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12月20日，西南大学与温州医科大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Targeting TRAF6/IRF3 axis to inhibit NF-κB-p65 nuclear translocation enhances the chemosensitivity of 5-FU and reverses the proliferation of gastric cancer”的研究论文，本研究探讨了TRAF6在5-FU耐药胃癌中的作用。研究人员利用体外和体内模型抑制5-FU耐药胃癌细胞中的TRAF6表达，研究人员观察到细胞增殖和肿瘤生长明显减少。TRAF6低表达抑制了NF-κB-p65的核转位，这是通过促进IRF3的表达实现的。值得注意的是，TRAF6是一种泛素连接酶，它与IRF3-Δ (SR + IAD) (1-190 aa) 域结合，诱导IRF3的Lys70位点的泛素化，以调节其蛋白质稳定性，其中K48残基在该过程中起着关键作用。总之，本研究揭示了TRAF6/IRF3轴通过促进NF-κB-p65的核转位而降低GC细胞对5-FU的敏感性，为克服胃癌化疗耐药提供了有价值的见解。 12月20日，西南大学与温州医科大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Targeting TRAF6/IRF3 axis to inhibit NF-κB-p65 nuclear translocation enhances the chemosensitivity of 5-FU and reverses the proliferation of gastric cancer”的研究论文，本研究探讨了TRAF6在5-FU耐药胃癌中的作用。研究人员利用体外和体内模型抑制5-FU耐药胃癌细胞中的TRAF6表达，研究人员观察到细胞增殖和肿瘤生长明显减少。TRAF6低表达抑制了NF-κB-p65的核转位，这是通过促进IRF3的表达实现的。值得注意的是，TRAF6是一种泛素连接酶，它与IRF3-Δ (SR + IAD) (1-190 aa) 域结合，诱导IRF3的Lys70位点的泛素化，以调节其蛋白质稳定性，其中K48残基在该过程中起着关键作用。 总之，本研究揭示了TRAF6/IRF3轴通过促进NF-κB-p65的核转位而降低GC细胞对5-FU的敏感性，为克服胃癌化疗耐药提供了有价值的见解。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07290-5 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07290-5 背景信息 背景信息 01 01 胃癌是一种全球范围内常见的恶性肿瘤。根据2022年的数据，胃癌在全球范围内的发病率和死亡率均排名第五，其中死亡病例占新病例的近70%。目前，手术被广泛用于胃癌各阶段的主要治疗手段。化疗是胃癌术前和术后干预以及晚期胃癌（局部癌症无法切除、复发或转移）患者不可或缺的治疗手段，旨在达到抑制癌症进展的目的。 胃癌是一种全球范围内常见的恶性肿瘤。根据2022年的数据，胃癌在全球范围内的发病率和死亡率均排名第五，其中死亡病例占新病例的近70%。目前，手术被广泛用于胃癌各阶段的主要治疗手段。化疗是胃癌术前和术后干预以及晚期胃癌（局部癌症无法切除、复发或转移）患者不可或缺的治疗手段，旨在达到抑制癌症进展的目的。 5-FU被定义为一种干扰癌细胞生长的氟尿嘧啶类衍生物。它需要在体内转化为活性代谢物才能发挥治疗作用。作为胃癌的一线化疗药物，5-FU在临床治疗方面取得了很大进展，但患者的5年生存率仍然很低。这主要是由于先天性或获得性耐药的存在，阻碍了药物的有效性。目前，胃癌中5-FU耐药的潜在机制尚不清楚，降低化疗耐药是改善总体生存率的主要挑战。因此，迫切需要在分子水平上寻找靶点，以使一些胃癌患者受益。 5-FU被定义为一种干扰癌细胞生长的氟尿嘧啶类衍生物。它需要在体内转化为活性代谢物才能发挥治疗作用。作为胃癌的一线化疗药物，5-FU在临床治疗方面取得了很大进展，但患者的5年生存率仍然很低。这主要是由于先天性或获得性耐药的存在，阻碍了药物的有效性。目前，胃癌中5-FU耐药的潜在机制尚不清楚，降低化疗耐药是改善总体生存率的主要挑战。因此，迫切需要在分子水平上寻找靶点，以使一些胃癌患者受益。 研究表明，肿瘤化疗耐药性与泛素化修饰有关。TRAF6是一种含有RING结构域的E3泛素连接酶，在适应性免疫和固有免疫以及自噬过程中发挥作用。它还广泛参与泛素化修饰的过程。TRAF6的过表达促进肿瘤生长，导致对放疗和化疗的不良反应。例如，TRAF6诱导AKT发生泛素化，加速口腔癌的进展，并诱导P53发生K63泛素化，促进肿瘤生长和耐药性。此外，TRAF6的激活在NF-κB信号通路中也发挥着重要作用。尽管越来越多的研究强调TRAF6在肿瘤调节中的作用，但TRAF6在化疗耐药肿瘤细胞中的特定泛素化机制尚不清楚。 研究表明，肿瘤化疗耐药性与泛素化修饰有关。TRAF6是一种含有RING结构域的E3泛素连接酶，在适应性免疫和固有免疫以及自噬过程中发挥作用。它还广泛参与泛素化修饰的过程。TRAF6的过表达促进肿瘤生长，导致对放疗和化疗的不良反应。例如，TRAF6诱导AKT发生泛素化，加速口腔癌的进展，并诱导P53发生K63泛素化，促进肿瘤生长和耐药性。此外，TRAF6的激活在NF-κB信号通路中也发挥着重要作用。尽管越来越多的研究强调TRAF6在肿瘤调节中的作用，但TRAF6在化疗耐药肿瘤细胞中的特定泛素化机制尚不清楚。 TRAF6缺失会抑制5-FU耐药的GC细胞的增殖并阻止其细胞周期进展 TRAF6缺失会抑制5-FU耐药的GC细胞的增殖并阻止其细胞周期进展 02 02 为了研究TRAF6对5-FU耐药GC细胞的影响，研究人员对对照组和TRAF6敲低细胞进行了MTT检测、克隆实验、EdU检测和流式细胞术分析。结果显示，TRAF6敲低显著影响了BGC-823-R和SGC-7901-R两种耐药GC细胞的增殖。5-FU耐药GC细胞的克隆能力在TRAF6敲低后显著受到抑制。EdU检测显示，与对照组相比，敲低TRAF6显著降低了EdU阳性细胞的比例。流式细胞术显示，TRAF6敲低细胞的细胞周期主要被阻滞在G2/M期。同样地，TRAF6敲低后，相关细胞周期蛋白CDK1和Cyclin A2的表达水平降低。这些结果表明，TRAF6对于5-FU耐药GC细胞的增殖至关重要。 为了研究TRAF6对5-FU耐药GC细胞的影响，研究人员对对照组和TRAF6敲低细胞进行了MTT检测、克隆实验、EdU检测和流式细胞术分析。结果显示，TRAF6敲低显著影响了BGC-823-R和SGC-7901-R两种耐药GC细胞的增殖。5-FU耐药GC细胞的克隆能力在TRAF6敲低后显著受到抑制。EdU检测显示，与对照组相比，敲低TRAF6显著降低了EdU阳性细胞的比例。流式细胞术显示，TRAF6敲低细胞的细胞周期主要被阻滞在G2/M期。同样地，TRAF6敲低后，相关细胞周期蛋白CDK1和Cyclin A2的表达水平降低。这些结果表明，TRAF6对于5-FU耐药GC细胞的增殖至关重要。 TRAF6缺失会抑制5-FU耐药的GC细胞的增殖并阻止其细胞周期进展 TRAF6缺失会抑制5-FU耐药的GC细胞的增殖并阻止其细胞周期进展 TRAF6在体外促进5-FU耐药GC细胞的克隆，并在体内促进肿瘤生长 TRAF6在体外促进5-FU耐药GC细胞的克隆，并在体内促进肿瘤生长 03 03 接下来，为了检测TRAF6对5-FU耐药GC细胞肿瘤发生的影响，研究人员通过软琼脂培养基实验在体外测试了表达shGFP或shTRAF6的5-FU耐药GC细胞的肿瘤发生能力。结果显示，实验组的结节数量和大小均少于对照组。这一发现在体内肿瘤发生实验中得到了进一步支持，将TRAF6敲除的BGC-823-R和SGC-7901-R细胞通过皮下注射植入免疫缺陷小鼠体内。30天后，与对照组相比，TRAF6敲除组的皮下肿瘤生长速度较慢，体积和重量较小。研究人员探索了TRAF6是否通过促进5-FU耐药GC细胞的增殖来驱动肿瘤进展。对切除的小鼠肿瘤进行免疫组织化学染色显示，与TRAF6敲除组相比，TRAF6表达和Ki67表达在肿瘤组织中显著降低，这清楚地证明了TRAF6促进了5-FU耐药GC细胞的肿瘤发生。 接下来，为了检测TRAF6对5-FU耐药GC细胞肿瘤发生的影响，研究人员通过软琼脂培养基实验在体外测试了表达shGFP或shTRAF6的5-FU耐药GC细胞的肿瘤发生能力。结果显示，实验组的结节数量和大小均少于对照组。这一发现在体内肿瘤发生实验中得到了进一步支持，将TRAF6敲除的BGC-823-R和SGC-7901-R细胞通过皮下注射植入免疫缺陷小鼠体内。30天后，与对照组相比，TRAF6敲除组的皮下肿瘤生长速度较慢，体积和重量较小。研究人员探索了TRAF6是否通过促进5-FU耐药GC细胞的增殖来驱动肿瘤进展。对切除的小鼠肿瘤进行免疫组织化学染色显示，与TRAF6敲除组相比，TRAF6表达和Ki67表达在肿瘤组织中显著降低，这清楚地证明了TRAF6促进了5-FU耐药GC细胞的肿瘤发生。 IRF3表达降低促进了TRAF6敲除的5-FU耐药GC细胞的增殖和肿瘤生长 IRF3表达降低促进了TRAF6敲除的5-FU耐药GC细胞的增殖和肿瘤生长 04 04 之前，研究人员已经证明TRAF6与IRF3之间存在相互作用，两者之间存在反向调节关系。接下来，研究人员旨在确定TRAF6介导的5-FU耐药GC细胞的增殖和肿瘤生长是否受到IRF3的影响。研究人员通过稳定敲低TRAF6（shTRAF6）和IRF3（shIRF3）来敲低5-FU耐药GC细胞中的IRF3表达，并检测TRAF6和IRF3的表达。MTT和EdU试验显示，与对照组相比，双敲低组的细胞生长速度更快，EdU阳性率更高。克隆形成实验证明，shTRAF6/shIRF3显著恢复了细胞克隆能力。皮下异种移植实验表明，5-FU耐药GC细胞的肿瘤生长速度、体积和重量得到了恢复。免疫组化分析显示，在TRAF6敲低细胞中，IRF3下调后Ki67阳性率得到了恢复。IRF3的阳性率与对照组相似，但TRAF6的阳性率不受IRF3敲低的影响。所有数据表明，IRF3是TRAF6的底物蛋白，其缺失对于TRAF6促进5-FU耐药GC细胞的增殖至关重要。 之前，研究人员已经证明TRAF6与IRF3之间存在相互作用，两者之间存在反向调节关系。接下来，研究人员旨在确定TRAF6介导的5-FU耐药GC细胞的增殖和肿瘤生长是否受到IRF3的影响。研究人员通过稳定敲低TRAF6（shTRAF6）和IRF3（shIRF3）来敲低5-FU耐药GC细胞中的IRF3表达，并检测TRAF6和IRF3的表达。MTT和EdU试验显示，与对照组相比，双敲低组的细胞生长速度更快，EdU阳性率更高。克隆形成实验证明，shTRAF6/shIRF3显著恢复了细胞克隆能力。皮下异种移植实验表明，5-FU耐药GC细胞的肿瘤生长速度、体积和重量得到了恢复。免疫组化分析显示，在TRAF6敲低细胞中，IRF3下调后Ki67阳性率得到了恢复。IRF3的阳性率与对照组相似，但TRAF6的阳性率不受IRF3敲低的影响。所有数据表明，IRF3是TRAF6的底物蛋白，其缺失对于TRAF6促进5-FU耐药GC细胞的增殖至关重要。 根据这些发现，研究人员总结了调控5-FU耐药GC细胞的TRAF6/IRF3轴模型：TRAF6通过与IRF3-Δ（SR+IAD）（1-190aa）结合，诱导IRF3的Lys70泛素化，促进IRF3蛋白的降解，增加NF-κB-p65的核转位，最终促进5-FU耐药GC细胞的增殖和肿瘤发生。 根据这些发现，研究人员总结了调控5-FU耐药GC细胞的TRAF6/IRF3轴模型：TRAF6通过与IRF3-Δ（SR+IAD）（1-190aa）结合，诱导IRF3的Lys70泛素化，促进IRF3蛋白的降解，增加NF-κB-p65的核转位，最终促进5-FU耐药GC细胞的增殖和肿瘤发生。 研究意义 研究意义 05 05 本研究揭示了TRAF6在5-FU耐药胃癌细胞增殖中的重要作用，靶向TRAF6进行治疗是一种有前景的癌症治疗和克服耐药的策略。（转化医学网360zhyx.com） 本研究揭示了TRAF6在5-FU耐药胃癌细胞增殖中的重要作用，靶向TRAF6进行治疗是一种有前景的癌症治疗和克服耐药的策略。（转化医学网360zhyx.com） 【参考资料】 【参考资料】 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07290-5 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07290-5 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

第12届PCV论坛 扫描二维码 可查看更多内容 编者按 糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病患者主要的眼部并发症，而在DR的进展中，糖尿病黄斑水肿（DME）是患者视力下降的主要原因。Müller细胞是哺乳动物视网膜中主要的神经胶质细胞之一，在维持内环境稳态和神经元结构完整性、稳定性以及信号转导等方面具有重要作用。人类视网膜中的Müller细胞是直接参与DME发病过程的关键结构之一。在2024年海峡两岸医药卫生交流协会眼科学专委会第十二届PCV论坛暨黄斑病年会上，山东大学齐鲁医院的王红教授基于研究数据和自身丰富的临床经验，就“DME中Müller细胞的作用”这一话题进行了详细阐述，为眼科医师更好地治疗DME拓宽了诊疗思路。 1 DME积液平稳控制的重要性 2018年以后，眼科医师越来越关注DME积液的吸收，抗血管内皮生长因子（VEGF）药物在DME积液吸收中大显身手，如何尽早、尽量、稳定地将DME积液控制在可控范围内，是眼科医师一直关注的重要课题。 ■ 尽早消除积液可快速改善患者的视力： Protocol T事后分析显示[1]，中心凹1mm的视网膜内液（IRF）每降低10nl，最佳矫正视力（BCVA）平均提高0.15个字母数；中心凹1mm的视网膜下液（SRF）每降低10nl，BCVA平均提高0.34个字母数（图1）； 图1. 中心凹1mm内积液每减少10nl，BCVA的变化情况 ■ 尽早消除积液有利于恢复椭圆体带（IS/OS）的完整性： 一项回顾性研究显示[2]，DME消退后，DME持续时间较短的患者更有可能拥有完整（恢复）的IS/OS（图2）； 图2. IS/OS始终破坏组，DME持续时间更长 ■ 尽量消除积液，可改善患者的视力预后： 一项真实世界研究显示[3]，积液完全消退患者，第1年视力改善比积液残余患者多12个字母（图3）； 图3. 积液完全消退患者，第1年视力改善比积液残余患者多12个字母 ■ 黄斑中心凹厚度（CST）平稳，控制患者2年视力获益高2.35个字母： Protocol V事后分析显示[4]，CST的大幅波动预示着DME患者在2年终点时的视力结局更差（图4）。 图4. CST的大幅波动预示着DME患者在2年终点时的视力结局更差 尽管眼科医师已经非常重视DME积液的吸收，但是真实世界临床研究发现，仍有相当一部分患者存在治疗不足的情况，抗VEGF单药无法完全解决水肿问题。在水肿消退不彻底、残余水肿持续存在的情况下，患者的外层视网膜会遭到严重破坏，进而导致患者的视力出现不可逆性损伤。由此也引发一个思考，除了血-视网膜屏障破坏、血管内皮细胞紧密连接破坏以外，可能还有其他因素参与DME积液形成，造成水肿波动。 2 Müller细胞受损与DME积液 DME的实质是血管渗漏导致的黄斑积液（图5），分为IRF和SRF。IRF除了与血-视网膜屏障有直接关系以外，与Müller细胞的引流功能也存在密切联系，Müller细胞的引流功能出现障碍后就会导致积液出现，因此眼科医师对于IRF的关注度提升之后，也会引入对Müller细胞的关注。IRF除了会造成视力下降，造成光传输衍射或受阻，还会造成神经感觉层光传输障碍，并造成双极细胞或光感受器细胞的轴突出现拉伸变化，阻止光感受器向神经节细胞的信号传递。1999年，DME被分型为海绵状弥漫性视网膜增厚（DRT/SDRT）、黄斑囊样水肿（CME）和浆液性视网膜脱离（SRD）。CME中包含许多与Müller细胞相关的生物标志物，例如DRIL、桥状连接、视网膜囊内高反射物质（ICHRM）等。 图5. DME的实质是血管渗漏导致的黄斑积液 王红教授随即分享了一位长达9年应用抗VEGF治疗的DME患者的治疗过程（图6、图7），该患者于2015年~2024年持续治疗，总计给予抗VEGF治疗34针（雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普）。在治疗过程中，IRF起起伏伏，不停复发，但是随着规范治疗进程的推进，患者的水肿囊腔慢慢消退，并呈现出不同的表现，除了形态、直径大小有变化以外，水肿囊腔内容物有清亮液体、高反射物质和高反射点（图8），这种情况与Müller细胞密切相关。 图6. 患者基本情况 图7. 患者初诊时眼底检查 图8. 患者不同时期水肿囊腔的不同表现 1851年，德国解剖学家Heinrich Müller在视网膜上发现了一种新的大胶质细胞——Müller细胞。每个Müller细胞与一个视锥细胞、大约十个视杆细胞以及几个视网膜内神经元相连，这些神经元被称为视网膜神经元的柱状微孔，是视觉“前向信息处理”所需的最小功能单元。Müller细胞的主要功能是调节细胞膜内外离子和水的平衡、调节代谢、恢复神经递质和抗氧化。在无明显血管造影血管渗漏的情况下，Müller细胞肿胀也会导致CME的发展。非人类灵长类动物黄斑组织学切片可见，当IRF和SRF存在时，会直接造成Müller细胞的形态发生异常。 胶质反应性是DR的早期特征。高血糖早期，三种神经胶质细胞的反应性表现为Müller细胞增生、星形胶质细胞密度降低和小胶质细胞活化。胶质反应性变化早于血-视网膜屏障的破坏，高血糖刺激会造成Müller细胞的细胞膜中钠钾ATP酶异常，以及VEGF和Kir4.1表达异常，最终造成细胞内水肿（图9）。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是一种常见于星形胶质细胞中的蛋白质，Müller细胞中GFAP的表达被认为是视网膜损伤的标志物。在糖尿病大鼠动物模型中[5]，可见Müller细胞中GFAP的表达明显增加（图10）。 图9. Müller细胞中VEGF和Kir4.1表达异常的发生机制 图10. 糖尿病大鼠动物模型可见Müller细胞中GFAP的表达明显增加 临床中也有很多和Müller细胞相关的生物标志物： ■ DRIL： 其与Müller细胞和GFAP水平的降低存在相关性。研究可见，基线时存在大片DRIL，是累及中心凹的DME（CI-DME）视力下降的预测因子（图11）。当DRIL出现面积和直径增加时，往往提示患者的Müller细胞已经出现严重的损害，患者抗VEGF治疗的视力预后较差[6-7]； 图11. DRIL是CI-DME视力的预测因子 ■ Müller细胞锥： Müller细胞锥是Gass提出的概念，认为黄斑中心凹存在2种类型的Müller细胞：中心凹的Müller细胞、“Z型”的位于中心凹壁的Müller细胞，中心凹的Müller细胞也称Müller细胞锥。三位DME患者的OCT图像可见（图12），左图中心凹Müller细胞锥完整 （黄色星号）；中图严重DME患者的旁中心凹Z型结构变垂直，难以分辨Henle’s 纤维层和外核层；右图中心凹Müller细胞锥完全破坏（红色箭头）。Müller细胞锥的存在往往提示患者Müller细胞的功能尚可，当Müller细胞锥严重损坏以后，会影响Müller细胞的液体吸收功能以及外丛状层中光感受器的突触形成能力，导致抗VEGF治疗后较差的视力及CST应答； 图12. 三位DME患者中心凹Müller细胞锥图像 ■ ICHRM： ICHRM是DME患者OCT上视网膜内囊腔存在的高反射物质团（图13），且区隔于高反射点或硬性渗出，一般在DME发生7个月后出现，是DME眼OCT的另一项发现，有可能成为一种预测DME预后的新生物标志物，存在ICHRM预示视力结局不佳[8]。在DME患者眼OCT上ICHRM非常多的情况下，可以考虑在基线时联合激素治疗。 图13. ICHRM的OCT特征 小结：王红教授最后总结道，DME的实质为黄斑积液，积液存在会影响视网膜组织/结构，导致视力损伤。持久、平稳控制积液可带来更大视力获益，积液完全消退，视力预后更佳。胶质细胞和炎症因子在DME的发生发展中发挥了重要作用，眼科医师关注Müller细胞和胶质反应性，有助于平稳控制DME，希望未来有更多数据支持Müller细胞的相关研究。 参考文献 （上下滑动可查看） [1]Roberts PK, et al. JAMA Ophthalmol. 2020 Sep 1;138(9):945-953. [2]Muftuoglu IK, et al. Eur J Ophthalmol. 2017 Aug 30;27(5):585-590. [3]Penaud B, et al. J Fr Ophtalmol. 2017;40:839-843.  [4]Starr MR, et al. Am J Ophthalmol. 2021 Dec;232:90-97. [5]Mat Nor MN, et al. J Anat. 2023;243(4):697-705. [6]Sun JK,et al. JAMA Ophthalmol. 2014 Nov;132(11):1309-16.  [7]Sun JK, et al. Diabetes. 2015 Jul;64(7):2560-70.  [8]Venkatesh R et al. Intracystic hyperreflective material in centre-involving diabetic macular oedema. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2021 Sep;259(9):2533-2544.  声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际眼科时讯》编辑部）

第17届APVRS大会（APVRS 2024 Congress）于2024年11月22日至24日在新加坡召开。本次大会以“用科技改变视网膜疾病管理”为主题，汇聚全球玻璃体视网膜领域顶尖专家共聚一堂。值得一提的是，APVRS 2024公布了多项中国人群中布西珠单抗临床试验结果，其对于增殖性糖尿病性视网膜病变（PDR）、糖尿病性黄斑水肿（DME）、新生血管性年龄相关黄斑变性（nAMD）等多种眼底疾病的治疗取得了令人瞩目的成绩，有效性和安全性得到了业内专家学者们的肯定。 成果速览 CONDOR研究 布西珠单抗对于中国PDR人群的视力提升效果显著优于全视网膜激光光凝，且安全性可控。 KINGLET研究 在中国DME患者中，与阿柏西普2mg相比，6mg布西珠单抗以更少的注射次数使患者获得非劣性的视力提高和更优的解剖学改善。 HOBBY研究 对于中国nAMD患者，6mg布西珠单抗相比于2mg阿柏西普有非劣性的视力改善效果，且解剖学改善效果更好。大多数接受布西珠单抗治疗的患者能够维持12周的治疗间隔。 01 CONDOR研究54周结果： 布西珠单抗治疗PDR效果优于 全视网膜激光光凝 CONDOR研究是一项布西珠单抗用于增殖性糖尿病性视网膜病变（PDR）治疗的III期临床研究，主要目的为比较布西珠单抗和全视网膜激光光凝（PRP）治疗PDR的有效性和安全性。本次会议中陈有信教授首次公布了该研究54周中国人群结果。 整体人群的研究结果显示，第54周时，相对于PRP组，布西珠单抗组有显著更好的BCVA改善效果，以及更高比例的患者有≥2级的DRSS评分改善；同时更低比例的患者存在PDR；更低比例的患者存在累及黄斑中央的DME。 整体人群54周时BCVA相较于基线的变化量 陈有信教授还介绍了CONDOR研究中国人群的结果。中国人群是CONDOR研究队列的重要组成成分，其比例超过整体人群四分之一（25.5%）。在中国人群中，相较PRP组，布西珠单抗组表现出对于BCVA和DRSS评分更好的改善效果，且更低比例的患者存在PDR、累及黄斑中心的DME以及威胁视力的并发症。值得注意的是，布西珠单抗在中国人群中相对PRP的BCVA改善效果（6.1个字母）优于整体人群（4.4个字母），这是在PDR临床试验中抗VEGF治疗相对于激光对照组首次实现有统计及临床意义的更优视力改善，改善视力大于一行。另外，中国人群的不良事件发生率与整体人群相一致，安全性可控。 中国人群54周时BCVA相较于基线的变化量 中国人群54周时不存在PDR的比例 陈有信教授的分享说明了布西珠单抗治疗PDR的疗效优于PRP且具有良好的安全性。尤其是本次会议中公布的中国人群试验结果验证了布西珠单抗对于中国PDR患者的适用性，甚至表现出了更为理想的治疗效果。这为布西珠单抗用于中国PDR患者治疗提供了临床证据，具有指导意义。 02 KINGLET研究52周结果： 布西珠单抗治疗DME以更少的注射次数获得更优的眼底解剖学改善 KINGLET研究是一项双盲III期临床试验，旨在确定中国DME患者接受6mg布西珠单抗和2mg阿柏西普治疗的有效性和安全性。李筱荣教授分享了该研究的结果。 52周时，在研究眼的BCVA变化方面，6mg布西珠单抗与2mg阿柏西普相比具有非劣效性。在布西珠单抗组和阿柏西普组中，LS均值估计值分别为+10.6个字母和+11.9个字母。 第52周时CSFT相对于基线的平均变化为-225.2 (SD:9.71)μm（布西珠单抗）和-215.0(SD:9.75) μm（阿柏西普），估计差异为-10.2μm(95%CI:[-37.3,17.0])，布西珠单抗优于阿柏西普。 从第一次给药至第52周，布西珠单抗组CSFT<280 μm的受试者比例始终高于阿柏西普组。第52周时，布西珠单抗组CSFT<280μm的受试者比例为59.8%，而阿柏西普组为42.7%。 从基线到第48周，布西珠单抗组患者的中位注射次数（7次）低于阿柏西普组患者（9次）。 52周BCVA相较于基线的变化量 52周CSFT相较于基线的变化量 52周CSFT<280μm的人群比例 该研究表明在中国DME患者中，与阿柏西普2mg相比，6mg布西珠单抗在减少注射次数的情况下，仍获得了非劣性的视力提高和更优的解剖学改善。布西珠单抗显示了良好的获益/风险特征。 03 HOBBY研究48周结果： 布西珠单抗对于消退nAMD视网膜积液 具有显著优势 HOBBY研究是一项为期12个月的随机双盲多中心III期临床研究，旨在评估6mg布西珠单抗和2mg阿柏西普治疗中国新生血管性年龄相关黄斑变性（nAMD）患者的疗效和安全性。本次会议中赵明威教授展示了该研究的最终结果。 第48周时，布西珠单抗组和阿柏西普组中BCVA相对于基线的最小二乘（LS）均值（标准误[SE]）变化分别为9.9（0.82）个字母和10.9（0.82）个字母。59.5%的布西珠单抗组患者维持q12w治疗间隔至第48周。在第36~48周期间，布西珠单抗组和阿柏西普组的视网膜中央子区厚度（CSFT）相对于基线的平均变化分别为-187.9（8.38）µm和-167.2（8.40）µm。第48周时，布西珠单抗组和阿柏西普组中患眼中央子区仍旧存在视网膜内液（IRF）和/或视网膜下液（SRF）的比例分别为17.6%和26.3%，布西珠单抗组中更高比例的患者实现了视网膜积液消退，充分说明了布西珠单抗在改善眼底解剖结构，清除眼底积液方面的显著优势。 48周BCVA相较于基线的变化量 48周CSFT相较于基线的变化量 48周时两治疗组IRF和/或SRF的比例 该研究结果表明，对于中国nAMD患者，在改善视力方面，6mg布西珠单抗非劣于2mg阿柏西普；大多数接受布西珠单抗治疗的患者能够维持12周的治疗间隔；与阿柏西普相比，布西珠单抗的解剖学改善效果更好；布西珠单抗显示出良好的获益/风险特征。 APVRS 2024中公布以上三项针对中国人的临床试验结果充分显示了布西珠在治疗中国人群眼底疾病方面的巨大潜力，完善了其适用于中国人群的临床证据。布西珠单抗兼具有效性和安全性的同时，可以显著增加治疗间隔，改善眼底解剖结构。 关于布西珠单抗 布西珠单抗(brolucizumab，也称为RTH258)6mg是由诺华公司研发的全VEGF-A抑制剂，是一种新型人源化单链抗体片段，分子量仅为26kDa，亲和力高、组织渗透力强，目前已在全球超过70个国家获批用于治疗nAMD(新生血管性年龄相关黄斑变性）和DME(糖尿病性黄斑水肿)。目前，布西珠单抗尚未在中国获批上市。 关于诺华眼科 在诺华，我们的使命是创想医药未来，改善人们生活质量、延长人类寿命。在眼科领域，我们通过变革型的创新疗法和技术来改善人们关于眼前节到后节的眼健康治疗需求。每年，从早产儿到老年人，诺华眼科解决方案惠及全球超过1.5亿人。