Eblasakimab

近日， 一款靶向 IL-13Rα2 的 CAR-T 疗法 ——MB-101，获美国食品药品监督管理局（FDA）授予孤儿药资格认定，用于复发性弥漫性间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤（GBM）的治疗。 这款处于Ⅰ 期临床试验阶段的创新疗法，现有数据已展现出良好的耐受性，且 50% 的患者病情达到稳定或更好状态。早期临床中，仅接受 IL-13Rα2 靶向 CAR-T 细胞治疗的 “热肿瘤” 患者出现完全缓解，这一成果为该免疫治疗策略的潜在价值提供了有力佐证。 值得关注的是，MB-101 的进展并非个例。近年来，CAR-T 疗法在实体瘤领域持续发力，从脑瘤，到胃癌、肝癌、肺癌等，多项突破性成果不断涌现，正逐步打破实体瘤治疗的困境。这些进展不仅为像脑胶质瘤这样的难治性肿瘤患者带来了新生曙光，更标志着免疫细胞治疗在攻克实体瘤的道路上取得了突破性进展，未来可期！ ▲截图源自“Targeted Oncology” MB-101获美国FDA孤儿药认证：50%脑瘤患者病情稳定、疾病稳定最长达3.6年 弥漫性高级别胶质瘤（HGG）是神经肿瘤领域极具挑战性的难治性癌症，对包括最大限度手术切除、局部放疗及化疗在内的标准治疗（SOC）反应不佳。其中，胶质母细胞瘤（GBM）作为HGG中最具侵袭性的亚型，预后极差——即便接受强化SOC治疗，肿瘤复发仍不可避免且复发率极高。 近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为改善HGG治疗结局带来新希望，早期临床试验已显现积极潜力：部分患者不仅生活质量（QOL）得到改善，更实现了客观缓解与显著生存获益。这一进展的核心在于精准靶点的选择——白介素13受体α2（IL-13Rα2）。作为一种睾丸癌抗原，IL-13Rα2在大多数HGG中高表达，尤其在GBM中与间充质基因特征及不良预后密切相关；更重要的是，其在正常脑组织中不表达的特性，使其成为CAR-T疗法的理想靶点。 近日被FDA授予孤儿药资格的这款MB-101产品，正是一款靶向IL-13Rα2的CAR-T疗法，全球知名期刊《自然・医学》报告了MB-101I期临床试验（NCT02208362）的振奋数据。该研究共纳入65例复发性高级别胶质瘤患者，接受至少一次CAR-T输注。 结果显示：该疗法在复发性高级别胶质瘤患者中展现出积极疗效与持久获益： 50%（29/58）的患者病情达到稳定或更好状态，最长疾病稳定持续时间超过1316天（≈3.6年） ； 22%（13/58）的患者实现至少90天的确诊疾病稳定 ，进一步印证了疗效的持久性。 在生存数据方面， 所有患者中位总生存期（OS）为8个月 （详细下图a）， 复发性胶质母细胞瘤（rGBM）亚组中位OS为7.7个月 （详见下图b）。 ▲图源“Nat Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 具体疗效表现上， 2例患者（UPN165、UPN180）达到部分缓解，1例患者（UPN265）不仅实现完全缓解 ，更在停止初始方案治疗后再次接受CAR-T周期治疗时达成第二次完全缓解。其中一例患者（UPN031）的情况值得广泛关注，经瘤内输注后，其复发的IL-13Rα2阳性GBM病变通过磁共振成像（MRI）清晰显示， 病变出现消退 （图2.5），直观验证了疗法的抗肿瘤活性。 ▲图源“Nat Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上，从精准靶点的发现到临床试验的积极数据，局部区域输注靶向IL-13Rα2的CAR-T疗法MB-101在复发性高级别胶质瘤患者中展现出良好的安全性与临床疗效。这不仅为长期困于难治性脑胶质瘤的患者带来了切实希望，更标志着实体瘤CAR-T治疗从理论探索迈向临床获益的关键突破，为实体瘤的免疫治疗带来了新的曙光！ 晚期食管癌治疗新突破！PD-1敲除MUC1靶向CAR-T助患者生存期突破24个月 《临床肿瘤学杂志》报道了一项针对晚期食管癌的创新疗法——“应用PD-1敲除MUC1靶向CAR-T细胞，治疗晚期食管癌的临床研究（NCT03706326）”。该研究共纳入9例IIIb~IV期食管癌/食管鳞状细胞癌患者，年龄范围为48~80岁，所有患者入组后均接受了至少一个周期的CAR-T细胞治疗。 结果显示：9例可评估疗效的患者中， 6例达到病情稳定（SD） 。值得关注的是，所有患者在输注后临床症状均显著改善；接受多周期输注的患者更表现出 长期稳定的疾病控制状态，其中2例患者总生存期（OS）达到24个月 ，临床疗效显著。 总之，上述研究数据证实，PD-1基因敲除的MUC1靶向CAR-T细胞治疗晚期食管癌不仅安全性可靠，更能显著延长患者总生存期，为晚期食管癌患者带来了新的治疗希望。 ▲截图源自“ASCO” 国研全球首个实体瘤CAR-T疗法satri-cel剑指胃癌，ORR超标准治疗5倍 2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，全球首个拟用于实体瘤的CAR-T细胞疗法——舒瑞基奥仑赛注射液（satri-cel）的2期临床试验（CT041-ST-01）重磅数据公布，结果同步发表于权威期刊《柳叶刀》。 该研究共纳入156例患者，包括136例胃腺癌、20例胃食管连接部腺癌患者，随机分为两组：satri-cel组（即舒瑞基奥仑赛组，104例）、TPC组（即标准治疗对照组，52例）。 结果显示：经独立审查委员会评估， satri-cel组疗效显著优于TPC组：确诊客观缓解率（ORR）为22% （23/104，95%CI：15–31）， 而TPC组仅为4% （2/52，95%CI：0–13）； 疾病控制率（DCR）方面，satri-cel组达63% （95%CI：52–72）， TPC组仅为25% （95%CI：14–39）。在生存获益上， satri-cel组中位无进展生存期（PFS）为3.25个月 （95%CI：2.86–4.53）， 显著长于TPC组的1.77个月 （95%CI：1.61–2.04）（详见下图）； 中位总生存期（OS）为7.92个月 （95%CI：5.78–10.02）， 较TPC组的5.49个月（95%CI：3.94–6.93）提升超30% （详见下图）。 ▲图源“The Lancet”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 值得关注的是，一例典型患者在输注satri-cel后第2周，肝脏病灶虽较基线增大，但 后续随访中逐渐缩小 ， 至第26周时已小于基线水平 ，直观体现了疗法的持续抗肿瘤活性。 ▲图源“The Lancet”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 CAR-GPC3 T细胞疗法助肝癌患者，从快速进展到3年无癌生存 国际知名期刊《癌症通讯》报道了一则突破性案例：一名进展迅速的GPC3阳性肝细胞癌患者，经CAR-GPC3T细胞治疗后，实现超5年无病生存期及超8年总生存期，期间仅需口服抗乙肝病毒药物，未接受其他抗癌治疗。 此例幸运患者是一位54岁男性，既往有乙肝肝硬化病史，后确诊为Ib期肝细胞癌（HCC，肝功能Child-PughA级）。曾接受肿瘤切除术后6周复发，经1次肝动脉化疗栓塞术（TACE）、2次微波消融术（MWA）治疗后，磁共振成像（MRI）仍提示病情快速进展，出现肝脏多灶性病变、下腔静脉癌栓及腹膜后淋巴结转移，后续虽接受挽救性伽玛刀放疗（GKRS）、微波消融术（MWA）治疗，但效果不佳，随后入组临床试验接受CAR-GPC3T细胞输注。 结果显示：首次输注后2周， 腹膜后转移淋巴结开始缩小 （ 短轴、长轴直径分别减小5.2%和4.5% ）；最后一次输注后7天， 靶病灶短轴进一步缩小7.4% 。CAR-GPC3T细胞扩增至峰值时， 甲胎蛋白（AFP）从1301ng/mL降至565ng/mL，降幅达56.6% ， 患者7个月内维持疾病稳定 （RECIST1.1标准）。2016年6月MRI提示AFP升高、腹膜后淋巴结增大，患者接受伽玛刀放疗切除靶病灶后， AFP逐渐恢复正常并持续无癌状态 。截至2023年3月末次随访， 患者无病生存超5年、总生存期超8年，身体状况良好 。 ▲图源“Cancer Commun”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 小编寄语 时至今日，CAR-T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗领域已取得突破性进展，众多患者从中受益。令人欣慰的是，近年来全球的研究人员从未停止探索的脚步，持续钻研各种新型策略，致力于降低肿瘤抗原异质性，打破免疫抑制的困境，为癌症患者带来更多希望！全球肿瘤医学部小编也期望随着越来越多明星靶点的涌现、技术的不断革新，CAR-T疗法可以早日突破价格和癌症治疗的瓶颈，造福更多的癌症晚期患者，实现长期带瘤生存、提高生存质量、降低复发风险的美好愿景！ 参考资料 [1]Brown CE,et al.Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial. Nat Med. 2024 Apr;30(4):1001-1012. https://www.nature.com/articles/s41591-024-02875-1 [2]Chen S,et al.Phase I clinical trial using a unique immunotherapeutic combination of MUC1-targeted CAR-T cells with PD-1-knockout in the treatment of patients with advanced esophageal cancer[J]. 2023. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.e16061 [3]Qi C,et al.Claudin-18 isoform 2-specific CAR T-cell therapy (satri-cel) versus treatment of physician's choice for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (CT041-ST-01): a randomised, open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet, 2025. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00860-8/fulltext [4]Shi Y,et al.Combined local therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof-of-concept treatment strategy. Cancer Commun (Lond). 2023 Sep;43(9):1064-1068. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12472 [5]https://www.targetedonc.com/view/fda-orphan-drug-status-granted-for-car-t-cell-therapy-in-malignant-gliomas 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

编者按：恶性脑肿瘤俗称“脑癌”，其中高达80%属于脑胶质瘤——一类源于神经系统胶质细胞的肿瘤。作为一种常见的高度恶性脑胶质瘤，胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）的发病机制复杂，当下的治疗仍然面临巨大挑战。临床统计数据显示，GBM患者的中位生存期仅为12-15个月，5年生存率不足10%。近些年来，免疫检查点抑制剂、CAR-T疗法等策略正在为GBM治疗注入新的力量。药明康德也一直在支持GBM等脑肿瘤疗法的开发，致力于通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力合作伙伴的新药加速问世。正值世界脑肿瘤日，本文将聚焦GBM，梳理这种致命脑瘤的治疗现状与突破性进展。高度多变的罕见肿瘤科学界对GBM的描述，可以追溯到19世纪60年代。当时一些文献记录了从大脑组织样本中发现的恶性肿瘤，研究者认为它们或许起源于神经胶质细胞。在后续数十年的研究中，科学家持续对该肿瘤的独特临床与组织学特征进行描述。最终，神经病理学家Percival Bailey和神经外科医生Harvey Cushing于1926年提出了胶质母细胞瘤多形性（glioblastoma multiforme）这一术语，表明GBM会基于起源的前体细胞，以及坏死、囊肿、出血等特征呈现出高度变化的外观特点。20世纪中叶，临床研究证实了脑肿瘤手术切除程度与患者生存期的相关性，并揭示了辅助放疗的有益作用，推动了外科手术的发展。到了20世纪末，口服烷化剂替莫唑胺（TMZ）的诞生标志着GBM治疗的另一个里程碑。在最初获批治疗星形细胞瘤之后，替莫唑胺在2005年获美国FDA批准用于治疗GBM。这种药物最大的特点之一是能够高效被血液吸收并穿透血脑屏障，阻止癌细胞生长。近年来，随着分子生物学、基因测序技术的发展，科学界对GBM的病理生物学理解进一步加深。根据基因表达与基因拷贝数的变化，GBM可以被分成前神经型、间质型和经典型，三者分别对应了不同的特定变化。例如经典型中的表皮生长因子受体（EGFR）突变，EGFR是GBM中最常见的突变基因之一，约60%的GBM存在EGFR的扩增、突变或重排；前神经型则常出现血小板衍生生长因子受体（PDGFR）突变，PDGFRα在约10%-13%的GBM中扩增，与少突胶质细胞发育相关。此外，GBM还会涉及到特定的表观遗传改变、代谢重编程以及酪氨酸激酶（RTK）信号通路异常。这些变化导致GBM的分子特征更加复杂，也使得GBM的治疗面临着巨大挑战。目前，GBM的标准治疗方案主要包括手术切除、放疗以及替莫唑胺的同步和辅助化疗。手术切除的目的是尽可能地去除肿瘤组织，减轻颅内压，缓解症状，并为后续治疗提供病理诊断依据。然而，由于胶质母细胞瘤的侵袭性生长特性，手术往往难以完全切除肿瘤，为肿瘤复发埋下隐患。替莫唑胺仍然是GBM的主要化疗药物，患者的生存期能得到一定延长，但部分患者对替莫唑胺存在原发性耐药或在治疗过程中获得耐药性。近些年来，基于GBM发病机制的深入理解，针对RTK信号通路的靶向治疗成为了GBM研究的热点之一。GBM中常见的异常RTK信号分子包括EGFR、PDGFR、血管内皮生长因子受体（VEGFR）等。目前，FDA已经批准靶向VEGF-A的药物贝伐珠单抗（bevacizumab）用于治疗复发性GBM，该药物能够使肿瘤中的血管正常化并改善患者的无进展生存期。因此，当下也亟需一些全新的GBM治疗方案。未来疗法孕育希望目前，应对GBM的一大武器是免疫疗法。免疫检查点抑制剂（ICI）通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4等信号通路，激活T细胞抗肿瘤免疫反应。尽管早期针对GBM的单种ICI的临床试验未达到预期生存获益，但后续研究在此基础上通过优化治疗策略取得了积极进展。《自然-医学》一项针对复发性GBM患者的临床试验表明，相较于对照组，患者在术前接受PD-1抗体帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗可显著延长总生存期，这种策略能够增强肿瘤中T细胞的浸润和干扰素γ的表达水平。另外，BMC子刊的一项2期临床试验显示，抗CTLA-4抗体伊匹木单抗（ipilimumab）与替莫唑胺联用可以产生更好的临床获益，包括延长总生存期和无进展生存期。除了经典的免疫检查点，科学家也在探索一些针对LAG-3、TIM-3等新兴靶点的抑制剂。此外，过继性T细胞疗法可以通过改造患者自身的T细胞，增强其抗肿瘤能力。这一策略同样在GBM治疗中展现出潜力。目前，在GBM领域已经有针对白细胞介素 13 受体亚基α2（IL-13Rα2）和表皮生长因子受体变体III（EGFRvIII）肿瘤抗原的在研CAR-T疗法。以IL-13Rα2为例，该蛋白在超过75%的GBM患者肿瘤中大量表达。早期的小型临床试验已经发现，靶向IL-13Rα2的CD8+ CAR-T细胞可以产生良好的临床反应，能够引起颅内肿瘤消退。而去年发表于《自然-医学》的一项1期临床试验表明，靶向IL-13Rα2的CAR-T细胞可以有效、安全地引起肿瘤消退，将复发性GBM患者的中位总生存期从7.7个月延长至10.2个月。除此之外，利用癌症疫苗治疗GBM的新策略也正蓬勃发展，该技术能通过激活患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞。在最近一项针对新诊断GBM患者的2期临床试验中，SurVaxM疫苗展现出了积极的治疗效果。该疫苗能靶向仅在GBM肿瘤中高度表达的凋亡蛋白survivin，患者在使用后可以有效改善无进展生存期、总生存期等指标。除了上述免疫疗法范畴，近些年来，蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimeras，以下简称PROTAC）技术正在成为治疗GBM的另一股潜在力量。该技术利用细胞内天然的泛素-蛋白酶体系统（UPS）选择性降解致病蛋白，因此通过设计出结合靶蛋白的PROTAC分子，就能诱导其降解。近10年前，在PROTAC技术刚刚起步之时，药明康德就开始布局相关的能力和技术。随着近年来对PROTAC了解的逐步深入，药明康德针对这类创新分子已搭建了完善的一体化赋能平台，集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体，已成功支持超过100款PROTAC分子的开发。 例如，一项不久前发表于Journal of Medicinal Chemistry期刊的研究就报道了一种针对吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的新型PROTAC分子优化策略。在GBM的免疫逃逸机制中，IDO1发挥着双重调控作用：一方面，作为色氨酸代谢过程中的关键酶，将色氨酸代谢为犬尿氨酸，抑制T细胞功能；另一方面，通过非酶效应介导免疫抑制。靶向蛋白降解通过直接清除IDO1蛋白，可同时阻断其双重作用机制，为GBM的治疗提供全新解决方案。在这项研究中，研究团队将他们先前开发的一款靶向IDO1的PROTAC分子NU223612作为先导化合物，针对NU223612的多个核心结构单元分别进行结构修饰，通过分子结构优化开发出了具有高选择性和强效降解能力的候选化合物分子NU227326。该分子在动物模型中展现出良好的脑部渗透性和针对靶标的高度选择性，有望填补现有GBM治疗手段的空白。论文指出，药明康德生物学平台的辉源生物为该研究成功构建了HiBiT细胞系，提供了PROTAC功能验证的细胞学检验方法，并充分验证了优化型PROTAC更强有力的IDO1降解效果，为药代动力学以及最大耐受量毒性分析奠定了基础。 正如本文分享的GBM疗法发展脉络，上百年来，各类脑胶质瘤的治疗之路充满挑战，但科学探索的脚步从未停歇。从手术、放化疗到近年来的多种新兴疗法，每一步进展都承载着为全球患者带来新生的希望。过去20多年中，美国FDA批准了至少6款脑胶质瘤相关疗法。药明康德很高兴能为其中多款疗法赋能、助力这些创新疗法的问世，造福病患。我们期待见证更多突破性疗法的诞生，为更多脑肿瘤患者带来更有效的治疗选择。封面图来源：123RF参考资料：[1] Dewdney, B., Jenkins, M.R., Best, S.A. et al. From signalling pathways to targeted therapies: unravelling glioblastoma’s secrets and harnessing two decades of progress. Sig Transduct Target Ther 8, 400 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01637-8[2] Jezierzański M et al., Temozolomide (TMZ) in the Treatment of Glioblastoma Multiforme-A Literature Review and Clinical Outcomes. Curr Oncol. 2024 Jul 12;31(7):3994-4002. doi: 10.3390/curroncol31070296[3] Liu, Y., Zhou, F., Ali, H. et al. Immunotherapy for glioblastoma: current state, challenges, and future perspectives. Cell Mol Immunol 21, 1354–1375 (2024). https://doi.org/10.1038/s41423-024-01226-x[4] Cloughesy, T.F., Mochizuki, A.Y., Orpilla, J.R. et al. Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes a survival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrent glioblastoma. Nat Med 25, 477–486 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-018-0337-7[5] Brown, N.F., Ng, S.M., Brooks, C. et al. 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Bollu et al., Identification and Characterization of a Novel Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 Protein Degrader for Glioblastoma. Journal of Medicinal Chemistry (2022). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00771欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~