CD47 x DLL3

▎Armstrong 2025年1月9日，Vir Biotechnology公布了前抗体实体瘤TCE的最新临床数据。 HER2/CD3双抗VIR-5818在有效剂量有50%患者肿瘤缩小，并随剂量增加疗效深化，没有3级及以上CRS。PSMA/CD3双抗VIR-5500所有患者PSA均下降，58%患者下降幅度达到PSA50，没有3级及以上CRS。 Vir Biotechnology当天股价大涨58%，目前市值为17.2亿美元。 Vir Biotechnology的前抗体技术PRO-XTEN独具特色，在TAA和CD3两侧都引入了屏蔽肽。 HER2/CD3双抗在400ug/kg以上剂量20例患者可评估疗效，10例患者肿瘤缩小，4例达到PR。 尤其是结直肠癌观察到深度响应。 PSMA/CD3双抗在首剂量120ug/kg以上，12例患者可评估疗效，所有患者PSA均下降，58%达到PSA50，8%达到PSA90。 Janux的PSMA/CD3前抗体双抗进展更快，两相对比，Vir Biotechnology的初步数据同样非常不错。更低的CRS预示着明显的剂量探索空间。 总结 在前抗体技术先驱Cytomx日趋沉沦的同时，新一代的Janux、Vir Biotechnology则推动着实体瘤TCE快速前进，期待其后续临床进展，一旦完成关键POC，意味着TCE将彻底打开实体瘤这一巨大市场空间，探索更多实体瘤靶点。正如ADC可以看做靶向的化疗，TCE则是靶向的免疫治疗（CAR-T也是一样，但都在实体瘤探索的过程中）。PD-1+ADC已经成为实体瘤的重要探索方向，TCE+ADC同样可以整合靶向化疗与免疫治疗的双重杀伤机制。围绕DLL3等的联合治疗探索（DLL3 ADC+DLL3/CD3）已经走在路上。 安进的DLL3/CD3已经获批上市，STEAP1/CD3已经启动三期临床，前抗体实体瘤TCE又接连取得初步POC，实体瘤TCE时代已然开启。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。

▎Armstrong 2024年，FDA CDER累计批准50款新药，仅次于1996年和2018年59款、2023年的55款、2020年的53款。 从1985年以来，40年来CDER累计批准1341款新药，包括1100款NDA、241款BLA。 2024年，许多具有里程碑意义的创新药获批上市，包括安进的的DLL3/CD3双抗、Galderma的IL-31R抗体、Incyte的CSF-1R抗体、安斯泰来的Claudin18.2抗体、礼来的IL-13抗体、辉瑞和诺和诺德的TFPI抗体、ImmunityBio的IL-15、Madrigal首款NASH新药THR-β激动剂、默沙东PAH新药Sotatercept等。 除CDER外，CBER一些产品也取得里程碑进展，如首款常规mRNA疫苗（Moderna的RSV mRNA疫苗）、首款TCR-T细胞疗法（Adaptimmune的Tecelra）、首款TIL疗法（Iovance的Lifileucel）等。 总结 2024年，双抗、ADC、基因疗法、siRNA、TCR-T、TIL、mRNA等多种药物形式百花齐放，不断取得临床突破。在此基础上，新靶点新机制、老靶点的重焕新生都为创新药的研发带来更多突破点。 附表 FDA CDER批准的1341款新药 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。

2025年1月2日，信达生物公告，宣布公司及其全资附属公司与罗氏达成全球独家合作与许可协议。信达将授予罗氏开发、生产及商业化IBI3009的全球独家权益。 据悉，IBI3009是一款靶向Delta样配体3（delta-like ligand 3, 后文简称为DLL3）的新一代ADC产品，目前已在澳大利亚、中国和美国获得IND批准，处于I期临床阶段，于2024年12月完成首例患者给药。 根据协议，信达生物将与罗氏共同负责该ADC的早期开发，后续临床试验则由罗氏负责。通过交易，信达将获得8000万美元首付款+最高10亿美元的里程碑付款+未来基于全球年度销售净额的最高达中双位数的梯度特许权使用费。 新年伊始即顺利BD，是个好兆头。 值得注意的是，这是一周内第二款出海的国产DLL3 ADC。就在2024年12月29日，恒瑞医药公告，宣布与一家成立近10年的美国Biotech——IDEAYA  Biosciences公司达成协议，将具有自主知识产权的1类新药注射用SHR-4849项目有偿许可给IDEAYA Biosciences，获得7500万美元首付款+最高9.7亿美元的里程碑付款+实际年净销售额一到两位数百分比的销售提成。  详细信息显示，SHR-4849也是一款DLL3 ADC。 无论是赶在2024年末出海结了个好尾的恒瑞，还是新年开了个好头的信达，两家针对DLL3 ADC的交易总额均超过了10亿美元。这也让业内的注意力一下子聚焦到了“DLL3”上。 DLL3燃起来了！ DLL3赛道已有产品获批上市。 2024年5月16日，FDA加速批准安进的DLL3/CD3双抗Tarlatamab上市，用于治疗铂类化疗期间或之后疾病出现进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），商品名Imdelltra。 图片来源：FDA官网 与非小细胞肺癌（NSCLC）相比，小细胞肺癌（SCLC）的癌细胞小且形状较为一致，且增值速度快。SCLC约占肺癌发病率的15%-20%左右，分为局限期（LS）和广泛期（ES）。LS指的是肿瘤病变局限在一侧胸腔或者在一个放射治疗野内，ES指的是病变超越了一侧胸腔，且包括心包积液、恶性胸腔或血行转移。由于SCLC恶性程度高，通常比NSCLC更具致命性和侵袭性，几乎所有的患者确诊时都有全身扩散的倾向。目前，化疗联合免疫治疗已成为ES-SCLC的标准治疗模式。 在Tarlatamab的II期DeLLphi-301研究中，99名既往两线或多线治疗失败且每两周接受10 mg Tarlatamab治疗患者的ORR为40%，mPFS为4.9个月，mOS为14.3个月。这项研究的最终和完整的生存数据尚未成熟，不过现有数据足以证明其在既往接受过治疗的SCLC患者中持久的抗肿瘤活性。基于这项研究数据，FDA提前PUDFA日期一个月加速批准这款产品上市。 根据安进的介绍， Tarlatamab可同时与肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3结合，激活T细胞杀死表达DLL3的SCLC细胞。 图片来源：安进官网 此外安进指出，约85~96% 的SCLC患者癌细胞表面表达DLL3，高表达率已使DLL3成为SCLC领域备受关注的靶点。 Tarlatamab是全球首款靶向DLL3/CD3的双抗产品，也是DLL3赛道中唯一获批上市产品。通过其优异的临床数据，不难看出DLL3的确是个值得下注的靶点。 目前，全球范围内进入II期及以上临床阶段的DLL3产品几乎均为双抗/三抗产品。除已上市其中包括BI的BI 764532（DLL3/CD3双抗）、苏州泽璟制药的ZG-006（CD3/DLL3/DLL3三抗）、以及现由默沙东和第一三共 共同开发的MK-6070（ CD3/albumin/DLL3三抗）和凡恩世的PT217（DLL3/CD47双抗）。值得注意的是，MK-6070并非默沙东自研产品，由默沙东2024年初6.8亿美元收购Harpoon Therapeutics所得，是Harpoon进展最快的管线之一。 DLL3 ：艾伯维折戟，但后继者不断 DLL3被认为是肺癌潜力股并不是这一两年的事儿，艾伯维于2016年就认识到了DLL3的潜力。 2016年4月，艾伯维宣布以58亿美元的现金和股票交易+40亿美元里程碑付款的高价收购Stemcentrx，获得了Rovalpituzumab tesirine （Rova-T），一款靶向DLL3的ADC产品。当时的新闻稿中，艾伯维特别强调了其对Rova-T的期待，认为其有数十亿美元单品的潜力。并指出，在Rova-T的I/II期研究中对DLL3高表达SCLC患者实现了44%的ORR，数据积极，预计将于2018年实现商业化。 但该项目的后续进展确并未按艾伯维预期中的方向发展。2018年12月，艾伯维宣布停止了Rova-T III期TAHOE研究的患者招募，原因是：与拓扑替康对照组相比，Rova-T组的OS更短，独立数据监测委员会（IDMC）建议停止入组。且Rova-T的另一项II期临床试验同样表现不佳。 一系列试验失败和收效甚微的试验进展迫使艾伯维放弃了向FDA申请加速批准Rova-T用于复发或难治性SCLC三线治疗的计划。并于2019年3月宣布裁撤了178名（总共240名）Stemcentrx员工。消息披露后，业内一阵唏嘘，直呼艾伯维花出去的58亿打了水漂。 至此，DLL3 ADC第一位选手正式退赛。 艾伯维2016年的这次大手笔收购是DLL3受到关注的具体写照。从DLL3相关文献发表情况来看，自2016年起，业内对于DLL3的关注度的确日益增长。 图片来源：PUBMED 2024年相关文献发表数量更是再创新高。另从交易和临床试验情况来看，2024年的DLL3赛道也相当热闹。 除上文已经提及的默沙东收购Harpoon且与第一三共进一步达成合作，安进DLL3/CD3双抗获FDA加速批准上市外，还有（若有遗漏欢迎评论分享）： 2024年1月，Orano Med与Molecular Partners就临床前管线MP0712（一款靶向DLL3的放射性疗法）达成授权合作。且年中时，两家公司披露了该管线的积极进展。 2024年4月，中国生物与BI建立战略合作伙伴关系，引入包括Brigimadlin，Zongertinib和BI 764532在内的多项早期资产。其中，BI 764532上文提到是一款处于II期临床阶段的CD3/DLL3双抗。 2024年7月，英诺湖医药与诗健生物达成新型连接子-载荷技术平台EZWi-Fit®的授权合作，共同开发ILB-3103，一款B7H3/DLL3双抗ADC。 2024年10月，再鼎医药公布ZL-1310（一款DLL3 ADC）I期数据，显示ZL-1310在ES-SCLC患者中达到了74%的ORR。 2024年10月，宜联生物与安进达成合作协议，双方将评估YL201（B7-H3 ADC）和Imdelltra（DLL3/CD3双抗）在SCLC的联合治疗潜力 目前，除上文已经提到的双抗、三抗、ADC及放射性疗法外，包括安进和传奇生物/诺华还押注了相应的CAR-T疗法。 如果您对DLL3 ADC产品感兴趣，欢迎联系药时代BD团队！我们的邮箱是BD@drugtimes.cn。 参考资料： 1.各公司官网 2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 3.其他公开资料 封面图来源：自制 往期推荐 重磅！全球首款 CLDN18.2 单抗国内获批上市！ 2025年，拥有优质二期临床数据的Biotech更能吸引投资？ 药明康德出售CGT业务背后的“隐情” 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击，查看更多精彩!