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癌度医学临床招募资讯微信群（点击）恶性肿瘤的本质是人体细胞基因突变导致的疾病，我们在关于肿瘤这个疾病常见误区是：“肿瘤病灶就在那里，它们是静止不动被动挨打的，只要第一时间用上药物就可以全部杀死癌细胞治愈癌症。”但事实是：“肿瘤病灶里含有多种类型的癌细胞，这些癌细胞还会不断分裂和变化，没有任何一种药物可以杀死所有的癌细胞群。”一个可能你理解不了的事实是：癌细胞能够通过多种办法对治疗药物产生抗性，比如有的癌细胞能进化出一种能力，将进入癌细胞内部的药物给“泵”出去，“您可能会疑惑：癌细胞为何会这么聪明？”其实这是因为在抗癌药的选择压力下，可能999种癌细胞被药物杀死了，恰好有1种癌细胞进化出了“泵”出药物分子的能力而活下来，这个癌细胞随后开枝散叶继续生长和繁殖。今天癌度给大家分享的一篇内容更是毁三观，癌细胞之间能够“友好合作”共享营养物质，对抗生存压力和治疗药物的选择压，这个内容发布在国际著名学术期刊，癌度只是做了相应的编译和整理。参考文献刊例示意图1、癌细胞之间的“友好合作”，这是扯谈的观点吗？竞争不仅仅是存在人类社会，在肿瘤病灶里竞争更加激烈，因为肿瘤细胞增殖速度非常快，导致营养物质一直是处于匮乏状态。抗血管生成药物通过阻断血液供应，进一步加剧了癌细胞之间的竞争。迄今为止，之前研究发现：肿瘤病灶内癌细胞存在竞争关系，竞争营养物质和促进生长的各种因子。单个癌细胞对营养物质的争夺能力确保了该癌细胞生存和开枝散叶的能力。传统观点认为癌细胞是自私自利的，但生态学研究发现：“肿瘤病灶不断变化的生存环境促进了癌细胞之间的协作，而且这个协作涉及到一个名为CNDP2的基因，这个基因有望成为治疗癌症的一个靶点。”协同营养清除机制确保癌细胞在饥饿状态下仍能增殖，并展现其作为靶向治疗的潜力。图：协同营养清除机制确保癌细胞在饥饿状态下仍能增殖，并展现其作为靶向治疗的潜力。当癌细胞缺乏氨基酸谷氨酰胺时，这些癌细胞需要协同才能生存和生长。根据“阿利效应”，不利的生存条件有利于密集的癌细胞群，而不利于稀疏生长的癌细胞群。也就是说严酷的生存条件下单打独斗的癌细胞是会被淘汰的。而癌细胞之间关于营养物质的友好合作就涉及到CNDP2这个基因。竞争性氨基肽酶抑制剂贝他汀（bestatin）治疗可以抑制CNDP2，在体内模型试验显示出抗肿瘤作用。如果添加了额外的谷氨酰胺则药物没有效果了。贝他汀已经在日本获批用于辅助化疗，对于携带KEAP1基因突变肺癌患者尤其有效，因为KEAP1基因突变使得癌细胞更加依赖“合作”对抗营养物质匮乏，当然这个药物还是在比较早期，还没比较大规模应用于临床。2、癌细胞比我们所理解的可怕，怎么办？这篇文章的观点和信息比较多，比较重要的信息是：不同肿瘤细胞群体的相对适应度会随着空间条件（如营养和氧气供应）而变化，癌细胞之间存在竞争也存在合作，这种严酷的生存压力只让那些可塑性很强的癌细胞能存活下来，这些癌细胞会变得越来越难缠、更加具有侵袭性。我们选择这篇内容是希望给大家传递一些知识，避免一些治疗上的误区，比如：已经靶向药耐药的肿瘤，加大药物剂量只会逼迫产生更多数量的超级耐药癌细胞群，因为这将会失去“再挑战”使用靶向药的可能性。如果以自己身体条件好，意志力坚强来面对肿瘤是不够的。五大三粗的大汉子扛不住几个疗程的化疗，咬牙死扛各种不良反应却没有立即癌细胞会进化出将化疗药物给“泵”出去的能力。我们短时间内永远不可能找到一种药物来长期一直将所有癌细胞给压制的死死的，癌细胞是不断变化的，癌细胞之间形成的群体也不断变化。治疗药物和治疗措施也需要不同机制的药物进行轮替、适可而止、巧妙利用癌细胞之间的竞争关系。对新的治疗机制的药物保持热情，即便是处于临床试验阶段的新药物，如果与主要的靶向药，PD-1药物机制不同，就值得去关注和积极使用。不同治疗机制的药物会破坏癌细胞之间的协同和进化，打个措手不及。一直死磕已经耐药的药物加大剂量是没有意义的。最后，希望本文给到大家一些启发，那就是抗击肿瘤的过程是不容易的，不能低估这个过程的艰苦和漫长。但当胜利扛过5年、10年之后，或者您会理解胜利也还是能够被争取、被努力获得的。参考文献：Susanne Sebens, et al., Cancer cell cooperation: tumor cells team up to scavenge nutrients to ensure proliferation despite starvation, Signal Transduction and Targeted Therapy (2025). 往期推荐 双靶点埃万妥单抗再立新功，50%的MET基因跳跃突变初治患者病灶大幅度缩小，肠癌和肺癌多项临床研究仍在开展！依沃西单抗肺癌一线适应症获批！全球领先方案，中国患者先用！新数据，阿来替尼联合贝伐单抗治疗ALK阳性肺癌，治疗应答率100%，生存期显著延长！肺癌的二代基因测序都有啥突变？多大比例的患者找到靶向药和临床试验用药机会？

*仅供医学专业人士阅读参考如果用几个四字词语来形容癌细胞之间的“胞际关系”，大家首先能想到哪些？说它们六亲不认可能过了点儿，但至少铁石心肠也合适吧。毕竟竞争乃至死斗，才是癌细胞之间或者说整个肿瘤微环境的主旋律，那么竞争远远大于合作，癌细胞之间的关系还能好嘛。要是大家的认知过去也和奇点糕一样，好了，今天又该跟着《自然》的更新改写一下了：纽约大学研究团队发表的论文显示，癌细胞也会在掠夺营养时相互合作，面对肿瘤微环境缺乏氨基酸的状况，癌细胞可通过分泌氨基肽酶消化细胞外寡肽，并将消化得到的氨基酸与邻近细胞共同享用来促进增殖，可真是癌细胞之间罕见的“有福同享”了！针对性干预该过程中的关键酶CNDP2，切断癌细胞们在营养层面的合作关系，起到的抑癌作用也非常显著[1]。论文首页截图在详细解释本次研究刷新认知的发现之前，请容奇点糕卖个关子，介绍生物学中的一个名词——阿利效应（Allee effect），毕竟论文的开头也在解释它，省流版就是：个体的适应度随着种群密度的增加而提升，而在个体密度极低时，由于不能通过彼此合作来适应环境和应对挑战，种群反而会濒临灭绝，与传统观念里的个体密度越大、越不适合生存恰好相反。不知道论文挑选企鹅群体作为图示有没有更深的用意嗷既往已经有一些研究推测，癌细胞中也有阿利效应存在，如在癌细胞密度较低时，根据阿利效应构建增殖速率模型，能较传统的线性增长模型更贴合实际增殖速率[2]。但既往研究的推测大多还局限在旁分泌调节等已知机制，而本次纽约大学团队的发现，给奇点糕的感觉更像是在食物并不十分充裕的非洲草原上，狮子们协同捕猎再分享猎物一样呢。研究者们首先在实验中初步证实，癌细胞们在利用葡萄糖等营养物时倒不会互帮互助，但当肿瘤微环境缺乏谷氨酰胺时，癌细胞们的增殖速率就非常符合阿利效应存在时的模型，说明它们会通过合作而非竞争应对这种不利局面，而较为可能的解释，就是癌细胞们把细胞外大量存在的多肽，例如丙氨酰谷氨酰胺（Ala-Gln）拿来当成了谷氨酰胺“代餐”。而抑制多肽转运体或自噬、溶酶体蛋白水解等过程中的关键酶，都没能影响癌细胞对Ala-Gln的代谢利用，于是研究者们推测，癌细胞可能是通过分泌氨基肽酶，在细胞外将寡肽类物质水解来获得游离氨基酸，然后再将氨基酸转运到细胞内代谢，抑制谷氨酰转运的抑癌效应证实了这种猜想。经水解得到的这些游离氨基酸也是微环境内的“共享资源”，如果癌细胞密度太低，它们就不能有效水解寡肽，游离氨基酸也就相应少了，表明阿利效应确实存在。癌细胞可在环境缺乏谷氨酰胺时，在细胞外切割寡肽获得游离氨基酸并代谢接下来，研究者们确认CNDP2是癌细胞们合作水解细胞外寡肽过程中的关键酶，缺失它的癌细胞会更难耐受缺乏谷氨酰胺的环境，如果癌细胞还存在Keap1基因突变，突变导致的氨基酸消耗增加就会使情况雪上加霜，癌细胞不得不更加依赖细胞合作，阿利效应也就更明显，因此敲除Cndp2对Keap1突变型肿瘤的抑癌效果更好。研究者们还经筛选，找到了一种可抑制癌细胞利用寡肽的小分子抑制剂bestatin，它曾在日本获批作为辅助抗癌药物。CNDP2是癌细胞合作水解细胞外寡肽过程中的关键酶最后，研究者们让自然界中的阿利效应在癌细胞身上得到了复现：虽然在体外实验中，因Cndp2被敲除而不能合作的癌细胞可以“坐享其成”，借助“合作型癌细胞”（未敲除Cndp2）提供的游离氨基酸具有增殖速率优势，但当实验转移到小鼠体内时，合作型癌细胞就会转而占据上风，凭借对环境更强的适应性，让非合作型癌细胞几乎在肿瘤中灭绝，而两类癌细胞能否共存，就要看肿瘤微环境的营养物质是否充足了，环境越不利，就越需要合作能力。会合作的癌细胞更容易在体内实验中占据上风当然了，奇点糕介绍本次刷新认知的研究，也不是光让大家感叹癌细胞也很懂合作图存道理的，这种现象也完全可以成为抗癌药物针对性干预的新目标，比如关键酶CNDP2就很适合当精准治疗的靶点嘛，发现更多的类似现象也就意味着更多的精准治疗可能性，也许某一天就能在《医学趋势30讲》里看到相关的最新成果，对不对参考文献：[1]Guzelsoy G, Elorza S D, Ros M, et al. Cooperative nutrient scavenging is an evolutionary advantage in cancer[J]. Nature, 2025.[2]Johnson K E, Howard G, Mo W, et al. Cancer cell population growth kinetics at low densities deviate from the exponential growth model and suggest an Allee effect[J]. PLoS Biology, 2019, 17(8): e3000399.本文作者丨谭硕