TRPA1

近年来，精神疾病的发病率显著上升，根据2019年世界卫生组织报告，全球约有9.7亿人受精神疾病困扰，占全球人口的10%以上，但精神疾病的诊断和治疗均面临极大困难。相关研究表明，肠道环境对精神健康存在显著影响，膳食纤维在维持肠道健康方面发挥着重要作用。可溶性纤维通过发酵生成短链脂肪酸（SCFAs），有助于改善肠道环境，并缓解心理疾病，如抑郁症和焦虑症。然而，关于不可溶性纤维（如纤维素）对肠道环境和情绪的影响尚未得到充分研究。 近日，日本早稻田大学的Chihiro Nozaki研究团队在ACS Pharmacology & Translational Science发表了题为A Cellulose-Rich Diet Disrupts Gut Homeostasis and Leads to Anxiety through the Gut-Brain Axis的研究性论文，他们发现，长期摄入高纤维素饮食（cellulose-rich diet, CRD）会通过肠道-脑轴导致焦虑行为增加。 研究显示，长期摄入高纤维素饮食会逐渐增加小鼠的焦虑样行为，特别是在掩埋行为测试中表现明显。虽然运动能力未受影响，但高纤维素饮食组小鼠的压力激素皮质酮水平升高，表明纤维素饮食与焦虑水平上升有关。 图1. 高纤维素饮食喂养的小鼠表现出焦虑水平增加和皮质酮水平改变 此外，长期摄入高纤维素饮食会恶化肠道环境，表现为盲肠pH升高和SCFAs减少。这种饮食导致肠道通透性增加和蠕动功能下降，排便频率和粪便重量减少，而体重和食物摄入量未变化。研究人员表示，尽管没有显著的炎症或基因表达变化，高纤维素饮食仍可能导致微生物失衡和肠道屏障破坏。 图2. 高纤维素饮食引起肠道环境恶化 研究还发现，高纤维素饮食组小鼠对过敏刺激（如异硫氰酸烯丙酯和辣椒素）表现出明显的高敏感性。此外，高纤维素饮食组小鼠的肠道中TRPA1和SGLT1表达上调，而TRPV1表达未见变化。这表明高纤维素饮食摄入导致TRPA1和SGLT1上调，可能增强对有害刺激的反应性，从而导致肠道过敏和迷走神经进一步激活。 图3. 高纤维素饮食通过增加TRPA1表达引起肠道超敏反应 通过迷走神经切断实验发现，高纤维素饮食组小鼠的焦虑症状在迷走神经切断后显著减轻，表明高纤维素饮食引发的焦虑效应是通过肠脑轴间接产生的。此外，迷走神经切断后的小鼠表现出盲肠pH显著升高，可能与SCFAs减少有关。 研究还表明，高纤维素饮食引发的焦虑样行为是通过肠道环境变化（如SCFAs减少和肠道pH升高）而非直接作用于大脑，通过迷走神经对焦虑产生间接影响。 图4. 迷走神经切断可抑制高纤维素饮食诱导的焦虑 研究人员通过向小鼠注射阿片受体拮抗剂纳洛酮，发现纳洛酮注射抑制了高纤维素饮食引发的焦虑，且不影响运动能力。这表明高纤维素饮食引发的肠道高敏感性可能通过迷走神经过度激活进一步激活阿片系统，从而导致焦虑增强。 图5. 阿片受体拮抗剂抑制了高纤维素饮食诱导的焦虑 为了解高纤维素饮食引发焦虑的分子机制，研究人员测量了参与焦虑调节的脑区中的单胺水平。结果表明，长期摄入高纤维素饮食会显著增加杏仁核中的多巴胺水平，并导致多巴胺D2受体mRNA表达下降。迷走神经切断能逆转D2受体表达的下降，但对多巴胺水平无显著影响。高纤维素饮食还减少了杏仁核中的炎症因子TNF-α和IL-6的mRNA表达，可能通过降低骨髓中单核细胞的生成来减轻炎症。 图6. 高纤维素饮食影响了杏仁核中的多巴胺信号传导 总体而言，本研究表明长期摄入高纤维素饮食会导致肠道恶化和高敏感性，从而通过迷走神经激活阿片系统，进而加重焦虑和杏仁核多巴胺异常。通过饮食干预可能有助于预防和治疗精神疾病。 参考文献： Ito K, Hosoki H, Kasai Y, et al. A Cellulose-Rich Diet Disrupts Gut Homeostasis and Leads to Anxiety through the Gut-Brain Axis[J]. ACS Pharmacology & Translational Science. Published September 9, 2024. 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

关注并星标CPHI制药在线 2024年8月13日，全球知名医疗科技公司Galderma官方宣告，美国食品药品监督管理局（FDA）已正式接纳并授权Nemluvio（学名nemolizumab）投入市场，专项应用于治疗罹患结节性痒疹（PN）的成人患者群体。先前的第3期临床试验数据彰显了显著疗效——在接受Nemluvio治疗短短四周后，患者们的瘙痒感受即迎来了大幅度减轻的积极转变。这一公告中还提到，Nemluvio是首款获FDA批准的靶向IL-31信号途径的单克隆抗体疗法。 结节性痒疹作为一种复杂的神经性免疫皮肤疾患，以其慢性和极具削弱性的特质，给患者的日常生活带来深远影响。它不仅涉及到难以忽视的二型炎症反应，更是在众多炎症性皮肤问题中，位列对生活质量负面冲击的顶尖位置。受结节性痒疹困扰的人们往往面临着持续剧烈的瘙痒折磨以及身体多处出现的皮肤增生结节（亦称结节性病变），且这一现象严重扰乱了他们的睡眠质量。以往，为缓解这一痛苦，患者不得不长期依赖于高强度的外用类固醇类药物，但这同样伴随着长期用药安全性的隐患与顾虑。 在科学研究的探索中，IL-31被识别为包括过敏性皮炎和结节性痒疹等多种皮肤病发病机制中的核心分子之一。它不仅能直接作用于引发瘙痒的感觉神经，诱发并加剧炎症反应，同时还会对皮肤的防御屏障功能造成破坏。因此，IL-31作为免疫系统与神经系统之间的关键媒介或“桥梁”，其在调控作用上的特殊性使其成为了对抗炎症性皮肤病症的一大创新靶点。而Nemluvio的诞生，正是针对这一重要机制的精准施策，标志着皮肤科治疗领域的一大进展。 关于结节性痒疹 结节性痒疹，又称prurigo nodularis（PN），是一种顽固的慢性皮肤病症，其典型特征为多发性、质地坚硬、颜色从肤色到淡红色的结节状皮损，尤好发于四肢伸展部位。此病症常见于各个年龄层，且常伴随强烈瘙痒感，往往与特应性皮炎等皮肤过敏反应紧密相连。确诊依据主要依赖于临床表现，并需排除其他类似症状的疾病。PN不仅关乎皮肤健康，还常伴随显著的身心困扰，如治疗抵抗、睡眠障碍、社交隔阂以及情绪问题如焦虑和抑郁，严重影响患者的生活质量。 关于PN的成因，目前仍缺乏明确答案。主流观点认为，其源于神经系统与免疫系统功能的不平衡，形成了慢性瘙痒与反复搔抓的恶性循环，进而诱发皮肤上的继发性反应。约半数患者此前即患有其他皮肤病，特别是特应性皮炎，偶尔也见于淤积性皮炎、单纯性苔藓等疾病。同时，约三分之一的病例与代谢异常有关，涵盖营养不良、肝功能障碍、尿毒症、甲状腺失衡、高钙血症、神经系统病变及淋巴瘤等。此外，还有部分患者可能因精神因素而罹患PN，如抑郁症、焦虑症等。值得注意的是，约5%的HIV感染者也会出现PN症状。 流行病学数据显示，在美国约有181,000人正受到结节性痒疹的困扰；而在中国，该疾病的患者数量相对稳定，从2017年至2021年间约有190万人受其影响，并预测至2030年将达到约210万例。 对于缓解PN患者的剧烈瘙痒，常见治疗方案包括使用局部药物如抗组胺药膏、类固醇软膏及局部麻醉剂，以及口服抗组胺药、类固醇药物和阿片受体激动剂。然而，鉴于局部类固醇和麻醉剂等治疗手段可能带来的副作用，建议在使用时应严格控制时间与剂量。 关于Nemolizumab Nemolizumab，作为一款创新的预充式皮下注射装置，其核心功能在于特异性地阻断IL-31细胞因子信号路径，从而在结节性痒疹的病理过程中发挥作用，包括炎症反应的调节、表皮分化异常的改善以及纤维化（皮肤结缔组织的硬化）的缓解。该药物的研发最初由中外制药引领，随后于2016年，Galderma公司取得了在全球范围内（除日本与中国台湾外）独家开发并销售该药物的权益。至2022年3月，nemolizumab在日本市场上获得批准，以Mitchga为商品名，专门用于治疗结节性痒疹，同时扩展至治疗儿童及成年患者因特应性皮炎引发的瘙痒症状。值得一提的是，该药物早在2019年12月便荣获美国FDA的突破性疗法认定，并在接下来的2024年2月进一步获得了优先审评的地位，这一系列的进展均基于其III期临床试验OLYMPIA的显著成效。 OLYMPIA研究包括OLYMPIA 1（为期16周）和OLYMPIA 2（为期24周）两项子研究，它们共同评估了nemolizumab每四周皮下注射一次对于超过500名结节性痒疹患者的疗效与安全性。这两项研究均不仅实现了预先设定的主要疗效终点，还显著达成了所有的关键次要终点，其规模之大在结节性痒疹（PN）研究领域内前所未有，且是唯一包含了长期随访扩展计划的临床试验。 特别是在疗效评估上，OLYMPIA 1和OLYMPIA 2均展现出令人鼓舞的结果：接受Nemluvio（nemolizumab的另一种称谓）治疗的患者中，分别有56%和49%在第16周时，其瘙痒严重程度根据峰值瘙痒数值评定量表衡量，下降了至少4分，相比之下，两个安慰剂组的改善比例仅为16%，统计学差异极为显著（p<0.001）。此外，在早期疗效观察中，即从治疗第4周开始，就有高达41%的患者报告了至少4分的瘙痒减轻，而在相应的安慰剂组中，这一比例仅为6%和7%，同样展现出显著的统计学差异（p<0.001）。 在OLYMPIA 1及OLYMPIA 2临床研究中，接受Nemluvio治疗的群体，于第16周时，分别有26%及38%的患者实现了皮肤结节的完全清除（基于IGA评分为0）或近乎完全清除（IGA评分为1），相较之下，安慰剂组的数据分别为7%和11%，差异显著（p<0.001），从而达到了预设的主要疗效里程碑。同时，针对睡眠障碍的改善，Nemluvio治疗组中50%至52%的患者在第16周时，其睡眠障碍数值评定量表上的得分至少下降了4个单位，相比之下，安慰剂组仅12%至21%的患者达到此改善程度（p<0.001），成功达成了另一项关键的次要疗效指标。 值得注意的是，两项试验均迅速显现出对结节性痒疹引起的瘙痒和睡眠障碍的显著改善，这种改善在治疗的最初四周内便已显现，并满足了所有其他关键次要疗效终点。Nemluvio展现出良好的耐受性，其在OLYMPIA 1与OLYMPIA 2中的安全性表现与之前的2期临床试验结果相吻合。 作为一类创新性的单克隆抗体，Nemluvio通过特异性地结合IL-31受体α，有效阻断了IL-31的信号传递路径。这款药物由中外制药株式会社率先研发，在日本以Mitchga为商品名上市，专用于治疗结节性痒疹及相关瘙痒症状，覆盖儿童、青少年及成人患者群体。Nemluvio已赢得美国FDA的突破性疗法认定（BTD）并于今年早些时候获得了治疗结节性痒疹的优先审评地位。 此外，Nemluvio针对中度至重度特应性皮炎的生物制品许可申请亦在美国FDA的审评流程中，预计今年稍后时间将揭晓结果。与此同时，Galderma正积极推动Nemluvio在全球范围内的上市进程，包括向欧洲药品管理局（EMA）、加拿大卫生部，以及澳大利亚、新加坡、瑞士和英国等国的监管机构提交上市许可申请。展望2024年，更多国家和地区的监管机构将成为Nemluvio申请的下一个目标。 关于IL-31 IL-31，隶属于IL-6细胞因子家族的关键成员，其核心产生源头聚焦于CD4+ T淋巴细胞。科学研究表明，除T细胞外，单核/巨噬细胞系列、树突状细胞、肥大细胞及嗜酸、嗜碱性粒细胞，乃至成纤维细胞和角质细胞等多类免疫与结构细胞均能分泌此因子。IL-31行使其生物功能的主要路径是通过与特定受体——即由IL-31受体A(IL-31RA)与瘤抑素M受体β(OSMRβ)组成的异二聚体复合物结合而实现的。这种受体复合体在多个系统如皮肤、神经、呼吸及消化系统中广泛且高量表达，且紧密关联于多种病理状态如AD（特应性皮炎）、PN（神经性皮炎）、哮喘及原发性胆管炎的发生与演进过程。 在功能上，IL-31展现了多重调节作用，涵盖促进细胞增殖分化及诱导多种细胞因子的表达，从而影响免疫及神经细胞的行为。特别值得注意的是，其在引发瘙痒方面的角色，这一过程通常不通过组胺介导，而是直接与目标瘙痒感觉神经上的IL-31RA亚单位结合，触发OSMRβ的异构活化，并通过一系列复杂的信号传导通路（如JAK/STAT、PI3K/AKT、MAPK-JNK/p38）来上调TRPV1与TRPA1的表达水平，从而增强神经元对刺激的反应性。尽管这种机制的响应时间较为延迟，需要数小时才能显著显现，但IL-31确以此为主要模式推动了慢性或后期瘙痒的发展。 此外，作为一类关键的炎症介质，IL-31还参与调节免疫细胞间的交互作用。研究揭示，它能够激励人角质细胞分泌诸如CCL17、CCL22的趋化因子，进而引发IL-6、IL-8、IL-32及血管内皮 生长因子等一系列细胞因子与基质金属蛋白酶的释放。这些反应共同指向了IL-31在召集炎症细胞、加速血管生成以及促进炎症反应方面的潜在贡献，彰显了其在炎症反应调节网络中的重要地位。 参考资料 [1]公司官网 [2]孙小洁,林彤.IL-31及其受体在皮肤病发生及治疗中的研究进展[J].中国皮肤性病学杂志,2024,38(06):696-699+704.DOI:10.13735/j.cjdv.1001-7089.202212022. [3] approval for Nemluvio® (nemolizumab) for adult patients living with prurigo nodularis. Retrieved August 13, 2024 from https://www.galderma.com/news/galderma-receives-us-fda-approval-nemluvior-nemolizumab-adult-patients-living-prurigo [4] A Phase 3, Placebo-controlled, Double-blind Study Assessing Rocatinlimab in Prurigo Nodularis. Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06527404?term=rocatinlimab&intr=prurigo%20nodularis&rank=1 [5] Collaborating to Address Moderate to Severe Atopic Dermatitis. Retrieved August 13, 2024 fromhttps://www.amgen.com/stories/2023/01/collaborating-to-address-moderate-to-severe-atopic-dermatitis [6] A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Ruxolitinib Cream in Participants With Prurigo Nodularis (PN) (TRuE-PN2). Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05764161?term=ruxolitinib%20&intr=prurigo%20nodularis&rank=2 [7] A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ruxolitinib Cream in Participants With Prurigo Nodularis (PN) (TRuE-PN1). Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05755438?term=ruxolitinib%20&intr=prurigo%20nodularis&rank=3 [8] Incyte Presents New Late-Breaking Data from Phase 2 Study Evaluating Povorcitinib in Patients with Prurigo Nodularis. Retrieved August 13, 2024 from https://investor.incyte.com/news-releases/news-release-details/incyte-presents-new-late-breaking-data-phase-2-study-evaluating [9] A Study to Evaluate the Efficacy and Safety Study of Povorcitinib in Participants With Prurigo Nodularis (STOP-PN1). Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06516952?term=INCB-054707&intr=prurigo%20nodularis&rank=2 END END END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

*仅供医学专业人士阅读参考免疫对我们生活甚至生存至关重要，免疫应答的良好平衡是是免疫系统正常运行的基础。对于免疫平衡来说，过度活跃的促炎状态必然导致免疫调节失常，这就包括自身免疫病和炎症性疾病。了解免疫应答的具体机制有助于更好的维护和调节免疫系统功能。一些研究表明，感染可以激活神经回路，介导发热、不适饮食行为变化等炎症反应，而电刺激迷走神经是减轻炎症反应的治疗策略之一。虽然我们可以借此将大脑与免疫联系起来，但是大脑作为身体各种生理反应的“仲裁者”，在调节免疫方面所起到的具体作用，我们仍然知之甚少。在近期发表的《自然》杂志上，哥伦比亚大学祖克曼心脑行为研究所的研究人员发现了可以感知免疫信号的神经元，在身体炎症反应中起到调节作用。研究结果表明，外周免疫损伤可以通过激活体-脑轴来调节免疫反应，促炎和抗炎信号分别与不同的迷走神经元构成体-脑回路，将免疫信号传递给大脑神经元，由大脑来平衡促炎和抗炎反应。研究人员还进一步识别了这条体-脑回路的组成，为多种免疫疾病的调节和治疗提供了新的可能。大脑，主打一个什么都要管。来自外界的感染也好，内部状态的变化也好，都在大脑的“监控”和调节之下。长期以来，大脑和免疫相互作用的观念一直都是存在的，但是将外周免疫和大脑联系起来的元素是什么呢？研究人员首先使用向小鼠腹腔注射脂多糖，引发小鼠的先天免疫，通过测量外周血液样本中的细胞因子变化来检查诱导的免疫反应。如预期所想，注射约2h后，促炎和抗炎细胞因子水平显著增加并达到峰值。检测此时对应大脑神经元活动可以发现，脑干中的孤束腹侧核（AP）和孤束核尾部（cNST）表现出强烈激活。免疫反应通过迷走神经-脑轴激活大脑cNST是迷走神经的主要靶标，而在免疫细胞LPS受体缺陷小鼠中，脂多糖注射并不会激活cNST，表明脂多糖是通过免疫细胞激活神经元活动的。切断双侧膈下迷走神经，也可以消除脂多糖对cNST神经元的激活。这些结果初步证实了迷走神经-cNST免疫轴的存在。在此基础上，如果阻断cNST神经元激活，那么大脑对外周免疫的调节作用也应该受到影响。抑制大脑调节使炎症反应失调研究人员进一步进行了验证。通过抑制cNST神经元激活，可以发现，脂多糖注射后小鼠的免疫反应失控，与神经元激活未受到抑制的小鼠相比，促炎细胞因子水平上升300%（例如IL-1β从200 pg/ml上升到800 pg/ml），而抗炎反应显著降低（IL-10水平从750 pg/ml降至约250 pg/ml），表现出过度的炎症反应。如果激活cNST神经元，小鼠的抗炎反应增加（抗炎细胞因子水平增加近10倍），而促炎反应降低（促炎细胞因子水平降低约70%）。而在没有免疫挑战的情况，cNST神经元的激活或沉默对炎症反应并不会产生影响。综合来看，这些cNST神经元活动对外周炎症有双向调节作用，是大脑中的“变阻器”，确保炎症反应保持在适当的水平。DBH神经元调节炎症反应为了找到调节免疫的具体神经元，研究人员对来自cNST的4008个细胞进行了单细胞RNA测序，筛选发现了表达多巴胺β-羟化酶（DBH）的神经元，不仅对脂多糖刺激表现出强烈反应，并且激活cNST中的DBH神经元可以使促炎细胞因子水平显著降低，抗炎细胞因子水平升高，而消除DBH神经元会导致免疫反应失调。利用体内钙成像平台，研究人员发现，在受到脂多糖刺激时，小鼠抗炎和促炎细胞因子激活了两个不同的迷走神经元群，并且脂多糖并不直接激活迷走神经元，炎症相关迷走神经元与感知脂多糖的迷走神经元也并不重叠。促炎和抗炎细胞因子激活不同迷走神经元激活TRPA1迷走神经元使抗炎反应显著增强，截断TRPA1迷走神经元可以阻止抗炎信号传递到大脑，但是对促炎反应没有影响。同理，CALCA迷走神经元选择性地对促炎刺激做出反应。两条迷走神经回路通过单突触连接作用于cNST中的DBH神经元，构成体-脑回路，调节免疫反应。体-脑回路调节免疫平衡接下来，就该试试这条体-脑回路的调节功能有多强大了。研究人员给小鼠注射致死剂量的脂多糖，激活TRPA1迷走神经元或cNST中的DBH神经元可以显著提高小鼠存活率，约90%的小鼠在免疫挑战后存活。在溃疡性结肠炎小鼠模型中，激活TRPA1迷走神经元可以预防疾病诱导的结肠损伤、促炎细胞因子水平升高和血便，保护结肠完整性。耶鲁大学的免疫学家Ruslan Medzhitov将这一发现称为“黑天鹅事件”——虽然出乎意料，但一旦揭晓就非常有意义。虽然我们已经知道大脑具有许多功能，但是这项研究“表明存在我们完全没有预料到的新生物学层面”。作者希望通过激活或抑制携带免疫信号的特定迷走神经元，可以治疗多发性硬化症或类风湿性关节炎等疾病。参考文献：Jin H, Li M, Jeong E, et al. A body–brain circuit that regulates body inflammatory responses[J]. Nature, 2024: 1-3.https://www.nature.com/articles/d41586-024-01259-2本文作者丨王雪宁