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精彩内容 近期，集采消息频传：江苏63个品种集采开标在即，国采1-8批接续来袭，浙江拟开展第六批集采，河南34个国采可替代、用量大、金额高的药品集采提上日程，不乏顺铂注射剂等同为国家基药和医保甲类药品种，以及丙帕他莫注射剂等2024年在河南省公立医院终端销售额超8000万元的畅销药。国家重磅会议释放新一轮国采信号，超140个品种满足7家及以上的企业竞争格局，齐鲁、远大、倍特等过评品种数惊人。 集采品种目录再优化，聚焦可替代、用量大、金额高 今年4月，河南省医保局发布《关于开展部分药品信息摸底工作的通知》（下文简称《通知》），拟对47个国采可替代药品进行摸底，并纳入参考监测清单。 时隔约8个月（12月9日），《河南省牵头34种药品省际联盟采购规则要点（征求意见稿）》（下文简称《意见稿》）出炉，河南牵头拟对34个国采可替代品种以及本省遴选的用量大、金额高药品开展新一轮带量集采（下文简称“河南省集采”）。 来源：河南省医保局 从集采品种上看，《意见稿》对比《通知》剔除了氨溴索口服液体剂、硝酸异山梨酯口服常释剂型、左西替利嗪口服液体剂、脂肪乳(C14-24)注射剂、普拉洛芬滴眼剂、七氟烷吸入剂、卡铂注射剂、布比卡因注射剂、蛋白琥珀酸铁口服液体剂、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射剂、氟替卡松吸入剂、雷替曲塞注射剂、甲氨蝶呤口服常释剂型、阿戈美拉汀口服常释剂型、聚多卡醇注射剂15个品种，集采品种目录进一步优化。 采购方式上，此次集采的口服固体制剂和注射剂按质量层次分为A、B组进行，A组为参比制剂、过评/新分类获批仿制药，B组为其他非A组产品；符合A组条件的品种自愿申报列入B组的，经济技术标得满分（减分项除外）。 拟中选规则上，有效申报企业数≥2家的品种，采取综合评审的方式确定拟中选企业，综合评审得分=经济技术标得分*40%+商务标得分*60%；有效申报企业数为1家的品种，采取议价谈判的方式确定拟中选企业，企业降幅须≥竞争品种拟中选平均降幅的70%。 与第十一批集采要求类似，本次集采所有投标企业均应承诺不低于成本报价，同品种报价最低的中选企业对其报价的合理性作出解释，并发布相关“低价声明”。此举旨在引导企业从“低价竞争”转向“质量竞争+成本控制+合理利润”的可持续模式，强化对药品质量与稳定供应的监管。‌ 超4亿市场迎洗牌！齐鲁、瑞阳、苑东......当仁不让 此次河南省集采拟纳入34个品种，其中医保甲类药有10个，医保乙类药有13个，非医保用药有11个；从剂型上看，注射剂为主力军，占24个席位；按治疗大类统计，抗肿瘤和免疫调节剂、全身用抗感染药物各以7个产品在数量上领跑。 拟纳入河南省集采药品清单 来源：河南省医保局，米内网整理 34个拟纳入集采的品种中，既有顺铂注射剂、红霉素注射剂等同为国家基药和医保甲类药品种，也有丙帕他莫注射剂、尼洛替尼口服常释剂型等2024年在河南省公立医院终端销售额超5000万元的临床畅销药，以及乌苯美司口服常释剂型、脂肪乳(10%)/氨基酸(15)/葡萄糖(20%)注射剂等2024-2025H1销售额增速均达两位数及以上的潜力品种。 顺铂注射剂是一种广谱抗肿瘤药，用于小细胞与非小细胞肺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宮内膜癌等多个癌种的治疗，为国家基药及医保甲类药品种。米内网数据显示，目前顺铂注射剂已有4款产品获批上市，包括注射用顺铂、顺铂注射液、注射用顺铂(冻干型)和顺铂氯化钠注射液，其中仅顺铂注射液有企业以新分类申报上市，齐鲁制药拿下首家过评。 顺铂注射剂一致性评价申报情况 来源：米内网一致性评价进度数据库 乌苯美司口服常释剂型是一种免疫增强剂，用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷等，也可配合化疗、放疗及联合用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症等。近两年，乌苯美司口服常释剂型在河南省公立医院终端销售额快速增长，2024年再度突破1600万元，同比涨幅达7779.63%；2025H1继续以36.9%的增速涨至超1100万元，苑东生物和普洛药业市场份额几乎“平分秋色”，分别超52%和47%。 近年来河南省公立医院终端乌苯美司口服常释剂型销售趋势（单位：万元） 来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局 丙帕他莫注射剂属于解热镇痛类药物，可用于中度疼痛的短期治疗，尤其是外科手术后疼痛，也可用于发热的短期治疗。在河南省公立医院终端，注射用盐酸丙帕他莫2024年销售额超8700万元，同比增长34.91%；2025H1收获超4200万元，为止痛药（化+生）TOP1产品，瑞阳制药、海南皇隆制药、振东制药均以超30%的份额领跑市场。 2025H1河南省公立医院终端止痛药（化+生）产品格局 来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局 在重点省市公立医院终端，河南省2021-2024年销售规模均在158亿元以上，2025H1以7.02%的增速增至超82亿元；本次河南省集采拟纳入34个品种，2024-2025H1在本省公立医院终端合计销售额分别超4亿元和2亿元。 河南省公立医院终端销售规模（单位：亿元） 来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局 新一批国采闻风而动，超140个品种蓄势待发 据国家医保局报道，12月13日，全国医疗保障工作会议在北京召开，总结了“十四五”时期医保工作，并部署2026年工作。 在2026年医保部门八大重点工作中，第六项提到：要发挥医保战略购买作用，支持医药产业创新发展；开展新批次国家组织药品集采和高值医用耗材集采，继续推进中成药、中药饮片全国联盟采购......这意味着第十二批集采将提上日程。 来源：国家医保局 据不完全统计，截至12月22日，有140余个品种未纳入国采且满足7家及以上的企业竞争格局，初步具备纳入新一批国采的条件。从剂型分布上看，注射剂和片剂为主力军，包括硝酸甘油注射剂、加尼瑞克注射剂、达格列净二甲双胍缓释控释剂型等热门品种，涵盖心脑血管系统药物、全身用激素类制剂(不含性激素和胰岛素)、消化系统及代谢药等治疗大类。 140余个品种2024年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端合计销售额超过580亿元，其中28个品种竞争比较激烈，参与竞争企业数（按集团计，下同）达15家及以上。140余个品种中，涉及过评品种数达15个及以上的企业有13家，包括齐鲁制药、远大健康、倍特药业、科伦药业、石家庄四药、国药集团等国内知名药企。 根据此前第十一批集采品种的遴选规则，“参比制剂和过评仿制药企业数达7家及以上”仅为国采品种遴选的基础条件，另有68个品种因下述情形被排除在国采范围之外：采购额低于1亿元、老批文暂无过评、临床使用风险高、存在专利侵权高风险、重点管理的抗菌药物、区分医保性质/品规后不满足充分竞争条件等。业内预测，第十二批集采或将继续沿用上述筛排标准，并在该标准上进一步优化。 资料来源：米内网数据库、河南省医保局等 注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；米内网重点省市公立医院化学药终端竞争格局数据库是以20+省市，近700家样本省市公立医院的化学药采购数据为基础，对化学药全品类进行连续监测的样本省市样本医院数据库；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至12月22日，如有疏漏，欢迎指正！ 免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。 本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

核心观点：PROTAC相比小分子、小核酸等其他药物结构具有如下优势：一方面，PROTAC改善了小分子药物成药靶点少、容易产生耐药影响疗效，以及脱靶毒性影响用药安全性等问题；另一方面，PROTAC分子本身在降解一个POI靶分子后可以循环再用，对同种类的其他POI继续降解，具有效靶一对多机制，以实现对该种蛋白的深度抑制。全球管线进展最快的为Arvinas公司与辉瑞联合开发的ARV-471（药品名称Vepdegestrant），其已成为全球首个完成Ⅲ期临床并申报上市的PROTAC。中国管线进展最快的为济神州开发的BTK靶向降解剂（药品名称BGB-16673），是中国首个也是唯一一个进入Ⅲ期临床的PROTAC。截至2025年中，全球有超过40种PROTAC候选药物进入临床阶段评估，其靶向蛋白包括雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）等。目前全球进入临床的PROTAC中，AR、BTK、ER、EGFR四大靶点占比最高，各有至少4款候选物。其次是IRAK4、BCL6等新兴靶点，各有至少2款在研药物。全球PROTAC创新药产业的投融资在过去十年呈现出“缓慢起步—爆发高峰—理性回调—稳健复苏”的周期特征。2024–2025年金额持续恢复至10亿美元量级，显示PROTAC作为下一代小分子药物技术已获得长期价值认可，资本关注点也从平台下注转向以临床数据与管线落地为核心的理性投资。由于对集中疗法的需求不断增长，尤其是在肿瘤学、神经退行性疾病和自身免疫性疾病领域，PROTAC市场提供了巨大的机遇。2025年，全球PROTAC市场规模预计将达到5.0亿美元，2026年或增至6.2亿美元，到2035年将进一步增长至63.3亿美元，预计2026年至2035年复合年增长率为25.1%。（1）行业定义及发展历程1）定义及特点PROTAC（靶向蛋白水解嵌合体）是一种利用小分子化合物来调节蛋白水平的靶向蛋白质降解（TPD）技术，其作用机理是通过一端结合目标蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，将致病蛋白标记并递送至细胞的蛋白酶体系统降解。图表1 POI-PROTAC-E3泛素连接酶的三元复合物构象图来源：NaturePROTAC相比小分子、小核酸等其他药物结构具有如下优势：一方面，PROTAC改善了小分子药物成药靶点少、容易产生耐药影响疗效，以及脱靶毒性影响用药安全性等问题；另一方面，PROTAC分子本身在降解一个POI靶分子后可以循环再用，对同种类的其他POI继续降解，具有效靶一对多机制，以实现对该种蛋白的深度抑制。图表2 PROTAC与其他常用药物结构的特点对比来源：兴业证券，融中咨询截至2025年中，全球有超过40种PROTAC候选药物进入临床阶段评估，其靶向蛋白包括雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）等，并涉及多个适应症，包括实体肿瘤（包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌），血液系统恶性肿瘤，滑膜肉瘤和自身免疫性疾病。2）发展历程目前全球已有数十种PROTAC进入临床开发阶段。2025年6月6日，Arvinas与辉瑞联合宣布口服ER降解剂Vepdegestrant的新药申请（NDA）已正式递交至美国FDA；2025年8月11日，FDA正式受理该NDA申请，并授予PDUFA目标日期为2026年6月5日，Vepdegestrant有望成为首个上市的PROTAC药物。图表3 PROTAC领域的里程碑事件来源：融中咨询3）靶点谱与平台技术演进热门靶点目前全球进入临床的PROTAC中，AR、BTK、ER、EGFR四大靶点占比最高，各有至少4款候选物。其次是IRAK4、BCL6等新兴靶点，各有至少2款在研药物。图表4 全球PROTAC临床管线主要靶点分布（截至2025年11月）来源：PROTACS，融中咨询此外，还有诸多单一项目探索的靶点如STAT3、CDK2、MDM2等，也体现出PROTAC潜在适用范围的广泛性。平台技术E3连接酶配体：经典PROTAC通常利用CRBN或VHL这两种E3连接酶配体来招募降解机制。这两种途径已被大部分临床前/临床分子采用，优势在于E3酶广泛表达、配体成熟（如来那度胺类似物、HIF-1α类似物）。然而，随着更多靶点出现，为拓展组织选择性和降解多样性，科研人员开始开发针对其他E3酶的配体。例如：基于IAP类E3连接酶的配体（如Bestatin类似物）被用于设计BCL-xL降解剂，以期避免VHL在血小板中缺乏表达导致的毒性；基于MDM2的配体（如Nutlin类小分子）用于设计p53激活剂型降解剂（2008年首个小分子PROTAC即采用MDM2配体降解AR）；针对DCAF16、KEAP1、RNF114等新型E3的化学探针也在学术界涌现。这些拓展使得“降解工具箱”更加丰富，未来有望根据靶点和疾病需要定制最优的E3招募方案。（2）市场规模由于对集中疗法的需求不断增长，尤其是在肿瘤学、神经退行性疾病和自身免疫性疾病领域，PROTAC市场提供了巨大的机遇。药物设计的进步以及多靶点PROTAC的开发正在扩大治疗潜力，而人工智能和系统的技术进步正在加速发明和优化过程。2025年，全球PROTAC市场规模预计将达到5.0亿美元，2026年或增至6.2亿美元，到2035年将进一步增长至63.3亿美元，预计2026年至2035年复合年增长率为25.1%。图表9 2025-2035年全球PROTAC药物市场规模变化趋势（单位：十亿美元）来源：Business Research Insights，融中咨询（3）产业链图谱从实体领域来看，上游是原材料及设备供应环节，包括原料药及试剂、医药中间体、制药设备等；中游是药物研发与生产环节，包含基础科研机构、创新药研发生产商；下游是连接创新药生产商和消费群体的桥梁，包括医药经销商、医院等医疗机构、零售药房、电商平台等。图表13 PROTAC药物产业图谱来源：融中咨询从服务领域来看，CXO服务于PROTAC药物整体产业链，包括临床前CRO（合同研究组织）、临床CRO以及CDMO（合同研发与生产组织）。此外，仓储运输，包括冷链及物流、国际贸易网络，则进一步增强PROTAC药物下游相关配套产业的活力。（1）全球情况全球管线进展最快的为Arvinas公司与辉瑞联合开发的ARV-471（药品名称Vepdegestrant），其已成为全球首个完成Ⅲ期临床并申报上市的PROTAC。ARV-471靶向ER，用于ESR1突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌。此外，由BMS公司开发的CC-94676（药品名称BMS-986365），靶向AR，用于转移性去势抵抗性前列腺癌，是全球第二个进入Ⅲ期临床的PROTAC，也是首个AR降解PROTAC的Ⅲ期项目；由百济神州开发的BTK靶向降解剂（药品名称BGB-16673），用于经BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗后复发/难治的慢性淋巴细胞白血病，是全球第三个进入Ⅲ期临床的PROTAC，也是首个进入Ⅲ期的BTK降解剂。图表10 全球管线进展排名前20款PROTAC药物（截至2025.11）来源：医药魔方，融中咨询（2）中国情况中国管线进展最快的为济神州开发的BTK靶向降解剂（药品名称BGB-16673），是中国首个也是唯一一个进入Ⅲ期临床的PROTAC。开拓药业开发的外用PROTAC药物GT20029，通过降解AR来治疗脱发和痤疮等皮肤疾病，是中国乃至全球首个进入临床的外用（局部给药）PROTAC，目前在中国处于Ⅱ期临床。恒瑞医药开发的HRS-5041和HRS-1358，前者靶向AR用于前列腺癌，后者靶向ER用于乳腺癌，这两款分别已进入Ⅱ期临床。图表11 中国管线进展排名前20款PROTAC药物（截至2025.11）来源：医药魔方，融中咨询（1）融资规模趋势全球PROTAC创新药产业的投融资在过去十年呈现出“缓慢起步—爆发高峰—理性回调—稳健复苏”的周期特征。2024–2025年金额持续恢复至10亿美元量级，显示PROTAC作为下一代小分子药物技术已获得长期价值认可，资本关注点也从平台下注转向以临床数据与管线落地为核心的理性投资。图表6 2016-2025年全球PROTAC药物领域融资事件及金额（截至2025.12.11）来源：医药魔方，融中数据2024年，全球整体融资规模有所增长：2024年主要融资事件11起，同比增加57.14%，已披露金额同比增加78.75%。截至2025年12月11日，2025年全球整体融资规模已披露金额达到10亿美元，已超过2024年全年。（2）融资轮次分布全球PROTAC创新药产业的融资轮次分布呈现出明显的周期与结构性特征：2023–2025年中后期轮次、IPO和并购活动重新出现，说明头部企业进入临床与商业化加速期，行业逐步从“早期研发驱动”走向“后期临床和资本整合共存”的稳健发展阶段。图表7 2016-2025年全球PROTAC药物领域融资事件轮次分布（截至2025.12.11）来源：医药魔方，融中数据截至2025年12月11日，2025年全球共发生10起融资事件：种子轮融资1起，Pre-A++轮融资1起，C+轮融资1起，上市后增发融资3起，战略投资4起。图表8 2025年全球PROTAC药物领域融资事件轮次分布（截至2025.12.11）来源：医药魔方，融中数据从2020年到2025年，PROTAC赛道的BD交易规模显著上升，涉及Sanofi、Pfizer、Eli Lilly、Bayer、Roche、Novartis等大型药企。图表12 PROTAC赛道全球BD交易事件来源：医药魔方，融中咨询（1）乳腺癌乳腺癌是全球及中国最常见的癌症之一在人口老龄化等因素的推动下，乳腺癌发病人数每年持续上升。2020年至2024年，全球乳腺癌发病人数从226.14万例增长至240.80万例，复合年增长率为1.8%。2024年，中国乳腺癌发病人数达37.27万例，预计到2030年将增至39.72万例从流行病学角度看，大约80%的乳腺癌患者的肿瘤依赖于ER+这一触发因素来维持其生长和生存。目前，临床上已有多种用于针对ER活性的抗乳腺癌药物，包括芳香化酶抑制剂、选择性ER调节剂（如他莫西芬）、选择性ER降解剂（如氟维司群）以及新型口服ER降解剂等。PROTAC的独特机制则可更彻底地阻断ER途径，通过给ER打上泛素标签，诱导ER被泛素-蛋白酶体系统特异性地降解，临床数据显示靶向ER的PROTAC药物可降低患者ER蛋白的平均降解率达71%。最近的研究发现，通过口服可以降低ER水平的PROTAC有助于有效治疗更多的ER+乳腺癌患者。恒瑞医药HRS-1358由恒瑞医药研发，HRS-1358单药用于治疗局部晚期/转移性乳腺癌的Ⅱ期临床（NCT05628870）正在研究中；另外HRS-1358联用HRS-6209（CDK4）用于晚期实体瘤的临床I/Ⅱ期正在研究中海创药业HP568由海创药业研发，HP568单药用于HR阳性乳腺癌的I/Ⅱ期研究在2025年1月完成首例受试者入组，目前正在研究中。（2）前列腺癌前列腺癌是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，主要影响65岁以上的男性。2020年至2024年，全球前列腺癌发病人数从141.13万例增长至156.57万例，复合年增长率为2.6%。预计到2030年，发病人数将达176.61万例。2020年至2024年，中国前列腺癌发病人数从12.46万例增长至14.33万例，复合年增长率为3.6%。预计到2030年，发病人数将达16.53万例。同时，随着疾病进展，可能发生转移，使预后显著恶化，对患者的生活质量造成重大负担。因此，早期发现及干预对于减缓疾病进展及改善预后十分重要。作为一种激素依赖性肿瘤，转移性前列腺癌的早期系统治疗方案以雄激素剥夺疗法（ADT）联合ARPI为基础，并且多西他赛的用量正在逐步增加。然而，随着疾病进展，患者最终可能会发展为去势抵抗状态。AR通路在前列腺癌生物学中依然至关重要，支持细胞存活、增殖和耐药性。PROTAC的独特机制为通过E3泛素连接酶靶向可降解野生型和突变型AR，对AR突变的mCRPC具有抗肿瘤活性，临床数据显示PSA下降50%：46%，PSA下降30%：58%。此外，在ARPI联合紫杉醇治疗后，PROTAC也表现出PSA应答，放射学无进展生存为6.3个月（PSA50为50%）。不良事件（AE）包括QTc延长（47%，9%为3级），可通过降低剂量进行控制。开拓药业HRS-5041由恒瑞医药研发，用于治疗前列腺癌，目前HRS-5041联用HRS-2189（KAT6）用于治疗前列腺癌的临床2期试验（NCT05942001）正在研究中；另外一项HRS-5041联用多种抗肿瘤治疗前列腺癌的临床1/2期试验（NCT06568094）正在研究中。海创药业HP518由海创药业研发，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），其临床I期数据（NCT05252364）在2024年ASCO会议公布；截至2024年1月数据，共入组22例患者（25mg-500mg剂量，每天1次）。总体而言，HP518耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。有3名患者有PSA50反应，2名患者根据RECIST标准确认了部分缓解。此外，2023年12月，HP518治疗mCRPC的I/Ⅱ期临床试验完成首例受试者入组，目前正在研究中。齐鲁制药QLH12016由齐鲁制药研发，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），截至2025年2月14日数据，共36例患者入组并接受100～1200mg QD剂量的QLH12016治疗，研究中未观察到DLT事件，疗法突破LBD状态限制，各剂量组均显活性。QLH12016治疗mCRPC的Ib/Ⅱ期临床研究已启动临床试验，目前正在研究中。（3）血液恶性肿瘤根据国际癌症研究机构（IARC）的数据，淋巴瘤已成为全球发病率增速最快的恶性肿瘤之一。血液癌症领域包含三种具有不同治疗需求和增长轨迹的类型，即淋巴瘤、骨髓瘤及白血病。2020年至2024年，全球血液恶性肿瘤发病人数从510万例增长至560万例，复合年增长率为1.8%。预计到2030年，发病人数将达630万例。2024年，中国血液恶性肿瘤发病人数为100万例，预计到2030年，发病人数将达110万例。近年来，研究人员对BCR信号通路和细胞凋亡调控的认识不断进步，推动了靶向BTK和Bcl-2方面的重大进展。其中，BTK抑制剂阻断BCR信号通路以产生抗肿瘤效果，洛布替尼等新一代抑制剂通过结构优化提供更高的安全性和持续疗效。这些靶向疗法开启了血液恶性肿瘤精准医疗的新时期，其特点是分子分型驱动个性化疗法、生存期大幅提高——证实晚期患者中位总生存期增加了两至三倍——安全性提高，使老年和脆弱患者也可以接受治疗。PROTAC的独特机制为通过泛素-蛋白酶体系统彻底降解BTK蛋白，消除包括支架功能在内的所有信号传导，同时单个降解剂分子可循环降解多个BTK分子，具有催化活性高的特点，理论上可用更低剂量达到持续疗效。早期PROTAC靶向BTK的药物临床显示可耐受的安全性特征，未见脱靶毒性信号。百济神州BGB-16673是由百济神州开发的BTK PROTAC。2025年2月，公司启动了BGB16673用于治疗BTK和BCL-2经治CLL的Ⅲ期研究，这也是首款进入临床Ⅲ期的BTK PROTAC产品管线。2024年11月，公司在ASH 2024年会上公布了BGB-16673治疗CLL的1期数据，该项CaDAnCe-101研究结果显示，49例经治CLL患者接受治疗后，ORR为78%（38/49），其中200mg组的ORR为94%；3级及以上TEAE发生率为57%，没有发生与治疗相关的死亡。其中3级及以上中性粒细胞减少发生率为10%，低于礼来的非共价BTK管线pirtobrutinib的31.5%，因此BGB-16673在安全性方面具有优势。海思科HSK29116是海思科研发的BTK PROTAC，用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤，目前全球临床I期研究正在进行。和正医药HZ-Q1070是和正医药研发的BTK PROTAC，用于治疗血液瘤及自身免疫性疾病，目前处于临床1期阶段。2025年1月，强生与和正医药/上海药物所宣布签订全球许可协议，开发best-in-class BTK降解剂，共同推进BTK PROTAC的研究。（1）智能化、可控化PROTAC成为长期方向未来PROTAC的技术演进将进入“精准调控”时代，通过光控、可逆、细胞特异性等机制实现更高水平的安全性与选择性。光控PROTAC可利用光信号实现空间和时间维度的精细开启与关闭，可逆性PROTAC则通过可控结合与释放构建更宽的治疗窗口，而组织或细胞特异性PROTAC能让药物仅在目标区域发挥作用，显著降低系统性毒性。同时，AI驱动的分子设计将进一步加速降解剂结构优化，使PROTAC从普适性工具向“智能化药物系统”演进。这些创新路径将共同推动下一代PROTAC向更安全、更可控、更个性化的方向发展。（2）开发针对其他E3酶配体的新型平台随着更多靶点出现，为拓展组织选择性和降解多样性，科研人员开始开发针对其他E3酶的配体。例如：基于IAP类E3连接酶的配体（如Bestatin类似物）被用于设计BCL-xL降解剂，以期避免VHL在血小板中缺乏表达导致的毒性；基于MDM2的配体（如Nutlin类小分子）用于设计p53激活剂型降解剂（2008年首个小分子PROTAC即采用MDM2配体降解AR）；针对DCAF16、KEAP1、RNF114等新型E3的化学探针也在学术界涌现。这些拓展使得“降解工具箱”更加丰富，未来有望根据靶点和疾病需要定制最优的E3招募方案。另外值得关注的是组织或细胞类型特异E3：例如最近有研究利用肝脏高表达的ASGPR受体，实现仅在肝细胞中诱导降解特定蛋白的“LyTAC”策略。（3）一端分子胶水、一端PROTAC除了传统的双功能PROTAC，小分子诱导蛋白降解还可以通过“分子胶水”机制实现。分子胶水指单一小分子同时结合E3酶和底物蛋白界面，诱导两者相互作用并促进底物泛素化降解。分子胶水与PROTAC各有优劣：前者分子量小、结构简单，易于优化药代和口服吸收，但可靶靶点通常需要偶然发现、难以理性设计；后者设计路径明确、适用面广，但分子较大、细胞通透性和稳定性相对偏弱。越来越多证据表明，两种策略相辅相成而非相互替代，“PROTAC研发路径清晰，分子胶成药性更佳”。未来这两条路径可能融合，出现例如“异二聚小分子”（一端胶水、一端PROTAC）的创新设计，使难降解靶点药物化成为可能。（4）适应症从肿瘤向多病种拓展随着机制验证逐步深入和药物性质不断优化，PROTAC正从传统的肿瘤领域加速向更广泛的疾病版图扩张。未来，无论是免疫与炎症类疾病、代谢与纤维化疾病，还是阿尔茨海默病、帕金森病等中枢神经系统疾病，PROTAC 都具有通过精准降解致病蛋白实现更高治疗选择性的潜力。同时，利用宿主E3降解病毒蛋白的策略，也让PROTAC在抗病毒领域展现出独特价值。随着口服化、小分子化及BBB穿透能力的持续提升，PROTAC的适应症空间将从“肿瘤主导”走向“多领域并行”的新增长阶段。PROTAC技术本身仍面临多重风险与调整压力，包括分子量大、药代性质不佳导致口服性和体内分布受限；靶点依赖E3连接酶而产生的“E3限制性”问题，使得某些组织难以实现有效降解；过度降解或脱靶降解可能带来新的安全性风险；临床上仍需验证长期使用的可控性、可逆性以及是否存在耐药机制。同时，资本层面也经历从抢跑期向理性期的回调，企业需从“平台堆砌”转向“临床验证与差异化管线”驱动。PROTAC药物在开发中也遇到一些挑战。Vepdegestrant的Ⅲ期在总体人群未达预期，C4 Therapeutics在2023年出于资源考量终止了部分进展不理想的项目（如一款BRAF降解剂）。此外，药代动力学、组织分布、降解选择性等方面的难题，也在临床阶段逐步暴露并促使研发团队优化分子设计。例如部分早期PROTAC分子存在高分子量、药物动力学欠佳的问题，新一代分子正通过优化连接子和结构裁剪来提高药物样性。 发布于：北京