Aminopeptidases

【导读】 新出现的证据强调了APA在基因转录后调控中的关键作用，与 APA 相关的遗传变异（apaQTLs）对多种疾病具有特别重要的意义。然而，APA 的遗传调控及其在非小细胞肺癌（NSCLC）风险中的作用尚未得到充分研究。 4月26日，华中科技大学/武汉大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Genetic Regulation of Alternative Polyadenylation Provides Novel Insights into Molecular Mechanisms Underlying Non-small Cell Lung Cancer”，本研究中，研究人员通过利用来自癌症基因组图谱的基因型和 APA 数据，在非小细胞肺癌样本中确定了遗传变异与 APA 之间的关联。值得注意的是，将 apaQTL 变异与传统 GWAS 衍生的 PRS 集成被证明是筛查非小细胞肺癌的潜在工具。从机制上讲，rs9606 通过等位基因特异性与 NUDT21 相互作用诱导 LYRM4 的异常 APA 过程，从而导致癌基因 LYRM4 表达增加，进而增加非小细胞肺癌风险。 本研究证明了与 APA 相关的遗传变异在非小细胞肺癌风险中的独特贡献，为非小细胞肺癌的病因学和临床干预提供了关键线索和潜在靶点。 https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502008 背景知识 01 肺癌仍是全球最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的首要原因，对人类健康构成严重威胁。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型，占所有肺癌病例的 85%。众所周知，除了环境风险因素（如吸烟）外，基因变异也会增加患非小细胞肺癌的风险。GWAS已确定了众多与非小细胞肺癌风险相关的基因变异，但确定因果变异并阐明其功能机制仍是一项持续的挑战。 据估计，近 70% 的人类基因具有多个多聚腺苷酸化位点，会发生 APA。通过使用不同的多聚（A）位点，APA 会产生具有不同 3'非翻译区（UTR）长度的转录本。由于 3'UTR 包含 RNA 结合蛋白（RBP）和 miRNA 的调节元件，APA 可通过改变 mRNA 稳定性、翻译效率或蛋白质的细胞定位来调节基因表达。已知 APA 在癌症中显著失调。异常 APA 是多种癌症的常见特征，并导致癌基因和肿瘤抑制基因的失调。此外，关键 APA 调节因子的表达改变通常会全局改变 APA，并扰乱与癌症相关的生物过程，包括细胞周期、细胞凋亡和增殖。尽管有这些观察结果，但研究人员对诱导异常 APA 的潜在机制仍知之甚少。 apaQTLs 目标基因在癌症发展和治疗中发挥关键作用 02 根据apaQTL 分析，研究人员共鉴定出 2037 个基因和 2109 个相关的 APA 事件。研究人员首先对 aGenes 进行了通路富集分析。研究人员接下来基于 TCGA 的数据评估了 NSCLC 中的 SCNA。鉴于免疫细胞在调节癌症发展中的新兴作用，研究人员进一步评估了它们与 aGene 表达的关联，其中免疫细胞浸润数据使用 TIMER 和 EPIC 算法进行量化。结果表明，多个 aGenes与特定的免疫细胞亚群相关，包括 CD8+T 细胞、CD4+T 细胞和巨噬细胞。 为了了解 aGenes对药物反应的影响，研究人员利用GDSC数据进行了系统的药物基因组学分析，共鉴定出 34902 个显著相关的 aGenes - 药物配对。研究人员重点关注与 aGenes高度相关的药物及其药物靶点。值得注意的是，排名靠前的药物类别是靶向 ERK/MAPK 信号通路的药物，包括曲美替尼和达拉非尼，这两种药物已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准联合用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。综上所述，上述分析结果表明 apaQTLs 目标基因在癌症发展和治疗中具有独特的作用。 结论 03 本研究发现可能有助于增进对基因变异与非小细胞肺癌易感性之间分子机制的理解，并最终改善非小细胞肺癌的精准预防和治疗策略。 参考资料： https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502008 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 浙江｜2025年5月9日 ▶ 首届精准医学国际学术研讨会暨队列研究先锋计划颁奖仪式 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨第十八届全国医学生物技术研讨会暨第六届中德双边论坛 🕓 上海｜2025年7月17-18日 ▶ 第四届长三角体外诊断产业高峰论坛 🕓 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜2025年11月14-15日 ▶ 第二届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

靶向蛋白质降解TPD作为一种新兴的治疗手段，正在从基础研究走向临床应用，为药物开发带来了全新的思路和策略。本文将对发表在Nature Reviews Molecular Cell Biology上的一篇综述文章《Targeted protein degradation: from mechanisms to clinic》进行解读，深入了解这一领域的最新进展和未来方向。一、靶向蛋白质降解的原理与机制TPD的核心在于利用小分子药物诱导特定蛋白质的降解。其最常见的形式是通过小分子介导的泛素化过程，将目标蛋白质与泛素连接酶联系起来，从而标记目标蛋白质进行降解。这一过程主要依赖于泛素-蛋白酶体系统（UPS），其中E3连接酶起着关键作用，它们能够识别并结合特定的蛋白质靶标，进而通过泛素化作用标记这些蛋白质，使其被蛋白酶体识别并降解。文章详细介绍了TPD的多种机制，包括自然存在的分子胶降解剂（molecular glue degraders）和人工设计的PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras）。分子胶降解剂是一类单价小分子，它们能够结合E3连接酶或目标蛋白质，促进E3连接酶与目标蛋白质之间的新相互作用，从而导致目标蛋白质的降解。而PROTAC则是一种双功能分子，包含两个不同的结合基团，一个用于结合E3连接酶，另一个用于结合目标蛋白质，通过连接这两个基团，PROTAC能够将E3连接酶和目标蛋白质拉近，从而诱导目标蛋白质的降解。图1 PROTACs和分子胶降解剂诱导目标蛋白降解的模式二、自然存在的靶向蛋白质降解机制自然界中已经存在一些分子胶降解剂，它们能够诱导蛋白质之间的相互作用，包括促进泛素连接酶与非天然底物的结合。例如，病毒能够劫持宿主的E3连接酶，通过小肽或蛋白质改变泛素连接酶的底物特异性，从而降解宿主的靶标蛋白质，增强病毒的感染性和病毒粒子的产生（图2a和2b）。此外，植物中的生长素（auxins）也能够作为一种分子胶，通过与E3连接酶复合体结合，诱导早期生长素响应蛋白的降解，从而调控植物的生长发育（图2c）。图2 生物分子诱导降解的自然方式示例三、靶向蛋白质降解的早期探索在药物研发领域，TPD的诞生标志着一种革命性治疗策略的出现。这一理念最早在2001年由Sakamoto团队提出，他们设计出首个蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）分子——Protac-1。这一分子由两部分组成：一端是结合目标蛋白MetAP-2的配体，另一端是招募SCF泛素连接酶的肽段，中间通过连接子相连。尽管Protac-1在细胞裂解液中成功诱导了MetAP-2的降解，但由于肽段稳定性差且难以穿透细胞膜，其应用受到了限制。真正的突破发生在2008年，Crews课题组开发了第一个全小分子PROTAC。他们利用雄激素受体（AR）的配体与MDM2抑制剂通过化学连接子结合，成功在细胞内实现了AR的降解。这一成果证明了小分子PROTAC的可行性，但也暴露了早期PROTAC的局限性，如分子量过大和细胞渗透性差等问题。随后的研究聚焦于优化E3泛素连接酶的配体。2012年，基于HIF-1α羟基脯氨酸结构的VHL配体被开发出来，显著提升了PROTAC的效率和特异性。与此同时，沙利度胺及其衍生物被证实可高效结合CRBN，为PROTAC设计提供了另一类重要工具。这些进展使得PROTAC技术逐渐成熟，并催生了如ARV-110和ARV-471等进入临床试验的候选药物。早期的探索不仅解决了PROTAC的分子设计难题，还为后续的分子胶降解剂和其他新型降解技术奠定了基础。如今，TPD已成为药物研发的热点领域，为癌症、神经退行性疾病等难治性疾病的治疗带来了新的希望。四、意外发现的蛋白质降解剂：从偶然到突破在靶向蛋白质降解（TPD）的发展历程中，许多关键突破并非来自精心设计的实验，而是源于科学探索中的意外发现。其中最著名的例子莫过于沙利度胺（thalidomide）及其衍生物的作用机制解析。这种上世纪50年代作为镇静剂使用的药物，因其严重的致畸性被撤市，却在几十年后意外成为多发性骨髓瘤的革命性疗法。2010年，科学家们发现沙利度胺及其衍生物（如来那度胺、泊马度胺）能够结合E3泛素连接酶CRBN，并诱导转录因子IKZF1和IKZF3的降解。这一发现不仅解释了这类药物的治疗机制，也揭示了其致畸性的根源——它们同时会降解发育关键蛋白SALL4。这种"分子胶"的作用模式，即小分子通过重塑蛋白质相互作用界面来诱导靶蛋白与E3 连接酶的结合，为TPD领域开辟了新方向。另一个意外发现的典型案例是抗癌药物indisulam。这款最初作为细胞周期抑制剂的磺胺类药物，后来被证明能够招募DCAF15连接酶来降解剪接因子RBM39。结构生物学研究显示，indisulam在DCAF15和RBM39之间充当"化学桥梁"，稳定两者间的相互作用。这种机制与经典的分子胶有所不同，展现了小分子诱导蛋白质降解的多样性。最令人惊讶的发现或许要数激酶抑制剂CR8的故事。这个CDK抑制剂被意外发现能够介导细胞周期蛋白K的降解，但机制却与传统认知大相径庭——CR8并不直接连接E3连接酶和靶蛋白，而是通过改变CDK12的构象，使其意外获得与DDB1结合的能力。这种非典型的降解模式再次拓展了人们对分子胶的理解边界。五、新型分子胶降解剂的发现近年来，分子胶降解剂的发现已成为靶向蛋白降解领域的重要研究方向。沙利度胺衍生物和Indisulam等分子胶降解剂最初是通过回顾性研究被偶然发现的，这促使科学家们开始系统性探索新型分子胶，以扩大潜在靶点的覆盖范围。在早期理性设计分子胶的案例中，研究人员通过增强β-catenin与其E3连接酶SCFβ-TrCP的相互作用，开发出小分子NRX-1933（图3a），该化合物能够绕过β-catenin降解所需的磷酸化依赖途径。经过进一步优化得到的NRX-252114显著提高了对特定磷酸化β-catenin的招募和泛素化效率，展现了分子胶技术在靶向致癌蛋白方面的潜力。另一种重要策略是对已知具有分子胶活性的E3连接酶（如CRBN）的配体进行化学修饰。通过对CRBN的戊二酰亚胺配体进行结构改造，研究人员成功开发出靶向IKZF2转录因子的高效降解剂NVP-DKY709和ALV系列化合物。这些经过结构优化的分子胶不仅展现出高度选择性，还能够区分高度相似的蛋白家族成员，其中部分候选药物已进入临床开发阶段。与此同时，沙利度胺衍生物的应用范围也在不断扩展，通过表型筛选发现的GSPT1靶向降解剂，以及优化后的来那度胺衍生物CC-92480，都显示出分子胶技术在靶向非锌指蛋白方面的广阔前景。随着研究的深入，新型筛选技术为分子胶发现提供了强大支持。研究人员开发了多种创新方法，包括利用基因编辑细胞系结合表型筛选、整合大规模小分子与遗传依赖性数据，以及应用DNA编码化合物库等高通量技术。这些技术进步不仅加速了新型分子胶的发现，也为拓展可成药靶点空间提供了新思路。当前，分子胶降解剂的研究正处于快速发展阶段，其在疾病治疗中的应用潜力正在被不断发掘，未来有望为肿瘤等难治性疾病提供更精准的治疗策略。六、靶向降解的变体尽管TPD领域正在追求的大多数机制主要集中在新相互作用的诱导上，但将它们视为单一机制是不正确的。事实上，这个概念存在许多变体，导致不同的生物学和临床效果。内源性小分子诱导的核受体新相互作用：核受体是一类结构相似的转录因子，其活性受配体调控。部分核受体（如视黄酸受体α、糖皮质激素受体和雌激素受体）在配体结合后会通过蛋白酶体途径降解。虽然这些配体并非传统意义上的分子胶，但它们能诱导核受体构象变化，暴露出保守的疏水裂隙，进而被核共激活因子（NCOA）识别并激活下游转录。然而，该疏水裂隙也可作为一种遮蔽型降解信号（degron），被HECT家族E3泛素连接酶UBR5识别，从而与NCOA竞争结合核受体，促使其降解。这一过程中，核受体的降解信号受到双重屏蔽：一方面在非活性状态下受螺旋12的位阻保护，另一方面在配体结合后被NCOA直接占据。选择性雌激素受体降解剂（SERD）是一类通过不同机制靶向降解雌激素受体（ER）的核受体配体，用于治疗HER2阴性、激素受体阳性乳腺癌。氟维司群作为经典SERD，其结构在雌二醇骨架上引入疏水性长链，通过系统性化学修饰优化而成。尽管多种SERD被开发，但直至2023年1月依拉司群才成为第二个获批的SERD。SERD研发成功率较低，部分原因在于其ER拮抗和降解机制复杂。例如，氟维司群的主要抗雌激素效应可能并非直接降解ER，而是显著抑制ER在细胞核内的迁移。研究发现，不同结构的SERD通过不同途径降解ER：丙烯酸侧链类SERD依赖SUMO化修饰和E3连接酶RNF111，而碱性侧链类则通过UBR5介导的类似雌二醇的降解途径。SUMO化修饰可能使ER被RNF111识别并进一步泛素化，但其临床意义仍需深入研究。小分子共价降解剂：近年来，共价配体技术为靶向蛋白降解（TPD）领域提供了新的策略。这类分子能够通过共价或可逆共价反应直接修饰泛素-蛋白酶体系统（UPS）的组分，从而改变蛋白相互作用网络，或作为PROTAC的招募手柄。例如，天然产物宁宾内酯（nimbolide）被发现通过共价修饰E3连接酶RNF114的C8半胱氨酸残基，干扰其底物识别能力。基于这一机制，研究人员将宁宾内酯改造为PROTAC的E3配体，成功靶向降解转录调控因子BRD4。共价片段筛选（FBLD）技术进一步推动了共价降解剂的开发。通过筛选具有广泛半胱氨酸反应活性的共价片段，研究人员发现了与E3连接酶（如DCAF16）结合的活性位点，并将其与可逆抑制剂（如靶向BRD4或FKBP12的分子）偶联，构建出新型PROTAC。共价修饰E3连接酶相比传统可逆PROTAC可能具有更持久的活性，因其配体驻留时间与E3的自然周转时间相耦合。目前，针对DCAF1、DCAF11、RNF116等E3连接酶的共价降解剂已被陆续报道。此外，在筛选靶向BRD4的分子胶时，研究人员意外发现一类基于JQ1（BET溴结构域抑制剂）的共价分子能够招募CUL4DCAF16至BRD4的第二溴结构域（BRD4BD2），形成“模板辅助共价修饰”复合物。冷冻电镜结构解析表明，DCAF16的第58位半胱氨酸是共价修饰的关键位点。另一项研究则报道了双功能分子IBG1，它能同时结合BRD4的两个溴结构域，诱导构象变化并形成DCAF16的新底物界面（图3b）。值得注意的是，这些分子最初在基于DCAF15配体的PROTAC筛选中被发现，后通过CRISPR筛选证实其依赖DCAF16发挥作用。这些研究不仅揭示了共价降解剂在靶向“不可成药”蛋白方面的潜力，也强调了蛋白-蛋白相互作用的复杂性。未来需进一步优化共价修饰策略，并谨慎验证降解机制，以推动其向临床转化。通过小分子诱导聚合降解：近年来，研究发现某些小分子可通过诱导靶蛋白聚合，进而引发泛素化-蛋白酶体降解。例如，小分子化合物BI-3802能诱导B细胞淋巴瘤蛋白6（BCL6）形成聚合物而非简单聚集。通过荧光标记和电镜观察，研究人员发现BI-3802处理后，BCL6首先形成荧光焦点并逐渐消失，进一步结构解析揭示该分子在BCL6的BTB结构域间形成对称的新相互作用界面，促使同源二聚体自聚合（图3b）。这种聚合状态增强了E3连接酶SIAH1/2的招募，最终导致BCL6被降解。类似的机制也见于急性早幼粒细胞白血病（APL）的治疗。APL由PML-RARA融合基因驱动，而三氧化二砷（ATO）和全反式维甲酸（ATRA）通过不同途径降解该致癌蛋白：ATO诱导PML和PML-RARA寡聚化，促进其与泛素结合酶UBC9相互作用并降解；ATRA则通过激活RARA的核受体功能（如前述激素受体降解机制），使其暴露降解信号而被蛋白酶体清除。这些发现不仅揭示了蛋白聚合作为降解触发信号的新范式，也为开发针对难治性疾病的降解疗法提供了新思路。直接招募靶蛋白至蛋白酶体的降解新策略：传统上，靶向蛋白降解（TPD）依赖于泛素化标记，但最新研究探索了绕过泛素化、直接利用蛋白酶体降解的途径。一项突破性研究采用mRNA展示技术，筛选出能与蛋白酶体亚基PSMD2高亲和力结合的大环肽MC1（纳摩尔级结合力）。冷冻电镜结构解析显示，MC1结合在PSMD2的C端结构域与螺旋结构之间的独特区域，靠近26S蛋白酶体的底物通道入口。研究人员将MC1与高亲和力的BRD4配体（BET抑制剂）偶联，成功将BRD4直接招募至蛋白酶体，并实现其降解。这一策略突破了传统PROTAC依赖E3连接酶泛素化的限制，为靶向降解提供了全新思路，尤其适用于难以泛素化的靶点。未来，该技术可能拓展至更多疾病相关蛋白，推动蛋白降解疗法的创新。七、拓展E3连接酶在靶向蛋白降解中的应用目前，PROTAC技术主要依赖CRBN和VHL这两种E3连接酶，而能直接结合E3连接酶的小分子配体仍较为稀缺，限制了PROTAC对新连接酶的探索（图3c）。尽管CRBN和VHL在降解效率和速度上表现优异，但利用其他E3连接酶可能带来独特优势，例如：（一）组织特异性降解：通过选择仅在神经或造血系统表达的E3连接酶，可增强PROTAC的组织靶向性，减少脱靶效应。（二）亚细胞定位调控：核内或染色质结合的E3连接酶可用于精准降解转录因子等难成药靶点。近期研究已开始系统鉴定组织特异性E3连接酶及其配体，为拓展PROTAC应用奠定基础。然而，当前挑战在于如何高效发现特异性结合新E3连接酶的小分子。开发能系统性筛选“配体-连接酶”对的平台，将成为推动PROTAC临床转化的关键。图3 不同的分子机制导致底物募集以进行靶向蛋白质降解八、靶向蛋白降解的选择性与特异性小分子蛋白降解剂（如PROTAC和分子胶）的选择性受多种因素影响，包括：（一）E3连接酶与靶蛋白的结合特性：不同E3连接酶（如CRBN或VHL）会影响降解的靶标范围，且PROTAC与靶蛋白的结合亲和力并不完全决定降解效率。（二）三元复合物的形成与泛素化效率：有效的靶蛋白泛素化是降解选择性的关键。（三）组织特异性表达：靶蛋白和E3连接酶的组织分布可影响降解效果，例如VHL在血小板中低表达可减少BCL-XL靶向PROTAC的毒性。（四）亚型选择性设计：针对高度相似靶点（如CDK4/CDK6、BRG/BRM）开发亚型特异性PROTAC可进一步提高选择性。尽管分子胶和PROTAC通常被认为具有高度特异性，但研究发现基于CRBN的降解剂可能脱靶降解IKZF1或SALL4等蛋白，强调需通过靶向和无偏筛选全面评估脱靶效应。此外，降解选择性还受时间、动力学和底物竞争的影响，需在临床前研究中系统优化。九、临床观点尽管靶向蛋白质降解（TPD）领域已涌现出多种创新机制，但目前获得FDA批准的药物仍屈指可数。临床研发管线中的分子却展现出丰富多样性，如表1所示，尤其是针对IKZF1/3等靶点的分子胶降解剂（如CC-92480、CFT-7455等）已进入I/II期试验，其应用从血液肿瘤逐步拓展至实体瘤。PROTACs凭借模块化设计优势，在靶点覆盖上更为广泛，针对雄激素受体（ARV-110）、雌激素受体（ARV-471）及BTK（NX-2127）等靶点的候选药物正针对血液瘤、实体瘤和自身免疫疾病开展临床试验。沙利度胺类似物的成功案例为TPD提供了重要验证，但其胚胎毒性风险也警示着该技术的潜在挑战。分子胶虽具有优异的药代动力学特性，但发现过程仍依赖偶然性；而PROTACs虽设计灵活，却面临分子量大、组织靶向性不足等问题。耐药性机制（如CRBN突变、外排泵MDR1上调）和脱靶效应（如沙利度胺衍生物意外降解SALL4）成为临床转化的重要障碍。值得注意的是，常规动物模型对某些降解靶点不敏感，这增加了毒性评估的复杂性。TPD的独特优势在于"事件驱动"的药理学特性，但其治疗潜力仍受限于：某些疾病需要同时抑制通路活性；组织特异性递送效率不足；以及降解后可能触发的代偿机制。新兴应用领域如神经退行性疾病（靶向Tau蛋白）和感染性疾病（抗病毒BacPROTACs）正在拓展TPD的疆界，但需要开发更精准的降解策略。未来突破将依赖于E3连接酶工具箱的扩充、组织特异性递送技术的创新，以及对降解生物学更深入的理解。这一领域正站在从概念验证向全面临床获益转化的关键节点。表1 Clinical trials utilizing degrader molecules十、靶向蛋白质降解的未来展望靶向蛋白质降解（TPD）领域已展现出令人振奋的多样性，从传统的PROTACs和分子胶降解剂，到新兴的抗体靶向嵌合体（AbTACs）、自噬靶向嵌合体（AUTACs）和溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）等技术不断涌现。尽管这些创新方法前景广阔，但近期进入临床开发的主流仍将是PROTACs和分子胶降解剂。分子胶降解剂因其分子量小、生物利用度高和效力强而独具优势，但其发现仍主要依赖偶然性，且结构-活性关系极为敏感，单个原子的改变就可能完全改变底物特异性。相比之下，PROTACs的模块化设计使其能够更系统地开发，但大分子量带来的药代动力学挑战仍需长期优化。值得注意的是，PROTACs的靶点多为已被传统方法靶向的蛋白，因此需要更强的临床优势证据。该领域的快速发展正在催生更广泛的邻近诱导药理学概念，包括调控转录/表观遗传的TCIPs、诱导蛋白磷酸化的PhosTACs、去泛素化的DUBTACs等。这些技术将小分子诱导邻近的应用从单纯的蛋白质降解扩展到更广泛的蛋白功能调控。未来，随着对天然降解机制的深入挖掘和人工智能等技术的应用，TPD有望突破现有"不可成药"靶点的限制，为癌症、神经退行性疾病等难治性疾病带来变革性疗法。正如来那度胺等已获批药物所展示的，即使偶然发现的降解剂也能为患者带来显著获益，这为TPD的未来发展提供了最有力的证明。全文链接：https://doi.org/10.1038/s41580-024-00729-9

在老龄化社会不断发展的当下，阿尔茨海默病（AD）已成为全球关注的重大健康问题。它不仅严重影响患者的生活质量，给家庭带来沉重负担，也对社会医疗资源造成巨大压力。据统计，2024年美国因AD进展在医疗保健系统上的支出预计超3600亿美元，且这一数字还在持续攀升。然而，目前AD仍无法治愈，深入研究其发病机制迫在眉睫。近期，Brain Pathol发表了一项重要研究Herpes simplex virus-1 infection alters microtubule-associated protein Tau splicing and promotes Tau pathology in neural models of Alzheimer's disease为我们理解AD的发病机制提供了新的视角。研究表明，疱疹病毒1型（HSV-1）感染与AD患者的Tau病变存在紧密联系。Tau蛋白是维持神经元轴突微管稳定的关键蛋白，由MAPT基因表达。正常情况下，Tau蛋白有六种剪接变体，根据外显子10的包含或排除，分为3R-Tau和4R-Tau，健康成年人中二者比例为1:1。但在AD患者体内，这种平衡被打破，3R与4R Tau的比例失调，引发Tau蛋白过度磷酸化、寡聚化，最终形成神经原纤维缠结，导致神经元功能受损和死亡。此前研究发现，Tau病变在AD进展中起着关键作用，与神经退行性变和认知能力下降的关联比淀粉样蛋白β（Aβ）斑块更为紧密。图 1：HSV-1感染前脑类器官中的神经胶质细胞、神经元和神经上皮细胞越来越多的研究显示，神经嗜性病原体与AD的发展有关。例如，台湾的一项研究表明，感染疱疹病毒的患者患AD的风险更高，且接受抗病毒治疗可降低这一风险。对AD患者死后组织的研究也发现，HSV-1的病毒DNA、RNA和蛋白质可在AD标记物升高的脑区被检测到。在本次研究中，科研人员利用2D和3D人类神经模型进行实验。在3D模型方面，培养人诱导多能干细胞（iPSC）来源的3D前脑类器官，分别在2个月和4个月时用HSV-1感染。结果显示，HSV-1能感染类器官中的神经元、神经胶质细胞和神经上皮细胞，且感染后神经元的MAP2蛋白表达改变，轴突形态异常，Tau蛋白磷酸化水平显著增加。同时，HSV-1感染使类器官中4R MAPT mRNA的比例大幅上升，4R-Tau蛋白表达也相应增加。在2D模型中，用HSV-1感染分化的SH-SY5Y神经元，同样观察到4R MAPT mRNA和4R-Tau蛋白水平显著提高。图 2：HSV-1感染增加前脑类器官中4R MAPT剪接和4R-Tau蛋白表达进一步研究发现，HSV-1编码的ICP27蛋白在这一过程中起着关键作用。缺乏ICP27的HSV-1感染SH-SY5Y神经元时，无法显著改变MAPT外显子10的剪接，4R MAPT mRNA和4R-Tau蛋白水平与未感染样本相似。而单独转导ICP27到SH-SY5Y神经元，能显著增加4R MAPT mRNA和4R-Tau蛋白表达，这表明ICP27对诱导MAPT剪接改变和4R-Tau蛋白表达增加既是必要的，也是充分的。图 3：HSV-1 ICP27蛋白对增加4R MAPT剪接既是必要的也是充分的此外，研究还发现HSV-1感染可诱导Tau寡聚化。在2D的SH-SY5Y神经元和3D前脑类器官中，HSV-1感染组的Tau寡聚体水平均显著高于未感染组。由于Tau寡聚体被认为是Tau蛋白在病变神经元中最具致病性的形式，这一发现进一步强化了HSV-1感染与AD进展之间的联系。综上所述，这项研究揭示了HSV-1感染在AD相关Tau病变中的重要作用。HSV-1感染通过改变MAPT剪接，增加4R-Tau蛋白表达和Tau磷酸化，促进Tau寡聚化，这些变化可能是引发AD相关神经退行性变的重要因素。这一研究为理解AD的发病机制提供了新方向，也为开发针对AD和相关tauopathies的治疗方法提供了潜在的药物靶点，有望推动AD治疗领域的新突破，为众多患者及其家庭带来新的希望。参考文献：Ijezie EC, Miller MJ, Hardy C, et al. Herpes simplex virus-1 infection alters microtubule-associated protein Tau splicing and promotes Tau pathology in neural models of Alzheimer's disease. Brain Pathol. Published online March 26, 2025. doi:10.1111/bpa.70006本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~