CYP17A1

关注并星标CPHI制药在线4月18日，NMPA官网显示，阿斯利康的AKT抑制剂卡匹色替片（Capivasertib，Truqap）在国内获批，联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。卡匹色替属于ATP竞争性抑制剂，能够抑制AKT的三种亚型，通过“抢占”AKT的ATP结合位点，直接抑制AKT的磷酸化激酶活性，从而影响PAM通路下游的信号传导，阻断肿瘤细胞的生长和代谢过程，达到抗癌的目的。2023年11月，Capivasertib获FDA批准上市，联合氟维司群用于治疗HR阳性、HER2阴性、伴有一种或多种生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。2022年SABCS大会上公布的评估卡匹色替联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗局部晚期（不可手术）或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌的3期全球多中心、双盲、随机3期临床试验CAPItello-291结果显示：在所有受试者中，卡匹色替+氟维司群和氟维司群+安慰剂组的mPFS分别为7.2和3.6个月，与氟维司群+安慰剂组相比，卡匹色替+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低40%。ORR为22.9%（Vs 12.2%）；在PIK3CA/AKT1/PTEN信号通路变异亚组中，卡匹色替+氟维司群和氟维司群+安慰剂组的mPFS分别为7.3和3.1个月，与氟维司群+安慰剂组相比，卡匹色替+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低50%。ORR为28.8%（Vs 9.7%）。2023年11月，卡匹色替获美国FDA批准，联合Faslodex（氟维司群），治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。卡匹色替市场表现不错，2024年销售额为4.3亿美元。作为首款获批上市的AKT抑制剂，卡匹色替为HR阳性、HER2阴性且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者带来了全新的治疗希望。那么AKT究竟是什么？AKT抑制剂的研发进展怎样？市场上又有哪些值得关注的交易呢？接下来，本文将为你详细解读。AKT：肿瘤治疗的关键靶点AKT，又叫蛋白激酶B（PKB），是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞内信号转导中占据着举足轻重的地位。它主要参与细胞存活、增殖、代谢、血管生成以及细胞凋亡等诸多关键细胞过程的调节。AKT处于PI3K/AKT/mTOR信号通路（简称PAM通路）的核心位置，这条信号通路能够被多种细胞刺激或者毒性损伤激活，进而调控基本的细胞功能。当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）相结合后，会促使PI3K催化产生PIP3，PIP3作为第二信使，能助力激活AKT。而激活后的AKT又会通过磷酸化多种激酶和转录因子，来对细胞的关键过程进行调节。PI3K/AKT/mTOR信号通路正常生理状态下，AKT信号通路的精准调控对于维持细胞的正常功能不可或缺。一旦该信号通路出现异常激活，就与肿瘤的发生、发展、转移以及耐药性紧密相关。研究数据表明，超过50％的肿瘤中都存在AKT过度激活的情况，涉及的肿瘤类型包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等多种常见癌症。因此，AKT被认为是肿瘤治疗领域极具潜力的重要靶点之一。AKT包括AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）、AKT3（PKBγ）3种亚型。这三种亚型结构相似，都由氨基末端PH结构域、中部结合ATP的激酶结构域以及羧基末端的调节结构域构成，且它们之间的序列同源性高达80%。尽管三种亚型在结构上类似，但在不同组织和细胞中的表达水平以及功能存在一定差异，这给开发具有亚型选择性的AKT抑制剂带来了不小的挑战。在研AKT抑制剂进展由于AKT三种亚型高度同源，AKT抑制剂的开发难度极大。而且由于早期一些AKT抑制剂研发失败，如默沙东的MK-2206、礼来的LY2780301，AKT抑制剂的研发显得比较“冷清”。即便如此，还是有不少药企和科研机构在AKT抑制剂领域坚持不懈地探索。据不完全统计，全球有多款在研AKT抑制剂进入临床阶段，Afuresertib（LAE002）和Ipatasertib 进展最快，已经进入3期临床。其中Afuresertib（LAE002）是来凯医药于2018年从诺华引进的一款口服小分子泛AKT激酶抑制剂，可抑制所有三种AKT亚型（AKT1、AKT2及AKT3）。据公开数据，与其他AKT抑制剂相比，LAE002具有疗效更高、药效更好、肿瘤抑制暴露更显著、安全性更佳等诸多优势。2023年SABCS大会上公布的Afuresertib联合氟维司群治疗标准治疗失败的局部晚期或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌的1b期临床研究数据显示：Afuresertib+氟维司群在总患者人群中确认的ORR为30%，DCR为80%，mPFS为7.3个月。在11例PIK3CA/AKT1/PTEN阳性受试者中，确认的ORR为45.4%，DCR为82%，mPFS为7.3个月。在17例中国受试者中，确认的ORR为29.4%，DCR为82.4%，mPFS为7.3个月。2024年5月，来凯医药在中国启动了Afuresertib用于治疗PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR阳性、HER2阴性乳腺癌的3期关键临床试验AFFIRM-205。此外，Afuresertib联合LAE001（CYP17A1/CYP11B2双重抑制剂）治疗经过标准治疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的3期临床试验方案已于2024年5月获FDA批准。我国药企也积极布局AKT赛道，其中恒瑞医药的HRS7415于2024年6月在国内获批临床，正大天晴的NTQ106于2021年7月获批临床，目前其联合氟维司群治疗晚期HR阳性、HER2阴性乳腺癌的1b临床研究正在进行中。总结与展望AKT作为PI3K/AKT/mTOR信号通路的核心节点，在肿瘤的发生、发展过程中起着关键作用，是肿瘤治疗领域极具潜力的靶点。虽然AKT抑制剂的研发面临诸多挑战，但阿斯利康Capivasertib的成功上市，无疑为该领域树立了标杆，也为后续研发提供了宝贵的经验和借鉴。随着在研AKT抑制剂的不断推进，以及更多药企对AKT抑制剂研发的关注和投入，未来我们有理由期待更多安全有效的AKT抑制剂获批上市，为乳腺癌、前列腺癌等多种癌症患者带来新的治疗希望。此外，AKT抑制剂与其他治疗方法（如内分泌治疗、化疗、免疫治疗等）的联合应用也将成为研究热点，通过联合治疗有望进一步提高癌症治疗的疗效，改善患者的生存质量和预后。而且，从市场角度来看，AKT抑制剂市场潜力巨大。Capivasertib上市后的良好销售表现，也证明了市场对这类产品的需求。随着更多产品上市和市场竞争的加剧，AKT抑制剂市场将不断发展壮大，同时也将促使药企在研发、生产和销售等方面不断创新和优化，为患者提供更优质、更可及的药物。参考资料：       1.NMPA官网       2.《开辟·大咖说丨廖宁教授：卡匹色替机制解密，全球首个AKTi缘何脱颖而出，开辟Post-CDK4/6i二线治疗新格局》.医脉通肿瘤科.2024年10月25日       3.《AKT抑制剂，再传噩耗！》.药时代.2024年06月20日END【企业推荐】领取CPHI & PMEC China 2025展会门票智药研习社近期会议预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

欢迎关注凯莱英药闻 今日，来凯医药宣布，公司自主研发的LAE123达到PCC（临床前候选化合物）要求，正式进入针对重症创新疗法的IND支持性研究（IND-enabling study）阶段。 LAE123是一款针对ActRIIA/IIB的双靶点抑制剂，公司表示，有望探索其用于肺动脉高压、脊髓性肌萎缩症等危及生命的重疾领域。 关于LAE123 作为一款抗体药物，LAE123 可同时抑制由其配体诱导的ActRIIA和ActRIIB信号，包括肌生长抑制素、激活素（如激活素 A、激活素 B、激活素 AB、激活素 C 和激活素 E）及生长/分化因子（GDF，如 GDF3 和 GDF11）。 作为一种强A强B的ActRII单抗，LAE123在细胞报告基因试验（RGA）检测中表现出卓越的活性，且在动物研究中显示出优秀的药代动力学和疗效。 关于ActRII药物 激活素II 型受体（ActRII）介导转化生长因子-β (TGF-β) 的信号传导，参与细胞增殖、分化、凋亡和细胞外基质沉积的基因表达，并对于维持成人组织稳态至关重要。ActRIIA 的配体包括激活素A、激活素B、GDF11 等，而ActRIIB 的配体包括激活素A、MSTN、BMP-2 等，同时这些配体还能够与ActRII 以外的受体结合。 ActRII 存在于脂肪和肌肉细胞中，通过ActRII 受体发出的信号会导致肌肉消耗和脂肪组织中脂肪的储存： 脂肪组织中，通过ActRII 受体的激活素信号直接促进脂质储存，是内脏脂肪积累和肥胖的关键驱动因素。阻断脂肪细胞中的ActRII 信号传导，可促进脂肪代谢。 肌肉组织中，通过ActRII 受体发出的信号会抑制肌肉生长并促进肌肉萎缩。阻断骨骼肌中的激活素信号传导可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者改善身体成分和新陈代谢，同时减少脂肪。因此阻断ActRII 信号有望在减少脂肪堆积的同时，促进肌肉增加。 靶向ActRII 受体信号通路的药物主要分为单抗和Fc 融合蛋白两类：其中单抗药物能够特异性阻断ActRII 信号通路，安全性高，多用于开发肥胖、糖尿病等适应症；而Fc 融合蛋白阻断了所有ActRII 配体与其他受体的结合，安全性较差，主要用于开发肺动脉高压、骨髓增生异常综合征等罕见且危及生命的适应症。 据不完全统计，目前在研的ActRII药物近20种。 靶向ActRIIA/B药物研发进展最快的是礼来的bimagrumab，在2023年7月以19.25 亿美元收购Versanis获得。该药物可同时阻断脂肪细胞和肌肉细胞中ActRII 传导的信号，动员和代谢脂肪，抑制肌肉萎缩并促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。 II 期Versanis研究评估了bimagrumab治疗2 型糖尿病患者的疗效，显示研究达到了主要终点，即从基线到第48 周时全身脂肪量（FM）的最小二乘平均变化，治疗组和对照组分别为-20.5%和-0.5%，具有显著差异。此外，研究也达到了次要终点，瘦体重（LM）相比基线的变化分别为3.6%和-0.8%；腰围（WC）变化分别为-9.0 cm 和0.5 cm；Hb1Ac 水平变化分别为-0.76%和0.04%；体重变化分别为-6.5%和-0.8%。安全性方面，bimagrumab 的安全性和耐受性与先前的研究一致。 关于来凯医药 来凯医药是一家以科学为驱动、处于临床阶段的生物医药科技公司。 截止2023 年6 月30 日，来凯医药在研管线中有15 个候选产品；在授权引进领域，公司先后从诺华获得四款产品的全球许可。 四款授权引进产品分别是： 其中，LAE002 是一种三磷酸腺苷(ATP)竞争性AKT 抑制剂，用于治疗铂耐药卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌及PD-1/PD-L1 耐药实体瘤；LAE001 是雄激素合成抑制剂，可同时抑制细胞色素P450 家族17 亚族A 成员1（CYP17A1）及细胞色素P450 家族11亚族B 成员2（CYP11B2），用于治疗前列腺癌。 在自研管线中，代表药物LAE102 是一款ActRIIA选择性抗体，正在开发用于增肌减脂和抗肿瘤等适应症；临床前动物模型中，LAE102 展示出抗肿瘤活性及增加荷瘤动物体重的能力。LAE103是一款ActRIIB选择性抗体；围绕Activin-ActRII通路，公司具备经验和优势，已形成了“创新管线纵队”。 参考资料 1、公司官网 2、太平洋证券、华创证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

刚刚，强生发布公告，旗下创新治疗药物泽倍珂（尼拉帕利阿比特龙片）正式获得国家药品监督管理局批准。作为目前国内首个且唯一获批的双效复方制剂，泽倍珂联合泼尼松或泼尼松龙用于治疗携带胚系和/或体系 BRCA 基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者（mCRPC）。 泽倍珂®是每日一次的口服复方制剂，用于联合泼尼松或泼尼松龙一线治疗携带BRCA1/2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者，临床证实其相较标准治疗可显著延长影像学无进展生存期。 近年来，中国前列腺癌的发病率显著上升。据国家癌症中心最新发布的2022年度中国恶性肿瘤疾病负担报告显示，我国前列腺癌的发病率为每10万人中18.61例，已成为男性泌尿生殖系统中最常见的肿瘤。 泽倍珂®是BRCA1/2突变mCRPC成人患者的一线靶向治疗方案。作为一种高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，尼拉帕利和醋酸阿比特龙的组合联合泼尼松或泼尼松龙，能够靶向mCRPC患者的两种致癌驱动因素——雄激素受体轴和BRCA1/2突变。 经临床验证，泽倍珂®联合泼尼松或泼尼松龙可显著延长BRCA1/2突变mCRPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）。此外，与安慰剂相比，尼拉帕利还显示出总体生存 (OS)改善的趋势，可显著延长至症状进展时间（TSP）和至细胞毒性化疗起始时间（TCC），同时并维持了患者的生活质量。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。