MTNR1B

引言 怀孕期间，准妈妈的身体如同一个精密仪器，其运作不仅关乎自身健康，更是直接影响胎儿的成长和未来健康。激素水平、新陈代谢、营养需求……种种变化都在孕期悄然发生。如何有效管理孕期健康，及早发现并应对潜在风险，例如妊娠糖尿病和高血压等，是保障母婴健康的关键。 2024年10月9日，华大生命科学研究院、华大基因联合武汉儿童医院、深圳市妇幼保健院、中山大学、厦门大学、苏州市立医院、华南理工大学、广州市妇女儿童医疗中心、厦门大学附属妇女儿童医院等多家机构，在Cell Genomics上以封面、专辑的形式发表了6篇研究论文，系统解析了孕期生化表型组、母子代谢指标及妊娠期糖尿病的遗传基础，揭示了遗传因素在母婴健康中的重要作用，为孕期健康管理提供了新的视角。 Cell Genomics 封面 相较于癌症、心脑血管疾病等研究热点，妊娠相关的遗传学研究少之又少，在亚洲人群中更是如此。然而，我们常见的产检项目，如血常规、肝功能、肾功能检查，孕妈们最害怕的空腹血糖检测，以及维生素等营养的补充等，其实都与遗传，也就是我们常说的基因有关。本系列研究揭示了这些指标与基因之间的关联，为未来个性化的母婴健康管理提供了可能。 揭示孕期表型组与基因的关联：精准解读身体信号 本次研究利用团队自主开发的新型研究方法，首次系统性地对孕期各类产检生化指标进行全面的遗传关联分析，成功识别出410个表型组相关基因——这些基因与产检中的血常规、肝功能、肾功能等检查指标息息相关。其中，116个(28%)为新发现的关联基因，31个为潜在的孕期人群特有关联，如血肌酐和HELLPAR基因。这些基因主要富集在雌激素抵抗和免疫相关通路，与免疫系统、女性生殖系统的组织/细胞高度相关，为理解遗传因素对妊娠表型和母体健康的影响提供了全新视角。 孕期表型论文图形摘要（Credit: Cell Genomics） 解码孕期代谢指标的基因奥秘：个性化营养补充的未来方向 许多孕妈在孕期会补充复合维生素，但每位准妈妈的具体营养需求其实各不相同。本研究通过串联质谱技术，检测了84种孕期代谢指标（如氨基酸、维生素等），并识别出了53个与之相关的基因，其中23个为新发现。此外，研究还发现同一种代谢物在妊娠期与非妊娠期的中青年女性中表现出不同的遗传效应，揭示了妊娠期代谢物水平特异的遗传调控机制。 进一步的孟德尔随机化分析显示，这些母体代谢指标与15种中老年疾病及表型间存在潜在的因果关系。该研究成果为理解孕期母体代谢物的遗传基础及其对母婴健康的影响提供了新的科学依据，也为个性化营养补充方案的制定提供了宝贵的科学参考。 孕期代谢论文图形摘要（Credit: Cell Genomics） 揭示影响新生儿代谢物水平的遗传因素：助力出生缺陷防控 代谢物指标也是新生儿健康成长的重要反映。本研究对75种新生儿代谢物及比例进行分析，估计出这些代谢物在新生儿群体中的平均遗传度为76%，在基因组上发现了30个显著相关的信号，其中11个“代谢物-基因”关联为新的发现。基于单细胞转录组数据进一步挖掘，发现这些基因在新生儿肝细胞和肾小管细胞中特异表达。这些结果为理解新生儿代谢物浓度的影响因素提供了参考。 新生儿代谢论文图形摘要（Credit: Cell Genomics） 破解孕期血糖控制的基因密码：助力预测并管理妊娠糖尿病风险 血糖水平是衡量孕期母婴健康的重要指标，然而，孕前血糖正常的女性，孕后也有可能出现妊娠糖尿病。妊娠糖尿病是否与孕妇本身的遗传因素相关呢？ 本研究发现了25个与血糖相关的基因，不仅验证了妊娠糖尿病与CDKAL1和MTNR1B基因的已知关联，更首次在亚洲人群中发现孕期空腹血糖与雌激素受体基因ESR1的关联。ESR1基因曾被报道与高血压相关，本研究通过遗传相关性和孟德尔随机化分析也进一步揭示了妊娠期血糖水平与激素调节及高血压之间的复杂关系。此外，研究团队还根据此次研究成果，开发了新型妊娠糖尿病风险预测算法，为孕期血糖管理提供了全新思路。 孕期血糖论文图形摘要（Credit: Cell Genomics） Cell Genomics同期还配发了作者访谈，专辑论文的12位主要作者对母婴健康遗传学研究的未来进行了展望。总而言之，这一系列研究全面揭示了孕期表型、血糖特征及营养代谢物的遗传基础，丰富了亚洲母婴人群相关遗传学研究。相关成果不仅为理解妊娠期母婴健康的遗传机制提供了全新视角，还为未来的妊娠健康管理和疾病预防带来了新的科学依据。这些发现有望促进妊娠期疾病早期筛查和个性化健康管理的进展，助力我国母婴健康水平的提升。研究团队也将上述研究中所使用到的算法和研究体系在此次专辑的方法学专题论文中公开，为未来研究提供方法学支持。 参考文献 https://www.cell.com/issue/S2666-979X(23)X0011-1# 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

“日出而作,日落而息”是我们祖先遵循的自然规律，那是一种与天地同呼吸的生活节奏。但在如今这个时代背景下，这种作息模式似乎已不太可能实现。 然而，无论世界如何变迁，我们体内的两个生物钟——内部生物钟和外部生物钟依旧忠诚地运转着，前者是细胞深处的固有节律，后者则随着日光、温度、社会活动模式，如工作、饮食习惯等变化而调整。这两个生物钟共同编织着我们日常生活的节奏，影响着我们的睡眠、饮食乃至健康。 晚餐，作为多数人一天中的最后一餐，是释放压力、犒劳自己的放松时刻，也是维系家庭情感、参与社交活动的重要一餐。然而，其对身体健康的影响也不容忽视。因为晚餐的早晚不仅会影响夜间消化过程，更与生物节律息息相关——血糖会影响褪黑素水平的波动。因此可以说，晚饭吃的对不对、好不好会影响到我们的睡眠质量。 但考虑到每个人每天的睡觉时间不同，是否有一个通用的最契合人体生物钟的晚餐时间？ 为了回答这一问题，来自西班牙穆尔西亚大学、美国布列根和妇女医院等的研究人员在Diabetes Care杂志上发表了题为“Interplay of Dinner Timing and MTNR1B Type 2 Diabetes Risk Variant on Glucose Tolerance and Insulin Secretion: A Randomized Crossover Trial”的研究文章。研究结果表明：同时摄入大量的内源性褪黑激素和碳水化合物（这是晚进食的典型特征）会损害葡萄糖耐受性。 研究队列以及实验设计 本研究选取了西班牙ONTIME-MT队列中的845名自然晚食人群参与者，年龄介于18至70岁之间，所有参与者未使用任何可能影响研究结果的药物。 首先，研究人员通过手机、睡眠日志等方式确认参与者的习惯性晚餐时间和就寝时间。接着，每个参与者在禁食8小时后，接受连续两晚的75克口服葡萄糖耐量测试（OGTT），来模拟两组条件，即1. 早晚餐（EE）：习惯性就寝前4小时吃晚饭；2. 晚晚餐（LE）：习惯就寝前1小时吃晚饭。 在参与者中，50% 携带至少一个 G 风险等位基因拷贝（CG，40% 和 GG，10%），50% 携带两个非风险 C 等位基因拷贝（CC）；该分布与欧洲人群中该变异的已知等位基因频率 30% 一致。 表1：ONTIME-MT研究人群的一般特征（n = 845） 研究团队于餐后立即（T0）及30、60、90、120分钟采了参与者的血样，测定血糖和胰岛素水平，并在T120与T0时再次测褪黑激素水平，用以全面评估其餐后血糖胰岛素的动态变化，同时探究这些变化是否受褪黑激素受体1B基因（MTNR1B，调节血糖和胰岛素分泌的关键基因，与2型糖尿病的发病风险紧密相关，且对夜间或生物钟调节下的血糖控制尤为重要）的影响。 图1：早晚餐（EE）和玩晚餐（LE）的血清葡萄糖（A-C）和胰岛素（E-G）浓度，D和H分别代表LE和EE葡萄糖和胰岛素AUC之间的Δ。图中，时间0分钟代表空腹 研究人员发现，虽然两种情况下的空腹血糖相似，但 OGTT 后期的血糖水平始终较高，相对差异在 2 小时内不断增大。结果显示，与早吃晚餐（EE）时间条件相比，较晚的晚餐时段与内源性褪黑素水平的升高同步发生，这一现象导致了胰岛素作用的有效性降低，具体表现为胰岛素作用区域（AUC）减少了6.7%。与此同时，血糖的波动幅度增大，血糖区域（AUC）增加了8.3%。 这意味着晚餐饮食不仅影响了身体对胰岛素的敏感度，降低了其处理血糖的能力，还直接导致血糖水平的上升，这种双重效应不利于血糖的稳定控制。特别是在携带特定基因型（如MTNR1B的某些变异）的个体中，这种影响可能更为显著，因为他们对晚餐时间与褪黑素节律的失调更为敏感，可能会加剧血糖调节的障碍，增加患糖尿病和其他代谢性疾病的风险。 这些发现强调了晚餐时间与人体生物钟同步的重要性。人体的外周生物钟通过饮食行为进行调整，不当的餐时安排可能打乱这一同步过程，就好比夜班工作者经历的生物节律紊乱一样，虽然程度较轻，但长期而言仍可能对健康造成不利影响。相类似的，当不适当的晚餐时间与正常的生理机能相冲突时，其就会影响胰岛素敏感性，进而增加2型糖尿病的风险。 此外，研究还发现，尽管这些结果来自口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，但在替换为混合餐的研究中也观察到了相似的影响，说明这一现象并非仅限于标准化测试条件，而是与实际膳食摄入息息相关。这提示我们，为了维护良好的血糖控制和整体健康，应考虑将晚餐安排在褪黑素水平较低的时间，以减少与食物摄入的并发影响，特别是对于遗传易感个体而言。 无独有偶，此前International Journal of Cancer上的一项研究显示：每天晚上9点前吃完晚餐，罹患乳腺癌和前列腺癌的综合风险能降低约25%！不仅如此，饭后不立刻睡，歇息2小时再睡，也能降低综合患癌风险。 研究结果表明，与晚餐后立即睡觉的人相比，晚餐后间隔2小时或更长时间再睡觉的人，乳腺癌和前列腺癌的患癌风险降低20%。随着晚餐与睡眠间隔时间的增加，罹患癌症的风险显著降低，尤其是前列腺癌中，约降低26%。 由此可见晚餐时间对我们健康的重要性，晚饭是可以毁掉身体的关键一餐，如果没吃对，可不仅仅是变胖那么简单，多种疾病风险都会增加。 小结 综上，这两项研究结果不仅为晚餐时间的选择提供了科学依据，更是敲响了生物节律健康管理的警钟。它提醒我们，顺应自然的节奏，调整饮食习惯，对于维护血糖平衡和预防慢性疾病具有不可忽视的重要性。 正如古人云，“食有时，睡有常”，在这个高压力、快节奏的时代，我们或许应当更加重视“晚餐哲学”，尽量在睡前4小时吃晚饭，在晚餐后间隔2小时或更长时间再睡觉，这样，让每一顿饭都能与身体的生物钟契合，不给身体增加额外的压力~ 参考文献： Garaulet M, Lopez-Minguez J, Dashti HS, et al. Interplay of Dinner Timing and MTNR1B Type 2 Diabetes Risk Variant on Glucose Tolerance and Insulin Secretion: A Randomized Crossover Trial. Diabetes Care. 2022;45(3):512-519. doi:10.2337/dc21-1314 撰文 | lcc、Catherine 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！

With the year’s first two biotech IPOs raised – and upsized – another pair of hopefuls have set terms for their offerings, albeit with more modest targets. Alto Neuroscience and Fractyl Health both filed to raise just over $100 million on Monday.Cancer therapy developers CG Oncology and ArriVent set a high bar with their public debuts last week, raising $380 million and $175 million, respectively.  Alto’s depression portfolioAlto is aiming to sell 6.7 million shares at $14-$16 a piece. At the midpoint, the behaviour disorder company would raise $100.5 million and be valued at $363.4 million. While the IPO boom years of 2020 and 2021 saw several preclinical companies go public, the two-year downturn has whetted appetites for companies with more late-stage products, and Alto fits that bill with five central nervous system (CNS) programmes in the clinic.Alto’s lead candidates are in Phase IIb testing for major depressive disorder (MDD), and enrollment in each trial was guided by biomarkers: for ALTO-100, which targets brain-derived neurotrophic factor (BDNF), the company used a cognitive biomarker, while an electroencephalography biomarker was leveraged for ALTO-330. The compound dually targets melatonin receptor 1/2 (MT1/2) and 5-hydroxytryptamine 2C (5-HT2C). Both candidates posted positive data last year. Fresh topline data for ALTO-100 and ALTO-300 are expected in the second half of 2024 and the first half of 2025, respectively.Alto also plans to start Phase II studies of two additional programmes this half. ALTO-101 is phosphodiesterase-4 (PDE4) inhibitor in development for cognitive impairment associated with schizophrenia; ALTO-203 is histamine H3 receptor antagonist intended to treat people with MDD and higher levels of anhedonia.Fractyl eyes obesity opportunityAfter initially joining the IPO queue in December, Fractyl is now looking to sell 7.3 million shares at a range of $14-$16. If the offering prices at the midpoint, the metabolic disease company would raise $110 million and earn a market capitalisation of $714.1 million. Following the success of GLP-1 agonists for both diabetes and weight loss, Fractyl’s pipeline features two products in the disease space with unique modalities.  Revita, the company’s lead product, is an outpatient procedural therapy involving hydrothermal ablation of the duodenal mucosa to improve a patient’s metabolic function. This half, Fractyl plans to start a trial of Revita as a weight maintenance therapy in patients who responded to a GLP-1 treatment but wish to discontinue without weight regain. The company is also enrolling patients with inadequately controlled type 2 diabetes to receive Revita in the pivotal Revitalize-1 study, with topline data expected in the fourth quarter.Fractyl’s second programme is Rejuva, an adeno-associated virus (AAV) vector-based GLP-1 pancreatic gene therapy that’s slated to enter the clinic in 2025.