625(7996): 832-839. doi: 10.1038/s41586-023-06832-9 [77]    Ansari MS, Chauhan V, Singh A, et al. AI-guided CAR designs and targeted pathway modulation to enhance multi-antigen CAR T cell durability and overcome antigen escape[J]. Nat Commun, 2026, 17(1): 1549. doi: 10.1038/s41467-025-68272-5 [78]    Aliazis K, Christofides A, Shah R, et al. The tumor microenvironment's role in the response to immune checkpoint blockade[J]. Nat Cancer, 2025, 6(6): 924-937. doi: 10.1038/s43018-025-00986-3 [79]    de Visser KE, Joyce JA. The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth[J]. Cancer Cell, 2023, 41(3): 374-403. doi: 10.1016/j.ccell.2023.02.016 [80]    Van Pelt S, White M, Tat C, et al. Tunneling CARs: Increasing CAR T-cell tumor infiltration through the overexpression of MMP-7 and Osteopontin-b[J]. Cancer Immunol Res, 2025, 13(11): 1732-1748. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-25-0149 [81]    Wehrli M, Guinn S, Birocchi F, et al. Mesothelin CAR T Cells Secreting Anti-FAP/Anti-CD3 Molecules Efficiently Target Pancreatic Adenocarcinoma and its Stroma[J]. Clin Cancer Res, 2024, 30(9): 1859-1877. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-3841 [82]    Dong X, Ren J, Amoozgar Z, et al. Anti-VEGF therapy improves EGFR-vIII-CAR-T cell delivery and efficacy in syngeneic glioblastoma models in mice[J]. J Immunother Cancer, 2023, 11(3): e005583. doi: 10.1136/jitc-2022-005583 [83]    Mueller KP, Grenier JM, Weber EW. CAR T cell persistence in cancer[J]. Trends Cancer, 2025, 11(10): 1005-1018. doi: 10.1016/j.trecan.2025.08.014 [84]    Hu W, Li F, Liang Y, et al. Glut3 overexpression improves environmental glucose uptake and antitumor efficacy of CAR-T cells in solid tumors[J]. J Immunother Cancer, 2025, 13(1): e010540. doi: 10.1136/jitc-2024-010540 [85]    Ennab M, McHeick H. Enhancing interpretability and accuracy of AI models in healthcare: a comprehensive review on challenges and future directions[J]. Front Robot AI, 2024, 11: 1444763. doi: 10.3389/frobt.2024.1444763 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 来源：《肿瘤防治研究》杂志 编辑：Lagertha 审核：阿希雅