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▎药明康德内容团队编辑  在癌症治疗中，免疫疗法可以促使机体自身的免疫系统更好地认清癌细胞并将其清除。比如免疫检查点抑制剂就可帮助细胞毒性T细胞解除来自肿瘤的阻断信号，恢复细胞毒性T细胞的击杀能力。然而，仍然有大量癌症患者无法从现有的免疫疗法中获益。科学家们分析发现，目前这类疗法主要是防止肿瘤在后期关闭免疫应答，此时被肿瘤阻断的免疫细胞是已经完全分化的细胞毒性T细胞。但肿瘤对免疫应答的逃避其实在更早阶段就已开始。来自德国Ludwig 癌症研究所、慕尼黑大学、瑞士洛桑大学等机构的研究人员在近期《自然》上合作发表了两篇论文，首次证实肿瘤分泌一种脂质信号分子，在免疫反应的早期阶段起阻断作用，减少细胞毒性T细胞的产生。而在这两项研究中，科学家们也根据这一关键信号分子与受体相互作用的具体方式，设法让击杀肿瘤的细胞毒性T细胞数量重新增加，为改善现有的免疫疗法提出了新策略。这种信号分子名为前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），是一种生物活性脂质物质。在很多肿瘤中，癌细胞会增加PGE2的分泌，并且PGE2的增加与癌症患者生存率低有关。为了确定肿瘤分泌的PGE2如何起作用，研究人员构建了多批基因缺失小鼠，分别将不同类群的免疫细胞上表达的PGE2受体敲除，切断PGE2的信号。随后，研究人员将肿瘤植入小鼠体内观察。结果发现，PGE2信号对肿瘤内的干细胞样CD8+T细胞有明显的影响。这群免疫细胞从其他部位迁移至肿瘤，可以发育成击杀癌细胞的细胞毒性T细胞。但是，当它们表面的两种受体EP2和EP4结合了肿瘤分泌的PGE2信号后，向细胞毒性T细胞的扩增和效应分化过程就会受到强烈限制。而当研究人员敲除了这群细胞的EP2和EP4后，肿瘤内的细胞毒性T细胞得以大量扩增，小鼠免疫系统对植入肿瘤的抑制能力显著增强。来自肿瘤的PGE2信号不仅会阻断肿瘤内的早期免疫应答，另一篇论文表明，PGE2还会有损过继性细胞疗法（ACT）的抗肿瘤效果。这种免疫疗法是分离出患者自身的癌症反应性肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），经体外扩增培养后，再输回患者体内，对肿瘤细胞产生有效的特异性攻击。过继性细胞疗法在血液瘤、黑色素瘤患者中都已被证明是一种有效的疗法。然而和免疫检查点抑制剂一样，只有部分患者对治疗有反应。在这篇论文中，研究团队报告了用TIL-ACT治疗黑色素瘤的临床试验中收集到的数据。分析确认，患者的癌症反应性TIL能否成功扩增与其对培养物中的关键成分——细胞因子IL-2的反应有很大关联，而IL-2是促进细胞毒性T细胞扩增和功能的关键调节因子。基因表达的分析结果显示，患者样本中，对IL-2反应不佳的TIL在其表面表达了相对大量的PGE2受体。与这一发现一致的是，在培养物中扩增不良的TIL，来自具有高水平PGE2的肿瘤。▲过继性细胞疗法临床试验中，依赖于IL-2的TIL扩增数量低与PGE2–EP2/EP4信号通路有关（图片来源：参考资料[1]）进一步探索发现，PGE2也是通过受体EP2和EP4影响TIL的，导致TIL无法感应IL-2。受到影响的TIL还会因此发生一系列级联反应，导致代谢障碍和氧化应激，最终促发程序性死亡。研究团队随后尝试了在TIL细胞培养过程中阻断PGE2。当他们在TIL培养物中添加了抑制PGE2产生的药物，或是用小分子抑制剂阻断PGE2与受体的相互作用后，TIL对IL-2的反应能力得到恢复，癌症反应性TIL的扩增提高了2倍以上。癌症小鼠模型中的实验证明，用这种方法恢复功能和活力的TIL输注到肿瘤小鼠体内，可以有效组织癌细胞形成新的肿瘤。研究人员表示，他们希望这些结果可以帮助现有的过继性细胞疗法更有效地发挥治疗潜力。对于癌症的发生发展机制，我们有了哪些突破？科学家们又找到了哪些对抗癌症的新工具？《学术经纬》团队为您盘点了近年来癌症主题重磅研究的报道合集，助您掌握关于癌症的前沿动态。扫描下方二维码或点击“阅读原文”，可获取癌症主题资料包。参考资料：[1] Matteo Morotti et al., PGE2 inhibits TIL expansion by disrupting IL-2 signalling and mitochondrial function. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07352-w[2] Sebastian B. Lacher et al., PGE2 limits effector expansion of tumour-infiltrating stem-like CD8+ T cells. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07254-x[3] Tumor cells evade the immune system early on. Retrieved Apr. 30, 2024 from https://www.tum.de/en/news-and-events/all-news/press-releases/details/tumor-cells-evade-the-immune-system-early-on本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

TMU团队与瑞士学者合作开展的研究，进一步补全了IL-2Rγc表达下调后，TCF1+CD8+T细胞无法被成功激活的证据链。 由德国和瑞士学者发表的两篇最新研究论文显示，前列腺素中的前列腺素E2（PGE2），是抑制CD8+T细胞响应白介素-2（IL-2）信号，导致干细胞样CD8+T细胞和浸润到肿瘤内的CD8+T细胞数量无法扩增，乃至因线粒体功能异常、最终发生细胞铁死亡的关键，因此针对PGE2及其受体EP2/EP4信号轴进行干预，有望为免疫治疗提供全新助力[1-2]。 其实细说起来，这次登上《自然》的两篇研究成果还真像是连续剧，比如发表第一篇论文的德国慕尼黑工业大学（TMU）团队，在去年于《癌细胞》上发表过一项前列腺素参与调节CD8+T细胞激活状态的研究，奇点糕们当时就做过介绍；而第二篇论文也是TMU团队与瑞士洛桑大学团队紧密合作，从不同角度破解谜题的成果。 TMU团队论文首页截图 本来既往就有很多研究显示，PGE2信号对T细胞的生物学行为和免疫功能有重要影响，并可能参与调控免疫逃逸[3-4]，再加上TMU团队的长期“追凶”，不继续深入研究都不合适。在第一篇论文中，TMU团队把探索重点放在了干细胞样CD8+T细胞，即TCF1+CD8+T细胞身上，评估PGE2信号对它们的影响。 实验显示，经基因敲除使CD8+T细胞缺少EP2/EP4两种PGE2受体后，小鼠免疫系统对植入肿瘤的抑制能力显著增强，抑癌效应主要由浸润大幅增多的CD8+T细胞（即CD8+TILs）介导，且抑制PGE2信号的影响仅限于肿瘤局部，并不会通过影响树突状细胞（DCs）调节T细胞致敏（T Cell Priming），而是使瘤内的CD8+T细胞大量扩增并向效应亚群分化。 大量扩增的CD8+T细胞源头，正是前面提到的TCF1+CD8+干细胞样T细胞，它们甚至可以说是小鼠免疫系统抑癌必不可少的“火种”。而PGE2-EP2/EP4信号正常存在时，TCF1+CD8+T细胞的增殖和向效应表型分化都会受到明显抑制，这是因为PGE2信号直接下调了TCF1+CD8+T细胞表面IL-2受体γ链（IL-2Rγc）的表达水平，使IL-2即使数量正常乃至大量存在，也无法有效激活TCF1+CD8+T细胞，没有激活也就没有免疫可言了。 PGE2-EP2/EP4信号会抑制TCF1+CD8+T细胞对IL-2的响应 而TMU团队与瑞士学者合作开展的研究，则进一步补全了IL-2Rγc表达下调后，TCF1+CD8+T细胞无法被成功激活的证据链：向源自人类肿瘤组织的CD8+TILs外源性补充PGE2后，PGE2会介导钙离子涌入细胞内，导致IL-2Rγc快速被降解，IL-2Rγc与IL-2受体β链（IL-2Rβ）也就无法在细胞表面正常形成受体复合物。 于是，IL-2信号就无法激活CD8+TILs内本应响应的AKT–mTOR–S6信号，这会使CD8+TILs发生代谢重编程，如脂质过氧化（lipid peroxidation）相关基因表达被显著上调，且线粒体会发生明显的功能异常，即氧化应激显著增强、核苷酸合成明显减少，在这一过程中发挥关键影响的是受mTOR调控的转录因子PGC1α，它的活性会被PGE2直接抑制。 如果CD8+TILs的线粒体功能异常和脂质过氧化状态长期持续，最终就会进展到细胞铁死亡（ferroptosis）的发生，所以PGE2-EP2/EP4信号的罪名不只是打压CD8+TILs了，这是要把它们给直接逼死啊。最后研究者们还专门证实，抑制PGE2-EP2/EP4信号能显著改善CD8+TILs过继性细胞疗法（ACT）的各方面表现，估计免疫检查点抑制剂（ICIs）疗法也有可能按同样的逻辑获益，这就非常值得在未来设计专门的疗法了。 PGE2信号可导致CD8+TILs发生细胞铁死亡 参考文献： [1]Lacher S B, Dörr J, De Almeida G P, et al. PGE2 limits effector expansion of tumour-infiltrating stem-like CD8+ T cells[J]. Nature, 2024. [2]Morotti M, Grimm A J, Hope H C, et al. PGE2 inhibits TIL expansion by disrupting IL-2 signalling and mitochondrial function[J]. Nature, 2024. [3]Chen J H, Perry C J, Tsui Y C, et al. Prostaglandin E2 and programmed cell death 1 signaling coordinately impair CTL function and survival during chronic viral infection[J]. Nature Medicine, 2015, 21(4): 327-334. [4]Böttcher J P, Bonavita E, Chakravarty P, et al. NK cells stimulate recruitment of cDC1 into the tumor microenvironment promoting cancer immune control[J]. Cell, 2018, 172(5): 1022-1037. e14.

*仅供医学专业人士阅读参考记得是大半年前，奇点糕们聊到了不少涉及前列腺素和癌症免疫应答的研究进展，当时奇点糕就有种预感：会不会当时揭露的作用，只是前列腺素罪恶的“冰山一角”呢？今天打开《自然》官网一看，奇点糕只有一个感受：念念不忘，必有回响啊。由德国和瑞士学者发表的两篇最新研究论文显示，前列腺素中的前列腺素E2（PGE2），是抑制CD8+T细胞响应白介素-2（IL-2）信号，导致干细胞样CD8+T细胞和浸润到肿瘤内的CD8+T细胞数量无法扩增，乃至因线粒体功能异常、最终发生细胞铁死亡的关键，因此针对PGE2及其受体EP2/EP4信号轴进行干预，有望为免疫治疗提供全新助力[1-2]。其实细说起来，这次登上《自然》的两篇研究成果还真像是连续剧，比如发表第一篇论文的德国慕尼黑工业大学（TMU）团队，在去年于《癌细胞》上发表过一项前列腺素参与调节CD8+T细胞激活状态的研究，奇点糕们当时就做过介绍；而第二篇论文也是TMU团队与瑞士洛桑大学团队紧密合作，从不同角度破解谜题的成果。TMU团队论文首页截图本来既往就有很多研究显示，PGE2信号对T细胞的生物学行为和免疫功能有重要影响，并可能参与调控免疫逃逸[3-4]，再加上TMU团队的长期“追凶”，不继续深入研究都不合适。在第一篇论文中，TMU团队把探索重点放在了干细胞样CD8+T细胞，即TCF1+CD8+T细胞身上，评估PGE2信号对它们的影响。实验显示，经基因敲除使CD8+T细胞缺少EP2/EP4两种PGE2受体后，小鼠免疫系统对植入肿瘤的抑制能力显著增强，抑癌效应主要由浸润大幅增多的CD8+T细胞（即CD8+TILs）介导，且抑制PGE2信号的影响仅限于肿瘤局部，并不会通过影响树突状细胞（DCs）调节T细胞致敏（T Cell Priming），而是使瘤内的CD8+T细胞大量扩增并向效应亚群分化。大量扩增的CD8+T细胞源头，正是前面提到的TCF1+CD8+干细胞样T细胞，它们甚至可以说是小鼠免疫系统抑癌必不可少的“火种”。而PGE2-EP2/EP4信号正常存在时，TCF1+CD8+T细胞的增殖和向效应表型分化都会受到明显抑制，这是因为PGE2信号直接下调了TCF1+CD8+T细胞表面IL-2受体γ链（IL-2Rγc）的表达水平，使IL-2即使数量正常乃至大量存在，也无法有效激活TCF1+CD8+T细胞，没有激活也就没有免疫可言了。PGE2-EP2/EP4信号会抑制TCF1+CD8+T细胞对IL-2的响应而TMU团队与瑞士学者合作开展的研究，则进一步补全了IL-2Rγc表达下调后，TCF1+CD8+T细胞无法被成功激活的证据链：向源自人类肿瘤组织的CD8+TILs外源性补充PGE2后，PGE2会介导钙离子涌入细胞内，导致IL-2Rγc快速被降解，IL-2Rγc与IL-2受体β链（IL-2Rβ）也就无法在细胞表面正常形成受体复合物。于是，IL-2信号就无法激活CD8+TILs内本应响应的AKT–mTOR–S6信号，这会使CD8+TILs发生代谢重编程，如脂质过氧化（lipid peroxidation）相关基因表达被显著上调，且线粒体会发生明显的功能异常，即氧化应激显著增强、核苷酸合成明显减少，在这一过程中发挥关键影响的是受mTOR调控的转录因子PGC1α，它的活性会被PGE2直接抑制。如果CD8+TILs的线粒体功能异常和脂质过氧化状态长期持续，最终就会进展到细胞铁死亡（ferroptosis）的发生，所以PGE2-EP2/EP4信号的罪名不只是打压CD8+TILs了，这是要把它们给直接逼死啊。最后研究者们还专门证实，抑制PGE2-EP2/EP4信号能显著改善CD8+TILs过继性细胞疗法（ACT）的各方面表现，估计免疫检查点抑制剂（ICIs）疗法也有可能按同样的逻辑获益，这就非常值得在未来设计专门的疗法了。PGE2信号可导致CD8+TILs发生细胞铁死亡参考文献：[1]Lacher S B, Dörr J, De Almeida G P, et al. PGE2 limits effector expansion of tumour-infiltrating stem-like CD8+ T cells[J]. Nature, 2024. [2]Morotti M, Grimm A J, Hope H C, et al. PGE2 inhibits TIL expansion by disrupting IL-2 signalling and mitochondrial function[J]. Nature, 2024.[3]Chen J H, Perry C J, Tsui Y C, et al. Prostaglandin E2 and programmed cell death 1 signaling coordinately impair CTL function and survival during chronic viral infection[J]. Nature Medicine, 2015, 21(4): 327-334.[4]Böttcher J P, Bonavita E, Chakravarty P, et al. NK cells stimulate recruitment of cDC1 into the tumor microenvironment promoting cancer immune control[J]. Cell, 2018, 172(5): 1022-1037. e14.本文作者丨谭硕