BMPR2

Keros Therapeutics最近陷入了大麻烦。 Keros是一家主打开发TGF-β蛋白家族信号功能障碍有关疾病的Biotech公司，在2020年作为新冠疫情时期第一家上市的美股Biotech可以说赚足了眼球。 但现在，该公司发展战略规划出现了意外，临床计划举棋不定，上个月才发布的开发计划，下个月就取消了优先级，而三大支柱管线之一临床暂停，一角崩塌。 三大支柱之一轰然倒塌 这家公司的管线共有三大支柱，分别是主要针对骨髓增生异常综合征Elritercept（KER-050），针对杜氏肌营养不良症（DMD）的KER-065，针对肺动脉高压病（PAH）的cibotercept（KER-012）。 这次出现问题的是cibotercept（KER-012），去年12月，该管线因为出现心包积液而导致3.0 mg/kg和 4.5 mg/kg两个相对高剂量组临床暂停，而在最近，低剂量组也因为心包积液而临床暂停了，这意味着KER-012彻底停摆。心包积液的问题很大可能是和cibotercept有关的。 从机制上来看，KER-012是一种激活素受体IIB型（ActRIIB）融合蛋白，有可能通过抑制激活素A和激活素B来增加BMP（骨形成蛋白）通路的信号传导，从而治疗与BMP受体失活突变引起的BMP信号传导减少有关的疾病。 而PAH这项疾病中，BMPR2基因突变可导致血管内皮细胞功能异常，引起血管收缩和肌层增厚，最终导致肺动脉压力升高。因此cibotercept就选择了PAH作为适应症。 奇怪的战略 与此次临床停摆共同发酵的还有该公司的临床管线战略。在去年12月时，该公司宣布了要开发KER-065的肥胖适应症的消息。 KER-065同样是一种抑制TGFβ配体的融合蛋白，其中就包括肌生长抑制素 (GDF8) 和激活素A，KER-065的主要任务是针对GLP-1类药物的缺陷而设计的，通过抑制TGF-β配体，KER-065可能增加骨骼肌质量、促进能量消耗以减少脂肪量、改善胰岛素敏感性和心脏功能。而GLP-1类药物之前经常遭到诟病的缺点就是可能导致降低骨骼肌，因此KER-065完全可以作为GLP-1类药物的“伴侣”使用。 今年年初时，该公司已经启动了针对该适应症的两部分随机双盲安慰剂对照I期研究。 然而在上周，该公司又突然在展示中宣布有介于现有项目的进度要将肥胖适应症开发的优先级调低了。 这种临阵变卦的行为让人摸不着头脑，或许又和FDA最近出台的减肥药指南草案有关系，FDA的草案中并没有强调减肥药导致的骨骼肌损失带来的风险，这可能使得外围观望人士放弃开发解决肌肉损失问题的药物……但一切只是推测。 而从现有进度的项目来看，该公司主推的就是cibotercept（KER-012），另外一支柱KER-050的临床开发，商业化，生产都是武田负责的。现在临床暂停，就意味着这家公司的未来全会被寄托在合作伙伴，以及仅剩下针对DMD的KER-065之上。 好在这家公司的资金还是相当雄厚的，截止2024年Q3，该公司现金和现金等价物为5.307亿美元。 参考来源： https://kerostx.com/scientific-publications/ 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

意义 总结了线性分子如何转化为大环分子的示例。 对线性配体和大环配体及其性质进行直接比较，并分析其背后的分子驱动机制。 基于结构的分析，探讨了当代药物发现过程中线性先导化合物转化为大环分子的关键过渡点。 分析并提供了链连接设计的指南，这是大环优化中的一个重要领域。 引言 大环通常被定义为分子结构中至少包含一个不通过共价桥接的环，且该环含有12个或更多原子的化合物。大自然大量使用大环生成具有生物活性的小分子。这表明，大环能够实现其他分子手段难以达到的性质特征。事实上，许多已批准的大环药物（例如，大环抗感染药物或免疫抑制剂）之所以具有重要作用，正因为它们的大环结构至关重要，因为目前没有非大环类的类似药物具有相似的活性。历史上，大多数临床批准的大环药物都来源于天然产物。然而，过去几十年中，从天然来源发现新活性的大环化合物以满足新靶点需求的速度大大放缓。（1）因此，需要新的方法来挖掘大环的潜力。 大环并不是一个同质的化合物类别：它的定义不仅包括小型药物样化合物（例如，Lorlatinib），还包括分子量远超常规药物空间的夹环肽（例如，ALRN-5281）。鉴于大环的化学多样性，本文聚焦于小型药物样大环的从头设计及其后续优化的努力。我们认为，环肽和天然产物衍生的大环化合物具有显著不同的优势和挑战，这些内容不在本文的讨论范围之内。我们特别关注已发布的药物发现项目中，从“线性”化合物向大环化合物过渡的过程。 由于大环的化学多样性，在文献和化学数据库中系统地查找大环化合物变得更加困难。虽然在数据库中搜索“macrocycle”或“macrocyclic”这样的关键词可以筛选出相关的文献，但要做到更精确的选择（例如，筛选出肽类或金属络合剂）仍然需要手动评估。对于提供结构信息的数据库（例如，http://ligand-expo.rcsb.org/，ChEMBL），可以使用像RDKit这样的工具，搜索包含12个以上原子的环系统（示例代码见附录信息）。作为大环的补充资源，读者还可以参考“Macrocycle DB”数据库（https://macro-db.dpbio.tech/），这是来自济南大学的一个专门收录大环化合物的数据库，截至2024年8月，收录了近18,000个条目。 在过去十年中，美国FDA已批准了七种从头设计的大环药物（见图1）。其中五种针对丙型肝炎病毒（HCV）的NS3/A4蛋白酶，另外两种则针对激酶。纯合成来源的大环药物的临床成功证明了大环的强大潜力可以从第一性原理出发进行从头设计。此外，另外五种大环激酶抑制剂、两种KRAS抑制剂、两种蛋白酶抑制剂和三种MCL1抑制剂目前正在不同阶段的临床试验中（见图2）。 图1. 从头设计的大环抑制剂的FDA批准时间线，包括五种NS3/A4蛋白酶抑制剂（2-6）和两种激酶抑制剂（7和8）。 图2. 从头设计的大环化合物在临床试验中的应用，并与已批准的Lorlatinib（7）和Pacritinib（8）进行结构对比。 大环化合物化的最常见优势包括提高药效、选择性，以及在某些情况下改善ADME性质，包括细胞穿透性。我们通过最新的示例，揭示有利于大环化合物相较于线性分子的趋势和潜在机制。在比较大环分子与“线性”分子时，连接两个（或更多）“线性”分子部分以形成大环的化学基团被称为“连接器”（见图3）。由于连接器是形成大环的关键基团，因此我们在最后部分着重讨论连接器的设计，连接器越来越被认为是调整分子性质的一个额外基团。 图3. 大环化效应的可视化。（A）“线性”配体在溶液中可以采取多种构象。（B）只有一部分溶液中的构象能够有效结合目标。（C）通过连接器将配体的两个远离部分连接起来，可以增加能够有效结合结合口袋的构象比例。 通过大环化提高亲和力和配体效能 大多数小分子在溶液中存在多种构象。当与蛋白质结合时，这种构象通常被称为生物活性构象。然而，并非所有分子都倾向于在溶液中采用生物活性构象，这可能导致在靶点结合时需要付出相当大的能量代价。为了避免这种缺点并提高药物候选分子的亲和力，可以通过构象限制帮助分子固定在特定的构象上，理想情况下是尽可能接近生物活性构象。此时，药物发现过程中需要在两种理想化的情况之间做出选择：第一种情况是溶液中的构象（或构象群）能量低于生物活性构象。这意味着在结合时必须付出由焓驱动的能量代价，这会对最终的结合亲和力产生不利影响。第二种情况是接近生物活性构象的多个低能构象被占据，它们具有相似的能量。通过限制结合过程中可用构象的自由度，可以降低总的结合能量，但这主要是由熵驱动的。这种熵的代价对于灵活分子来说尤其高。实际上，通常存在这两种理想化情况的组合。 大环化是另一种限制和控制分子构象群体的策略。因此，大环化是一种强有力的方法，能够将分子的构象约束和微调，使其尽可能接近生物活性构象，从而提高结合亲和力（见图3）。分子的性质不仅仅是线性类似物和连接器性质的简单相加，而是表现出显著不同的新性质，这些新性质通常优于线性对照物。我们的分析表明，大环化策略通常基于线性分子与其靶标结合的结构信息（例如X射线、NMR或建模）。当分子两部分接近并形成U型或C型生物活性构象时，大环化尤其有吸引力。在大多数研究案例中，分子两端的距离小于10 Å。然而，尽管合成方法随着时间推移有所发展，大环化仍然需要相当大的合成努力。我们观察到，药物研发人员越来越多地收集结构数据，例如通过X射线或NMR结构，并对相关分子在溶液中的构象进行额外分析。这使得大环化过程能更具理性，并且成功率更高。随着化学信息学工具的不断增加，计算化学家在设计有前景的连接器时越来越依赖计算工具。对于一些典型的例子，最终得到的最佳大环也会进行结构和构象分析。这确保了亲和力的潜在提升可以归因于构象控制，而不是由于不同的结合模式或连接器区域与蛋白质的额外接触。 在这个背景下的典型例子是针对第四代突变型EGFR抑制剂的药物发现研究。两个独立的研究小组分别为这个靶标开发了大环化合物，且都使用大环化来进行构象控制。在第一系列（2）中，使用了一套计算与实验相结合的方法，在获得X射线共晶结构后，理解初步线性候选分子的构象群。首先，在真空中计算低能构象，然后进行溶剂化分子的分子动力学模拟。这个数据集进一步通过二维NMR分析进行精细化和验证。尽管分子已经在构象上得到刚性化，但仍然发现了一些与生物活性构象显著不同的低能构象。这一情况特别适合进行大环化，因为生物活性构象也是U型的，且潜在的连接点易于识别。拟议的大环化合物再次通过计算进行构象分析，以确保大环能够采用生物活性构象。预测与生物活性构象最佳重叠的分子随后被合成。最终，最佳的大环化合物相比于非大环化的起始配体，其结合亲和力提高了17倍（见表1，条目1）。在药物发现的第一系列大环化合物中，最常见的连接器类型是简单的烷基链。它们相对易于合成，例如通过环闭重排后再还原双键，但它们表现出相对较高的构象灵活性。尤其是当连接器包含多个重原子时，灵活性可能在构象控制的背景下变得适得其反。即使核心骨架在大环化后可能会被锁定在生物活性姿势中，连接器区域中新引入的过多灵活性也可能会削弱获得的亲和力。这也是在前述第四代EGFR系列中发生的情况，其中通过在连接器部分添加甲基进行刚性化进一步提高了大环化合物的性能。连接器本身在大环设计中变得越来越重要，最后部分总结了一些趋势。在大多数药物发现项目中，通常是在项目的后期才考虑大环化，尤其是在候选分子已经优化并且线性类似物陷入瓶颈时。在许多情况下，这些候选分子已经在构象上受到限制，并表现出有限的分子灵活性。如果预测到不利的构象是导致低亲和力的原因，那么仅通过分析单键旋转就足以识别出问题构象。第二个系列针对同一突变型EGFR受体的第四代治疗面临着类似问题（3）。连接两个环的键的扭曲被认为是问题所在，且进行了更详细的分析。这代表了许多药物化学分子中可能的情况，因为（芳香）环是生物活性分子中的常见结构。在这种情况下，通过量子力学计算对这一结构进行分析并将其从分子其他部分分离出来。计算得出的最低能量两环之间的角度与生物活性构象中的角度不同，且相对能量（约1 kcal/mol）显著提高，这表明构象限制可以避免这一能量代价。事实上，最佳的大环化合物显示出两倍的效能提升（见表1，条目2），尽管在大环化之前的一些结构简化使得直接比较变得困难。 表1. 通过大环化与结构上密切相关的匹配对比（大环与线性类似物）实现亲和力提升的示例，包括大环化后观察到的亲和力增益。 a 这些例子表明，大环化合物的性质并非线性类似物和连接器性质的简单相加。大环化合物中的连接器部分用蓝色表示，且对应线性前体中附着点的位置以蓝点标出。在可能的情况下，提供了与靶标共结晶的化合物的PDB条目。两个原子之间的距离及其对应原子在大环化合物中的位置，都是根据各自的晶体结构计算得出的。 在c-Met抑制剂的开发中，第二个例子表明，对孤立键进行扭转扫描足以揭示不利的构象。再次出现的问题是两个环之间的连接；在这种情况下，它们由两个碳原子连接（表1，条目3）。除（建模的）U型生物活性构象外，这也是大环化策略的主要依据。最佳的大环化合物显示出IC50值的2倍提升（表1，条目3），表明简化的构象分析至少对于那些灵活性较小的候选分子，足以识别潜在的构象弱点。 详细的构象分析往往具有挑战性，并且没有一种通用的方法适用于所有情况。但几乎所有的研究项目都得到了计算方法的支持，如分子动力学或量子力学计算。通过实验方法验证计算数据是有用的，而二维核磁共振（NMR）证明能够提供有意义的结果（2,5）。这一点在一系列BCL6抑制剂的开发中得到了体现，其中一个无环前体被发现更倾向于采用两种构象，而这两种构象都与生物活性构象不同（通过X射线结构确定）。大环化导致抑制剂亲和力提高了100倍以上（表1，条目4）。如预期的那样，环状类似物主要占据了所需的生物活性构象，并且更好地定位了一个重要的相互作用。 除了前面展示的代表性研究外，许多其他药物发现项目最终也通过大环化获得了比线性对照物更强的结合亲和力。我们观察到，设计大环化合物的主要原因是采用U型或C型的生物活性构象，并假设大环化可能为已经走到瓶颈的线性候选分子开辟新的道路。药物研发人员常常认为，有益效果主要归因于正向熵效应，但详细的构象分析往往缺失。实际上，许多因素可以共同促进更好的结合亲和力。根据已展示的案例研究，熵并非总是主要的驱动因素，当采取大环化策略时，进行更复杂的分析是值得的。特别是在优化第一系列大环化合物时，这些化合物通常包含灵活的烷基连接器，进一步的构象分析对于刚性化或修饰连接器可能非常有帮助。然而，表1条目5至条目11中列出的一些成功例子表明，大环化无疑是一种提升结合亲和力的优秀方法。必须记住的是，目前尚不完全清楚或尚未证明为什么在这些案例中大环化是有益的。有趣的是，这些例子涵盖了广泛的靶标，包括PI3Kδ（6）（表1，条目5）或CDK（7）（表1，条目6）、HCV NS3蛋白酶（8）（表1，条目7）、细菌NADK（9）（表1，条目8）、凝血因子XIa（10）（表1，条目9）、BACE（11）（表1，条目10）以及HPK1（12）（表1，条目11）。这表明大环化是一个普遍适用的概念，与特定靶标类别无关，尽管目前大多数先进的大环化合物主要集中在激酶和病毒蛋白酶领域。 除了作为一种特殊的构象控制方法外，大环化在高亲和力化合物的应用或其他附加优势方面也具有特殊的作用。由于连接器通常相对较短（1-6个原子），在上述案例中，可以在不显著增加分子量的情况下提升亲和力。对于能够穿越大脑的药物，低分子量是一个特殊要求，且有时很难在不失去过多亲和力的情况下实现。如果分子同时采用U型生物活性构象，则大环化显得尤其具有吸引力。这一点在前述的BACE抑制剂（11）（表1，条目10）中得到了体现，通过大环化，结合亲和力提升了1到2个数量级。虽然未进行构象分析，但因此例中的主要驱动因素仍然不明。然而，这表明大环化在中枢神经系统应用中相比于线性抑制剂可能具有优势。 另一个优势是连接器部分提供了额外的化学空间。在越来越多的情况下，连接器被利用来精确定位额外的相互作用基团，例如新的氢键形成基团，从而提高结合亲和力。大环化合物具有相对刚性的骨架，可以明确地将附加修饰基团定位在环的周围，包括连接器部分。由于连接器通常位于溶剂暴露区域，远离结合口袋，因此也可以调节远离核心骨架的氨基酸。对于线性类似物，通常很难实现这种定位，除非加入过多的额外原子。这一点在前述的BCL6系列中得到了验证，在大环化合物中，初级醇只能在大环中实现有利定位（5）（表1，条目4）。 除了能够在连接器中引入附加结合基团之外，大环化的凝血因子XIa抑制剂（表1，条目9）展示了这些抑制剂的大环化背景的重要性。同样，大环化的初步依据是U型构象，且未进行详细的构象分析。第一系列大环化合物显示出亲和力显著下降，这是由于连接器与蛋白质的羰基发生空间排斥，导致大环化合物进入了不利的构象。随后，利用羰基与连接器之间的接近关系生成了额外的氢键，从而将分子锁定在更有利的结合构象中。这一效果通过引入一个酰胺功能化连接器实现，显著提升了结合亲和力。有趣的是，无环酰胺功能化类似物并未显示这种效果，因为大环化的连接器对于正确定位酰胺NH是至关重要的。由于连接器相对灵活，因此并不令人惊讶的是，进一步刚性化（如E-烯烃）提高了结合亲和力。与线性类似物相比，结合亲和力提升了令人印象深刻的200倍，展示了大环化在药物发现中的巨大潜力。凝血因子XIa抑制剂的发现过程最终促成了临床候选药物Milvexian（16）的诞生。大环化中连接器部分的设计受到了越来越多的关注，关于先进连接器设计的更多方面和令人兴奋的机会将在连接器部分进行详细讨论。 通过大环化改善选择性 大环化合物通过限制可接近的构象范围，使其接近所需的生物活性构象，这一特性也可以用来增强选择性。本节概述了大环化合物可能提高选择性的四种主要机制。 当配体与靶标蛋白的结合方式与其与不良脱靶（off-target）蛋白的结合方式有显著差异时，大环化可以将配体的可接近构象空间限制在与靶标蛋白结合的区域。这一效应在Farand等人的研究中得到了很好的验证，他们成功地设计了一种大环化抑制剂，显著提高了选择性。（13）该方法基于他们研究中的非大环化前体化合物43（PF 562271）的两种不同结合模式，该化合物与焦点粘附激酶（FAK）和富含脯氨酸的酪氨酸激酶2（Pyk2）共结晶。作者推测，大环化应能去除在FAK结合口袋中观察到的不利构象。结果发现，大环化确实去除了FAK的不利结合模式，同时使得该化合物对Pyk2的结合亲和力提高了175倍，同时将对FAK的结合亲和力降低了2.5倍（图4）。这一效应在文献中较少报道，可能是由于不同蛋白质中可靠结合模式的获取有限。 图4. 大环化去除与不良靶标的结合构象。非大环化激酶抑制剂PF-562271（43）与（A）FAK（PDB: 3BZ3）或（B）Pyk2（大环化位置由紫色箭头指示）（PDB: 5TOB）结合时，呈现出两种不同的结合构象。 (C) 大环化（45）与非大环化（44）FAK/Pyk2抑制剂的直接比较（类似于晶体结构中所示）。 (D) 大环化后，晶体结构显示Pyk2的结合构象与非大环化抑制剂的构象非常相似。 大环化配体的刚性骨架更容易使化学基团与不良结合蛋白的氨基酸发生碰撞。与线性分子相比，大环化合物更为刚性，从而防止配体采取可能避免这些不利相互作用的构象。一个著名的例子是在ALK抑制剂Lorlatinib 7的开发过程中引入了腈基（nitrile）团（14）。通过与其他激酶的比较分析发现，ALK中的Leu1198比其他激酶中对应的氨基酸要小。腈基团深入指向Leu1198，减少了与该位置含较大氨基酸的激酶的结合亲和力。该机制还可用于与其脱靶蛋白相比更为柔性的蛋白质。一个说明这一机制的例子是选择性FKBP51的研究，研究中将氨基酸引入大环化配体，导致酰胺键的羰基与近似同源物FKBP12和FKBP12.6的Asp发生碰撞（15）。虽然靶标蛋白FKBP51能够重新排列以容纳配体，但FKBP12和FKBP12.6则无法如此。这种新的选择性无法通过非大环化类似物实现，突出了大环化骨架的重要性。 与上述选择性增强机制相关，大环化可以导致环张力，从而使配体采用在线性分子中难以获得的构象。例如，芳香环的平面外扭曲预计会显著改善骨形态发生蛋白受体2（BMPR2）和EGFR的两种大环化配体的激酶选择性（16, 17）。这一方法特别适用于具有高度保守结合口袋的脱靶蛋白，例如激酶。上述两个例子突出了分子中即使是微小的化学变化，也能大幅改变选择性谱。表2中比较了大环化和非大环化配体选择性的变化。 表2. 大环化与非大环化配体选择性的变化 a Amrhein等人报道的大环BMPR2抑制剂表现出更好的激酶选择性（17）。选择性得分S35是通过计算抑制的激酶数量占所有测试激酶的比例，且其抑制度低于对照组的35%来得出。选择性得分S（3 μM）是通过计算与所有测试激酶相比，结合亲和力低于3 μM的激酶比例来得出的。连接子部分的附着点以及由此产生的连接子在图中以蓝色突出显示（1920）。 此外，大环化骨架的张力使得分子中更远的部分能够互相连接。大环化骨架的刚性可作为一种杠杆作用，将靶标蛋白与脱靶位点之间的远距离差异转化为重要的相互作用位点。关于AXL选择性配体的一个例子表明，计算研究表明，能够与脱靶蛋白RET最优相互作用的构象由于与更远的配体部分发生空间冲突而无法结合（18）。 上述例子表明，大环化可以通过消除与脱靶蛋白结合的构象、通过使骨架刚性化强迫配体采取能够区分相关蛋白的构象，或者通过利用连接子部分提供的新的分子空间来诱导选择性增强的相互作用，从而提高选择性。特别是在激酶领域，小型大环分子作为高度选择性抑制剂取得了巨大成功。一种可能的原因是大环化能够实现“共识结合模体”（如ATP模拟物）的三维化。 改善ADME性质 某些天然物质（如环孢素A（51））的口服生物利用度出乎意料地好，这可以通过它们能够调整自身构象以适应周围介质来解释（图5A）。以环孢素A为例，其构象灵活性是通过一个酰胺键的顺反异构化实现的，但其他驱动力可能是分子内氢键或芳香环对极性基团的分子内屏蔽作用。该特性（被称为“变色龙性”）的必要但不充分的前提条件是分子的构象灵活性。除了构象灵活性外，假定不同构象之间足够的极性差异也是至关重要的。尤其对于那些不符合经典口服生物利用度标准的配体，变色龙性提供了一个很好的机会，将足够的细胞渗透性与足够的溶解度结合起来。虽然变色龙性的概念不限于大环化化合物，但这一概念在大环化合物类中尤其相关，因为这类化合物往往不符合经典的口服生物利用度标准，因此结合良好的溶解度和渗透性可能具有挑战性。Poongavanam等人今年初对变色龙性概念做出了很好的总结（46）。这一策略的合理利用标志着在开发环孢素A非免疫抑制替代品的药物研发过程中取得了突破。经过优化的领先化合物——源自Sanglifehrin-A的化合物52，虽然显示出非免疫抑制效果，但缺乏细胞渗透性和口服生物利用度（图5B）（21, 22）。改进的关键在于将内酯替换为内酰胺，并引入了喹啉核心（22）。据报道，异环的氮原子在疏水环境中与酰胺形成内部分子氢键，从而增强了渗透性。同时，该大环在极性环境中会采取替代构象，从而使化合物53具有良好的溶解度和口服生物利用度（图5B）。 图5. 超越Ro5的大环化合物中的变色龙性。 (A) 环孢素A（51）能够适应其化学环境，并表现出显著的良好细胞渗透性（有关3D PSA计算的更多信息，见附录）。异构化的酰胺键以品红色高亮显示。 (B) 源自Sanglifehrin-A的小型大环化合物（52和53）因变色龙性而改善了药物性质。 到目前为止，这一现象尚未在从头设计的小分子大环化合物中得到系统性应用。一个可能的原因是缺乏系统性的研究和指导理性设计的模型。为数不多的几项系统性研究之一比较了小分子大环化合物与匹配的非大环化合物的扩散系数。尽管相关的大环化合物一致显示出较高的扩散系数，但作者未能找到令人满意的解释（45）。 最近，科学家们假设，受限的构象灵活性以及分子中疏水和亲水区域的特定空间分布通常有利于渗透性。这一基于4300个大环化合物的渗透性数据分析进一步发展了上述的屏蔽概念，甚至引导作者提出了一种关于如何获得具有高膜渗透性的宏环化合物的通用假设（23）。这些发现具有高度相关性，因为细胞渗透性是化合物口服生物利用度的前提条件。例如，通过分析1000多种非大环的类药物化合物，研究人员发现化合物的口服生物利用度与可旋转键的数量呈负相关，表明更刚性的骨架具有优势（24）。令人惊讶的是，这一效应也出现在分子量超过500 Da的化合物中。这一点对于超越Ro5的分子尤其适用，因为这些分子通常含有许多可旋转的键，且通常具有更高的灵活性。 除了渗透性外，大环化合物化也被认为是改善非大环药物候选分子其他ADME（吸收、分布、代谢、排泄）和药代动力学（PK）特征的可行工具。平均而言，与非大环化物相比，这些药物候选分子可能表现出更好的理化性质，但并非所有问题都能通过大环化解决。然而，在有利情况下，通过连接子对构象进行限制，可以去除分子中的其他部分，同时保持结合亲和力的最小损失。此外，连接子可以通过引入额外的残基来实现所需的性质。ASK1抑制剂（25）的开发展示了大环化如何作为一种工具在先导化合物优化中发挥作用。该项目的目标是优化线性先导化合物Selonsertib 54，以提高其对中枢神经系统（CNS）的穿透能力（图6A）。首先，去除54中溶剂暴露的部分，以最小化外排比率（ER），然后将核心部分进行环化以保持生物活性构象。按照预期，得到的小系列简化大环化合物仍保持对ASK1的亲和力。然后，通过理性设计（系列1）和并行合成（系列2）进一步优化具有最有利药代动力学特征的化合物。最终，系列1和系列2的结合产生了具有低外排比率（ER）和良好CNS可用性的化合物60。 图6. (A) 从Selonsertib (54) 开始的优化过程。 (B) FDA批准的Lorlatinib (7) 开发过程中的主要步骤。 除了获得或保持结合亲和力外，在先导化合物优化过程中，连接子额外的合成把手也可用于微调理化性质，如亲脂性。最具代表性的例子可能是FDA批准的ALK抑制剂Lorlatinib (7)。在优化线性先导化合物的过程中，研究人员确定了中枢神经系统（CNS）活性与测试分子的亲脂性之间的关系，从而确定了理想的LogD和LLE范围（14）。实现这一目标的工具是大环化合物化。首先，具有较高外排比率（ER）的线性化合物61被环化，作为进一步先导优化的起点（图6B）。环化的目的是减少分子灵活性，创建更紧凑的骨架，并提高细胞渗透性。第一代大环化合物通过醚键连接，导致其针对靶激酶的IC50值降至低至两位数纳摩尔（例如化合物62）。用内酰胺连接子替代第一代大环化合物中的醚键，改善了亲脂性谱，形成了更先进的第二代环状化合物。这一系列中的杰出化合物7，后被命名为Lorlatinib，展示了较低的清除率，对ALK突变体具有良好的细胞活性，相较于以前的抑制剂显示出更强的活性，且具有优越的外排比率和CNS暴露，最终于2018年获得FDA批准。 大环分子还可以提供额外的方法来增强代谢稳定性。与线性分子相比，其改善可以有不同的解释。一种假设认为，大环结构通过遮蔽代谢软点，使其无法被代谢酶攻击。然而，识别和合成这些构象受限的大环化合物并非易事。为数不多的几项比较线性与匹配的大环化合物的已发布例子之一是关于因子XIa抑制剂的研究（10）。此前发现的非大环化合物63缺乏效能和代谢稳定性。大环化的目的是主要是预组织生物活性构象（如前所述）。有趣的是，所有大环化合物在人体肝微粒体（HLM）稳定性实验中的半衰期都较其相应的线性参考化合物70更长（图7）。稳定性的差异以及与70的比较支持了构象依赖的代谢稳定性假设（26,27）。 图7. 因子XIa抑制剂的先导化合物优化。通过大环化合物化优化了线性先导化合物，相比于线性参考化合物，优化后的化合物在效能、渗透性和稳定性方面均有显著改善。 另一个有趣但相对少见的应用是利用大环化合物化来掩蔽前药前体。特别是，内酯连接子容易作为酯酶敏感的前药使用。采用（酰氧基）烷氧基连接子的环状双前药，展示了大环化合物在这一应用中的潜力（图8）（28）。通过大环化，线性前体71的正负电荷同时被掩蔽，形成了化合物72和73。这两个大环化合物相比于先导化合物71，表现出显著改善的细胞渗透性。此外，大环化合物73的溶解度较线性参考化合物提高了超过2倍。实验数据显示，化合物72和73迅速转化为所需抑制剂71（在40分钟内转化率超过99%），这一转化确实是由于酯酶水解及连接子后续断裂所致。值得注意的是，无环线性参考化合物74无论在体外还是体内均未转化为71。 图8. 用于凝血酶抑制剂的大环双前药。 总之，大环化合物化被证明是药物化学家在药物发现过程中优化多种参数的有效工具。然而，目前尚无通用的研究或规则能够预测大环化合物可能具有的优异性能。然而，一个反复出现的重要方面是连接化学，它为合成提供了额外的操作途径，能够控制大环化合物的构象，并微调其性质。 连接子设计的进展 通常，最初使用非功能化的烷基链来研究结构骨架与大环化合物化的兼容性，通过变化出口矢量和环的大小。这些连接子，即原始非大环配体的连接点之间的闭环实体，越来越多地用于进一步的衍生化和优化。以下部分提供了几个例子，展示了精心设计的连接子如何进一步改善大环化合物的不同性质。 精心选择的连接子长度对优越的活性至关重要，这在开发大环异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）抑制剂时得到了证明。基于已批准的IDH2抑制剂Enasidenib的共晶结构，合成了一系列大环化合物。所安装的饱和和不饱和连接子在长度（6-9个原子）和与苯基部分的连接方式上有所不同。只有引入一个7元饱和烷基连接子才导致活性比线性类似物提高了5倍。相比之下，更长的连接子略微降低了活性，而少一个碳的短连接子则大幅降低了化合物的活性。作者解释称，这是由于之前所描述的化合物在生物活性构象中的锁定。 如果线性起始物已经采用了有利的构象，那么单纯通过刚性化分子本身来增强亲和力的效果则不那么显著。然而，连接子可以作为进一步修改的骨架，最终可能会提升其性质。这一点在开发大环FKBP51抑制剂时得到了说明，对于这种抑制剂，简单的烷基和烯烃连接子与线性参考物相比既没有改善也没有妥协其结合能力。然而，随后引入极性官能团导致结合亲和力显著提高，这很可能是通过促进水介导的氢键的形成。 优化连接子与靶蛋白之间的相互作用是微调大环化合物性质的重要领域。天然产物大环化合物通常不具有药物化学家容易识别为连接子的部分。通常，天然产物的所有部分都具有高度的功能化，并对分子的药理性质做出贡献。其缺点是合成过程复杂，限制了更多衍生物的获得。到目前为止，已经开发出大量金属催化方法，将天然产物启发的结构单元引入合成可得的大环化合物中。这些方法将天然产物的化学空间和高功能化性与合理的合成工作量相结合。 连接子设计还被证明是克服突变易感性的一种工具，这一点在已批准的药物达鲁那韦（Darunavir）中得到了应用。连接子作为骨架与蛋白质主链相互作用，从而实现了与氨基酸的独立性，因为这些氨基酸在突变的蛋白质变体中频繁发生交换。在HIV-1蛋白酶抑制剂的例子中，这是通过在连接子中引入杂原子来实现的。含有柔性苄基醚连接子的抑制剂显示出低纳摩尔级的抑制活性，并且对多个达鲁那韦耐药突变体表现出更高的活性。X射线共晶结构证实了连接子氧与蛋白质主链之间新形成的水介导的氢键。 图9. (A) 大环HIV-1蛋白酶抑制剂的开发。 (B) 化合物76在HIV-1蛋白酶结合口袋中的共晶结构（PDB: 5WLO）。该化合物对达鲁那韦耐药的HIV-1突变株表现出高活性，原因在于连接子氧原子与Asp29和Gly27的主链原子之间形成了额外的水介导氢键（青色，虚线）。 除了与蛋白质主链的亲水相互作用外，连接子部分还可以作为一个平台，诱导新的疏水相互作用。作为大环骨架中的半刚性结构，连接子能够精确地将取代基定位到靶蛋白的特定区域。这一策略在Milvexian（16）开发过程中起到了至关重要的作用，Milvexian是一个临床候选药物，已获得FDA快速通道认证，作为抗凝药物用于治疗缺血性卒中、急性冠脉综合症和房颤。（37）基于12元和13元环状骨架（10），通过系统地修饰连接子上的甲基基团（位置和构型各异），使得它能够进入凝血因子XIa的疏水性结合口袋，从而提高了抑制活性。对分子其他部分的进一步优化最终促成了Milvexian（16，图10）的开发。（38） 图10. Milvexian（16）的开发。连接子设计，包括在不同位置系统地引入甲基基团，是临床候选药物Milvexian开发中的关键部分。 在开发丙型肝炎病毒NS3/A4蛋白酶（39）（图11）抑制剂的过程中，采用了类似的策略，成功地证明了连接子部分在残基定位中的潜力。从一个未功能化的烷基链起步，该链本身就比非大环参考化合物Asunaprevir（77）提高了8倍的活性，随后在连接子上引入了甲基基团。两个甲基基团的相互作用通过调节构象灵活性并增加与蛋白质的疏水相互作用，从而提高了抑制活性（80a）。 图11. 基于Asunaprevir（77）开发的大环HCV NS3/A4蛋白酶抑制剂。引入烷基残基对已发布的大环化合物的抑制活性和代谢稳定性至关重要。 此外，连接子修饰不仅可以增强大环的活性，还可以改善其药代动力学特性。在上述案例中，将其中一个甲基基团替换为体积更大、疏水性更强的乙基基团，有助于提高代谢稳定性和口服生物利用度（81）。为了进一步获得代谢稳定的大环HCV NS3/A4蛋白酶抑制剂，研究人员在连接子中引入了杂原子。然而，这一方法未能成功，只有使用立体位阻较大的gem-二甲基基团才成功得到化合物83，具有100%的口服生物利用度，这相较于使用未取代烷基连接子的化合物82，生物利用度提高了2倍（图12）。（8） 图12. 大环化合物82的药代动力学特性改善。 MCL1是治疗多种癌症的另一具有挑战性的靶点，几种已发布的抑制剂依赖于大环结构（图13）。在开发具有口服生物利用度的MCL1抑制剂AMG176（19）过程中，连接子设计被广泛应用于优化药效和代谢稳定性（图14）。（40）大环化合物89由线性抑制剂发展而来，结构NMR分析其结合模式，为合理的连接子设计提供了指导。受X射线共结晶结构的启发，未功能化的烷基连接子被修饰上了一个羟基、一个甲基基团和一个反式环丁烷环（90）。这些改动通过与靶蛋白形成新的相互作用，使亲和力提高了14倍。进一步通过引入反式烯烃（91）对连接子进行限制，最终增强了亲和力。根据共结晶结构分析和分子建模，这一改进可通过增加生物活性构象的丰度来解释。最后，通过甲基化连接子和羟基基团来提高口服生物利用度，而不损失活性（图14）。 图13. 最近开发的大环MCL1抑制剂。 图14. 从大环化合物89出发，精心的连接子设计帮助开发了临床候选药物AMG176（19）。 AMG176（19）的骨架被用作起点（图15），通过精细调节连接子，进一步改善了ADME/PK特性，同时尽量减少了心脏毒性。（41）最初，连接子中的环丁基部分被换成了四氢呋喃基（THF）残基，以增加极性。尽管19中的环丁基与靶蛋白中的疏水性口袋结合，但更极性的THF环也能良好耐受，因此其亲和力与19相似。为了弥补引入更极性THF环后，细胞活性下降了4倍的情况，研究人员尝试对烯烃部分进行氟化，以提高细胞渗透性（92）。实际上，新引入的氟原子有助于提高亲和力和细胞活性，但未改变这两个参数之间的偏差，表明细胞渗透性未发生变化。为了进一步提高活性，研究人员引入了甲氧基吡唑基磺酰亚胺基团，通过将高能水分子从结合口袋中排除，增加了超过40倍的结合亲和力（93）。除了增强的抑制活性外，极性基团还提高了溶解度和口服生物利用度，并减少了心脏毒性。 图15. 93是AMG176（19）的THF-烯丙基变体，经过改造后兼具高亲和力、细胞内活性及平衡的ADME特性。 由Revolution Medicines开发的分子胶14和15令人印象深刻地展示了“高级连接子改造”的能力。（47,48）这些大环化合物最初来源于天然产物Sanglifehrin A，并经过工程化设计，旨在诱导环孢素A（CypA）与KRas之间的三元复合物。然而，除了CypA核心结合基序外，几乎所有配体的其他部分都发生了改变，包括重新连接的大环骨架（图16）。RAS结合基序可以理解为连接子，在这种情况下，连接子被修改以优化KRas结合，当其处于CypA结合形式时。由此，连接子在大环化合物中的概念在分子胶的背景下获得了新的维度，因为它们是三元复合物诱导活性的关键成分，而这种活性正是分子胶的核心特性。 图16. 大环化合物作为分子胶的骨架。KRas结合分子胶RMC-6236（15）通过重新设计天然产物Sanglifehrin A发现。（A）RMC-6236（品红色）诱导的环孢素A（CypA，绿色）与KRas（小麦色）及GMPNP（青绿色）组成的三元复合物的晶体结构（PDB: 9AX6）。(B) 天然产物Sanglifehrin A（红色）和分子胶RMC-6236（品红色）的CypA结合基序非常相似，并用绿色高亮显示。 即使是在连接子中的化学修饰，也可以诱导与蛋白质的接触，并对大环化合物的三维结构产生重大影响。在VII因子抑制剂的开发过程中，曾开发的抑制剂（94）中芳香族苯基甘氨酸残基部分引入甲基基团，部分导致了抑制活性的增强。这与存在对映异构体（图17）相关。由于两种对映异构体中的一种更有利于蛋白质结合，因此通过计算预测方法，开发了策略来锁定抑制剂在期望的对映异构体构型中。在这种情况下，连接子中引入了一个苯基甲基基团。由此得到的化合物（96）被锁定在有利的对映异构体中，并且引入的甲基基团通过指向疏水性口袋与蛋白质形成了新的相互作用，导致抑制活性提高了16倍。（42） 图17. 在94中引入两个甲基基团将化合物限制为一种有利的对映异构体，从而增强了对VII因子的结合。 对映异构现象在药物开发中可能成为一个严重的问题。开发具有从分钟到天甚至几个月的互变半衰期的对映异构体，可能会面临诸多挑战，原因在于在药物制造和患者给药过程中准确量化对映异构体比例的复杂性，以及确定体内半衰期的难度。（43）为应对野生型和突变型呼吸道合胞病毒（RSV）融合糖蛋白的宏环化合物被描述为存在这一问题，它们以两种对映异构体的形式存在，互变时间在几分钟范围内。通过使用母体烷基连接子作为工具，通过减少对映异构体的互变时间来提高化合物的开发性。最终通过系统性地引入杂原子实现了这一目标，得到了一个16元大环，其具有基于酰胺的连接子，且对映异构体之间的互变时间缩短至秒级。（44） 总结 构象的控制是宏环化合物诸多有益特性背后的关键驱动因素。这包括生物活性构象的预先组织，使得原本不利的构象变得更有利，或排除对于非靶向结合至关重要的构象。此外，宏环化合物的环化过程可以有利于掩盖代谢弱点，并促进分子内部氢键的形成。宏环化合物环化策略的潜在好处在实际应用中，往往被合成工作量的增加和合成通量的降低所抵消。虽然合成挑战可以通过合成方法学的进步逐步克服，但对于非肽类宏环化合物缺乏可靠的预测技术，仍然制约着宏环化合物在药物发现中的更广泛应用。近年来，肽类宏环化合物的计算预测已取得显著进展（49），这表明未来或许也能实现对非肽类宏环化合物的类似精确建模。 目前，启动宏环药物发现项目的最常见策略是基于与线性前体的共晶结构进行的宏环化方法。在这一过程中引入的连接子基团越来越被认为是宏环化合物的重要组成部分，是宏环优化的关键部分。当连接子被埋入结合口袋时，它们可以构成一个骨架，与靶蛋白建立额外的相互作用。相反，当连接子暴露在溶剂中时，它们代表了调节物理化学性质（例如极性）的机会。迄今为止，系统化的连接子设计在许多宏环发现计划中仍然处于较低的关注度。我们预计，连接子将变得更加精细，“连接子学”将在未来的宏环药物开发中成为一个重要组成部分。尤其是在连接子变得更长时，这一点将尤为重要，特别是当从结合模式为C型（相比U型）结合的前体开始时。 参考文献： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01163

本周，重磅消息很多。 首当其冲的当然是国内医保谈判出结果，作为《全链条支持创新药发展实施方案》后的首次国家医保谈判，备受外界关注。 从谈判结果看，国家对创新药的支持是一以贯之的：谈判成功率超过了90%，较总体成功率高16个百分点。本轮调整后，国家医保目录内药品数量再创新高，达到3159种。新版医保目录也将在明年1月1日正式实行。 据悉，7轮医保目录动态调整后，累计有149种创新药（含1类化药、1类治疗用生物制品、1类和3类中成药，以及国家重大新药创制专项支持药品）纳入医保目录。 医保基金对创新药“真金白银”的支持，也能从资金数据中看出来：截至2024年10月，医保基金对协议期内药品支付累计超3500亿元，带动相关销售超过5100亿元。今年前10月医保基金对协议期内谈判药品支付约920亿元，按相同周期计算，是2019年的21倍。 有分析师表示，本轮谈判的目的不仅仅是提高药品的可及性，平衡医保的收支，还要支持企业的创新发展。同时在另一方面，今年国谈的专家审评通过率较低，体现了支付方对于“真创新”的要求在不断提升。 值得一提的是，就在医保谈判出结果的前一日，两款ADC新药同日获批，分别是科伦博泰的芦康沙妥珠单抗和华东医药的索米妥昔单抗。前者是首个国产TROP2 ADC在中国获批上市，也是中国首个获得完全批准上市的国产ADC。 人事变动方面，在空缺了4个月后，广药集团终于迎来了新任董事长李小军，根据履历，其长期在纪委系统工作；此外，达仁堂董事长张铭芮因工作变动原因申请辞去公司董事长、董事职务及战略委员会主席职务，由王磊接任。另据媒体披露，百度集团原资深副总裁、百度集团原大健康事业群总裁何明科已于约一周前离职，何明科的工作由原本负责搜索和AI生态业务的杨明璐接手。 本周还有哪些大事发生？ 政策动态 医保局公布2024医保目录调整结果：11月28日上午，国家医保局召开新闻发布会，介绍2024年国家医保药品目录调整工作，并公布新版药品目录。本次调整共新增91种药品，其中肿瘤用药26个(含4个罕见病)、糖尿病等慢性病用药15个(含2个罕见病) 罕见病用药 13个、抗感染用药7个、中成药11个、精神病用药 4个，以及其他领域用药21个。同时，调出了43种药品。本次调整后，目录内药品总数将增至3159种，其中西药1765种、中成药1394种。在谈判/竞价环节，共有117个目录外药品参加，其中89个谈判/竞价成功，成功率为76%，平均降价63%，成功率和价格降幅与2023年基本相当。叠加谈判降价和医保报销，预计2025年将为患者减负超500亿元。总体上，今年目录调整范围以新药为主，新增的91种药品中有90个为5年内新上市品种。将包括1类化药、1类治疗用生物制品、1类和3类中成药在内的“全球新”作为重点支持对象，确保“好钢用在刀刃上”。其中，新增91个药品中38个是“全球新”的创新药，比例和绝对数量都创历年新高。在谈判阶段，创新药的谈判成功率超过了90%，较总体成功率高16个百分点。 国家药监局综合司公开征求《医药代表管理办法（征求意见稿）》意见：11月28日，国家药监局官网发布《医药代表管理办法（征求意见稿）》。在《医药代表备案管理办法（试行）》公布四年后，国家药监局经征求公安部、国家卫生健康委、市场监管总局、国家医保局、国家中医药局、国家疾控局等六部门意见，形成《医药代表管理办法（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。与《医药代表备案管理办法（试行）》不同，《医药代表管理办法（征求意见稿）》重新描述了医药代表的定义：医药代表是指由药品上市许可持有人聘用，传递、沟通、反馈药品信息，从事药品学术推广活动的从业人员。 7部门联合发布《关于进一步推进医疗机构检查检验结果互认的指导意见》：11月27日，国家卫健委、发改委、财政部、医保局等7部门联合发布《关于进一步推进医疗机构检查检验结果互认的指导意见》，要求到2025年底，各紧密型医联体（含城市医疗集团和县域医共体）实现医联体内医疗机构间全部项目互认，各地市域内医疗机构间互认项目超过200项。到2027年底，各省域内医疗机构间互认项目超过300项；京津冀、长三角、成渝等区域内医疗机构互认项目数超过200项。到2030年，全国互认工作机制进一步健全完善，检查检验同质化水平进一步提高，结果互通共享体系基本建立，基本实现常见检查检验结果跨区域、跨医疗机构共享互认。 国家药监局综合司公开征求《中药生产监督管理专门规定（征求意见稿）》意见：11月25日，为进一步贯彻落实党中央、国务院关于中医药传承创新发展决策部署，遵循中医药发展规律，体现中药生产特点，加强和完善中药生产及监督管理，国家药监局在前期组织研究、调研、论证基础上，起草了《中药生产监督管理专门规定（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见，公开征集于2024年12月25日截止。 黄山市医保局发布《关于做好安徽省2024年度中成药集采产品信息维护工作的通知》，将感冒灵、双黄连等6个中药产品移除：11月22日，黄山市医保局发布了《关于做好安徽省2024年度中成药集采产品信息维护工作的通知》，对拟集采药品进行了调整。新版目录中，感冒灵、参芪降糖、地榆升白、独一味、双黄连、刺五加注射液共6个品种被移出，增加了小儿肺热咳喘口服液。11月25日，黄山市医保局工作人员回应媒体称，省联采办专家讨论后，认为感冒灵这样非医保目录内的暂时不做集采。国家局的文件是要优先采购医保目录内的产品。其他品种则是因为和全国中成药集采目录重复所以移出。 大型制药 中国医药拟收购通用技术辽宁医药40%股权：中国医药11月27日公告，公司拟与自然人李强、通用技术辽宁医药有限公司签署《股权转让协议》，以自有资金6843.72万元收购李强所持辽宁医药40%股权。交易完成后，辽宁医药将成为公司全资子公司，有利于进一步形成区域联动优势，整合区域内药品、医疗器械等相关优势产业资源，提升公司区域竞争优势。 辉瑞与华润医药商业在乳腺癌、肺癌药物领域签署合作协议：11月26日，辉瑞投资有限公司与华润医药商业集团有限公司正式签署战略合作协议，双方将共同推动针对肺癌与乳腺癌的四种优质的成熟药物—阿诺新（AROMASIN）、 爱博新（IBRANCE）、 法玛新（Pharmorubicin RD）、 赛可瑞（XALKORI）的商业化运营。 赛诺菲投资近6亿美元在新加坡建厂生产疫苗：近日，赛诺菲表示，将在新加坡新建一家工厂，生产疫苗和其他药品，以加强应对紧急情况的准备，包括潜在的流行病。根据一份声明，这家名为Modulus的工厂是在新加坡大士生物制药园区投资8亿新元（近6亿美元）建成，可同时生产多达四种疫苗或生物制药，容纳相当于34个标准化生产模块，并将于2026年年中全面投入运营，并在新加坡创造200个技术工作岗位。赛诺菲制造和供应执行副总裁Brendan O‘Callaghan在一份声明中表示，这个模块化工厂使公司能够在公共卫生挑战发生时紧急应对。 国药股份董事长退休：11月30日，国药股份发布公告，董事长姜修昌因达法定退休年龄，申请辞去第八届董事会董事长、董事、董事会战略委员会主任委员、董事会提名委员会委员、董事会审计委员会委员等职务。国药股份决定其党委书记、董事蒋昕代为履行董事长职责。 广药集团迎来新任董事长：11月26日，有媒体从广药集团获悉，广州公交集团原党委书记、董事长李小军已于11月25日就任广药集团董事长一职。据履历，李小军出生于1971年12月，长期在纪委系统工作，曾任广州市黄埔区纪委副书记、广百集团纪委书记。2023年2月，广州市政府任命李小军为广州公交集团董事长。在李小军就任之前，广药集团董事长一职已经空缺了4个月，期间广药集团党委副书记、副董事长、总经理杨军代行其法定代表人职责。 达仁堂董事长张铭芮辞职，王磊接任：达仁堂11月26日公告，公司董事会于2024年11月25日收到张铭芮的书面辞呈，张铭芮因工作变动原因申请辞去公司董事长、董事职务及战略委员会主席职务。董事会审议通过了“选举董事王磊为公司董事长的议案”。根据《公司章程》规定，公司法定代表人变更为王磊。 罗氏收购15亿美元CAR-T细胞疗法药企：11月26日，罗氏宣布已与纳斯达克上市的临床阶段生物制药公司Poseida Therapeutics达成最终收购协议，后者是一家专注于开发同种异体CAR-T细胞疗法的公司，其研发管线涵盖了恶性血液肿瘤、实体瘤和自身免疫性疾病等多个治疗领域。据协议条款，罗氏将以每股9.00美元的现金价格收购Poseida Therapeutics已发行的所有普通股，股权总价值约为10亿美元。此外，Poseida的股东还将获得每股最高4.00美元的或有价值权（CVR），这意味着交易总价值可能高达15亿美元。这一交易预计将于2025年第一季度完成。 默沙东肺动脉高压新药疗效优异，提前终止一项III期研究：11月25日，默沙东宣布，sotatercept（Winrevair）治疗肺动脉高压（PAH）功能分级（FC）III级或IV级高死亡风险成人的III期ZENITH研究达到了其主要终点，即首次发病或死亡事件（全因死亡、肺移植或与PAH恶化相关的住院时间≥24小时）发生的时间。Sotatercept是一种ACVR2A-Fc融合蛋白 ，由人Activin受体IIA的胞外结构域与IgG1的Fc结构域融合而成，可以结合和捕获TGF-β家族配体，进而恢复BMPR-II信号通路的平衡。由于BMPR-II信号的失衡是PAH的驱动因素，sotatercept以此机制达到治疗目的。 生物技术 复宏汉霖汉曲优登陆美国：11月29日，复宏汉霖自主研发和生产的曲妥珠单抗生物类似药汉曲优正式从公司松江基地发出，启程运往美国市场。这标志着复宏汉霖首次商业化供货至北美地区，是其全球化战略布局的又一重要突破。至此，复宏汉霖商业化供货网络已成功拓展至中国、东南亚、北美、欧洲、中东及拉丁美洲等地区。 远大生命科学集团7.75亿元购买一款抗菌新药：11月28日，据公司官网，丹诺医药宣布与远大生命科学集团就治疗幽门螺杆菌感染抗菌新药产品TNP-2198签署独家商业合作协议，丹诺医药授权远大生命科学集团全资子公司杭州远大生物制药有限公司作为TNP-2198 (利福特尼唑)在中国大陆、中国香港和中国澳门的独家商业化推广服务商。据合作协议，杭州远大将向丹诺医药支付首付款、商业化里程碑付款以及销售里程碑付款，合计付款金额最高不超过7.75亿元。丹诺医药将作为上市许可持有人负责TNP-2198的后续临床开发、上市注册等工作，同时向杭州远大支付市场推广服务费。 两款ADC新药在中国上市申请同日获批：11月27日，科伦博泰发布公告，其靶向TROP2的ADC药物SKB264（佳泰莱，芦康沙妥珠单抗）上市申请已获得批准，用于治疗既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。同日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，华东医药全资子公司中美华东联合申报的索米妥昔单抗注射液上市申请已获得批准。获批适应症为：既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。 百度健康原总裁何明科、医疗业务原总经理张延东离职：11月26日，据媒体报道，百度集团原资深副总裁、百度集团原大健康事业群总裁何明科已于约一周前离职。此外，百度健康医疗业务原总经理张延东也即将离职，他在百度集团的最后一个工作日为12月16日。一个多月前，百度集团宣布将大健康事业群合并至移动生态事业群组（MEG），何明科的工作由原本负责搜索和AI生态业务的杨明璐接手。 Arrowhead与Sarepta达成114亿美元全球许可和合作协议：11月26日，Arrowhead Pharmaceuticals宣布与Sarepta Therapeutics 达成全球许可和合作协议。该交易预计将于2025年初完成。交易完成后，Arrowhead将获得8.25亿美元，包括5亿美元现金和3.25亿美元股权投资，溢价35%。Arrowhead还将通过5年等额分期付款获得2.5亿美元，并有望在未来12个月内实现目标并获得额外3亿美元近期付款。此外，Arrowhead有资格获得商业销售特许权使用费和高达100亿美元的未来潜在里程碑付款。该协议涵盖肌肉、中枢神经系统（CNS）和肺部罕见遗传病的多个临床和临床前项目，Sarepta将获得这些项目的独家许可，并负责临床开发和商业化。Arrowhead将负责因许可和合作而产生的所有项目的临床药物供应，并为目前正在进行临床试验的4个项目生产后续商业化药品。 Cassava Sciences首创阿尔茨海默病新药III期研究失败：11月25日，Cassava Sciences宣布Simufilam治疗轻度至中度阿尔茨海默病（AD）的III期ReThink-ALZ研究未达到预先指定的双重主要终点以及次要终点和探索性生物标志物终点。Simufilam是一款靶向错构的细丝蛋白A（FLNA）的口服小分子药物。受此消息影响，Cassava Sciences的股价当日下跌83.78%。 资本市场 云南白药拟与中银国际投资共同投资设立70亿元基金：11月29日，云南白药公告称，在不影响公司日常经营发展、有效控制投资风险的前提下，公司拟与专业投资机构中银国际投资有限责任公司共同投资设立云南省中医药大健康创新基金（暂定名，最终名称以市场监督管理机构登记核定的为准）。合伙企业的目标认缴出资总额为70亿元，其中公司作为有限合伙人拟以自有资金认缴出资50亿元，占合伙企业认缴出资总额的71.43%，中银国际投资作为普通合伙人拟以自有资金认缴出资20亿元，占合伙企业认缴出资总额的28.57%。 九源基因港交所上市：11月28日，杭州九源基因工程股份有限公司Hangzhou Jiuyuan Gene Engineering Co., Ltd.（九源基因）成功在香港联合交易所主板挂牌上市。九源基因此次IPO，全球发售4539.88万股H股，占发行完成后公司全部股份的18.50%，每股发售价偏上限定价12.42港元，募集资金总额约5.64亿港元，所得款项净额约4.85亿港元。此次招股公开发售获675.83倍认购，国际发售获1.18倍认购。基石投资者有7名，合共认购2254.34万股、约3.52亿港元的发售股份，约占发售股份的49.66%，约占发售完成后股份总数的9.19%。 国药科技股份进一步延迟刊发2024年年度业绩：11月26日，国药科技股份发布公告，由于公司的核数师永拓富信会计师事务所有限公司需要更多时间完成其审核程序，故刊发公司截至2024年6月30日止年度的年度业绩公告(2024年年度业绩)及有关审阅及批准(其中包括)2024年年度业绩的董事会会议预计将进一步延期至2024年12月31日或之前。 四环医药子公司轩竹生物递表港交所：11月25日，港交所官网显示，轩竹生物科技股份有限公司递交港交所上市申请，中金公司为独家保荐人。今年5月，轩竹生物在上市暂缓审议一年后，撤回科创板上市申请。11月12日，四环医药公告称，董事会宣布公司计划分拆轩竹生物并在联交所主板上市，已获得联交所关于建议分拆轩竹生物的批准。招股书显示，轩竹生物的主要业务为发现、研发、生产及商业化创新药，目前有超过十种药物资产在开发中，涵盖消化系统疾病、肿瘤和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 昌平生命谷医药健康产业投资基金签约四支子基金：11月22日，在2024昌平医药健康金融投资创新论坛（CHIF）上，北京昌平区的母基金平台——昌发展集团与申万宏源、君联资本、水木创投、辰德资本四家机构现场签约了四支医药健康子基金。本次出资的母基金是昌发展集团在2023年发起的生命谷医药健康产业投资基金，重点布局创新生物医药、高端医疗器械、药械供应链和美丽健康等领域直投项目与子基金。昌发展集团总经理王颖对媒体表示，本次签约意在进一步通过母基金对子基金的这种资金放大效应和“朋友圈”搭建生态效果，共同挖掘好项目。现场会上，北京昌平区委常委、常务副区长刘晓东在致辞中表示，昌平科技产业母基金群与24支优质的医药投资基金合作，基金规模达到164亿元，重点布局创新药、精准医疗等领域。投资医药健康的项目330余个，30余个大健康领域项目已经成功上市。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 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