IL-3Rβ

关注并星标CPHI制药在线近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）1类新药AZD9829获得临床试验默示许可，拟开发治疗CD123阳性恶性血液疾病。       公开资料显示，AZD9829是一款靶向CD123的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）-抗体偶联药物（ADC）。AZD9829是一种靶向CD123的抗体与阿斯利康专有的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）有效载荷连接而成的ADC。该药的主要作用机制是将TOP1i载荷递送到表达CD123的癌细胞中，导致DNA损伤和细胞凋亡。研究表明，AZD9829在体外显示出对CD123阳性的AML细胞系的强大杀伤能力。此外，AZD9829在第一次给药后第28天表现出持久的白血病母细胞减少，包括血液和骨髓中白血病母细胞的减少。       据ClinicalTrials官网显示，阿斯利康在美国刚开展一项1/2期临床研究，评估AZD9829单独或联合疗法治疗CD123阳性血液恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。预计招募79人，2026年2月份公布研究数据。       CD123：血液肿瘤潜力靶点       大多数细胞因子受体是由两个或两个以上的亚单位组成的异源二聚体或多聚体，通常包括一个特异性配体结合α链和一个参与信号的β链。α链构成低亲和力受体，β链一般单独不能与细胞因子结合，但参与高亲和力受体的形成和信号转导。IL-3R、IL-5R 和 GM-CSFR都属于这一类，且都作用于造血系统，促进造血干细胞或定向干细胞的增殖。其中IL-3R的α链被命名为CD123，它是一种跨膜糖蛋白，能够以单体的低亲和力与IL-3特异结合，当与IL-3R的β链（CD131）形成异二聚体时，可以形成高亲和力的IL-3受体复合物，并以通过细胞膜激活细胞内受体级联下游信号，进而激活JAK/STAT, RAS-MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶通路。图片来源：参考来源3       同时CD123 在各种血液恶性肿瘤中广泛过度表达，包括急性髓性白血病 (AML)、B 细胞急性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤和母细胞性浆细胞样树突状肿瘤（BPDCN）。更为重要的是，CD123 在白血病干细胞 (LSC) 和分化程度更高的白血病母细胞均表达。虽然CD123也在正常的造血干细胞上表达，但其表达水平低于LSC，这使得 CD123 成为非常有吸引力的治疗靶点。       靶向CD123药物开发接连受挫，诸多Big Pharma折戟沉沙       CD123在许多血液系统恶性肿瘤中过表达，主要在CD34+/CD38- AML细胞中过表达，且CD123过表达意味着患者预后不良。因为CD123本身作为肿瘤细胞表面的一个特异性标记物所存在的潜在开发价值，诸多Big Pharma围绕该靶点也做了很多新药开发尝试，但无一例外，这些新的靶向疗法初步尝试都遭受了临床挫折。       强生就曾在CD123靶点上摔了两跤。Talacotuzumab是强生旗下公司杨森研发的一款CD123单克隆抗体药物。2021年，一项评估Talacotuzumab联合地西他滨在不适合强化化疗的老年急性髓系白血病（AML）患者中疗效的多中心2/3期临床研究结果显示：联合治疗的完全缓解率和总生存率并不高于单独使用地西他滨。此外，与单独使用地西他滨相比，talacotuzumab联合使用地西他滨的严重治疗相关不良事件更高因此，由于缺乏疗效和高毒性率，强生最终决定停止整个talacotuzumab研究计划。另外，强生和Genmab合作开发的CD123/CD3双特异抗体JNJ63709178也因发生一例严重毒副反应，临床试验被FDA全面叫停。       CD123/CD3双抗方面，诺华也曾高调入局，低调退出。2016年，诺华与Xencor签订高达26亿美元的合作协议，获得用于治疗急性髓系白血病 (AML)的CD123/CD3候选药物XmAb14045（vibecotamab）及用于治疗B细胞恶性肿瘤CD123/CD3候选药物XmAb13676的开发权利。但合作时间不足三年，诺华（2019 年1月）在战略管线重排后放弃了其中一种候选药物XmAb13676，并把该药的商业化和开发权交还给Xencor（2019年6月生效）。彼时，诺华并未完全退出这场交易，双方继续合作开发XmAb14045。但在2019年12月，由于在临床试验中出现的安全性问题（一例患者在首次给药后出现了细胞因子释放综合征（CRS），另一例患者在数次给药后出现了急性肺水肿），FDA暂停了XmAb14045的临床试验。随后一年，诺华还是选择终止了对该药物的临床开发。Xencor似乎也对该候选药物丧失开发信心，Xencor在公告中表示，将完全放弃该药物的开发，公司内部没有未来的研究计划。       CD123在研药物一览       Elzonris（tagraxofusp）是全球首个针对母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）的治疗药物，也是首个获批的靶向CD123的药物。该药由人IL-3与截短的白喉毒素（DT）进行重组融合而成，其中IL-3结构域能够将细胞毒性DT片段引导至表达CD123的肿瘤细胞，在被肿瘤细胞内化后，不可逆地抑制蛋白质合成并诱导靶细胞凋亡。除了治疗BPDCN，Elzonris还将开发用于治疗其他CD123阳性适应症，包括：慢性骨髓单核细胞性白血病（CMML）、骨髓纤维化（MF）及其他适应症。       在tagraxofusp被成功开发并上市的影响下，在过去十多年的时间里，将靶向 CD123 作为治疗 CD123 过度表达的血液系统恶性肿瘤（特别是AML）作为潜在策略的药物开发如火如荼。尽管多款药物在临床中遭遇了重创，但CD123靶点在血液瘤领域的热度却依然不低，尤其对于该靶点在双抗、ADC、CAR-T细胞疗法中的开发，近几年吸引不少药企和研发机构投入。       部分在研靶向CD123 药物       APVO436是Aptevo Therapeutics研发的一种创新双特异性重组蛋白，它像两个单克隆抗体连接在一起，可以同时靶向肿瘤细胞表面的CD123和T淋巴细胞表面的CD3，从而将宿主免疫系统的T细胞重定向到患者的肿瘤细胞上，以快速和完全摧毁表面表达CD123的肿瘤细胞。APVO436经改造后可在血液循环中停留足够长的时间，以发现、结合并破坏白血病细胞。       APVO436与维奈托克（venetoclax）和阿扎胞苷联用，在针对急性髓系白血病（AML）患者的1b期剂量递增试验中取得了积极结果。结果显示，患者对该三联疗法的缓解率达82%（9/11），27%（3/11）的患者缓解充分，可继续接受干细胞移植。此外，在有缓解的患者中，有一名患者持续完全缓解达8个周期（方案允许的最长周期），这意味着缓解持续时间（DOR）至少为8个月。目前，中位DOR尚未达到。图片来源：Aptevo Therapeutics官网       IMGN632（Pivekimab sunirine）是ImmunoGen研发的一款靶向CD123的ADC，该药物使用一种新型吲吲哚啉类苯并二氮（IGN）载荷DGN549，它能在不交联的情况下对DNA进行烷基化，导致单链DNA损伤。正在开发用于母细胞性浆样树突细胞肿瘤（BPDCN）和AML，处于临床II期阶段。此前，该药物被FDA授予用于治疗复发/难治性BPDCN的突破性治疗资格。       IMGN632与阿扎胞苷(Vidaza)、维奈克拉 (venetoclax)联合用于新诊断(ND)急性髓性白血病(AML)患者1b/2期也取得了积极结果，并在第 65 届美国血液学会 (ASH) 年会上公布。具体数据显示，在总体人群中，CCR率为68% (34/50)，CR率为54%(27/50)，可评估患者中MRD阴性率为76%(22/29)。图片来源：ImmunoGen官网       从上述CD123在研药物表格中不难发现，针对该靶点，目前更多研究机构及企业将目光放在了CAR-T细胞疗法上。鉴于CAR-T疗法近几年在血液肿瘤中的优异表现，该靶点也许能获得新的突破。尽管目前CD123 CAR-T细胞疗法的研发项目颇多，进展也还不错，但临床数据公布的还不多，无法对其进行更多预测。国内有福建医科大学研发的CD123/CLL1 CAR-T，一款双靶点CAR-T细胞疗法，目前处于治疗复发和难治性急性髓细胞白血病的II/III期临床研究阶段。       结语总的来说，CD123这个靶点有点邪乎，虽然作为肿瘤细胞表面的一个特异性标记物具有潜在的开发价值，不过临床试验中出现的一系列的不良安全事件说明，CD123在正常组织中存在的些许表达仍可能仍是它的一个致命缺陷。Tagraxofusp药物的成功至少说明CD123是个可成药靶点，但开发相应的靶向药物仍是一个需要长时间待定的验证问题，期待该靶点药物早日取得突破性进展结果。       参考来源：       1. 各企业官网       2. Michael J. Slade, Geoffrey Uy，CD123 bi-specific antibodies in development in AML: What do we know so far?Best Practice & Research Clinical Haematology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.beha.2020.101219.       3. Hanadi El Achi et al，CD123 as a Biomarker in Hematolymphoid Malignancies: Principles of Detection and Targeted Therapies，Cancers 2020, 12, 3087       【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

关注并星标CPHI制药在线在过去的2023年，NMPA共批准了5款本土first-in-class（FIC）药物，体现了中国药企源头创新的突破。他们分别产生了什么样的影响？       c-Met抑制剂谷美替尼       今年3月8日，海和药物的谷美替尼片上市申请获NMPA附条件批准（商品名：海益坦），用于具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变（METex14）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。       谷美替尼一款口服强效、高选择性小分子MET抑制剂。MET是一种受体酪氨酸激酶，它在肿瘤生长、血管新生和肿瘤转移中均起重要作用。在NSCLC中，带有MET突变的病例约占3%-4%，这类患者预后较差。谷美替尼能够选择性抑制c-Met激酶活性，进而抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。       临床前研究显示谷美替尼可强效和特异性靶向抑制MET激酶活性。       II期GLORY临床研究显示，谷美替尼携带METex14跳变的NSCLC患者中，总体人群、初治患者、既往经治患者的客观缓解率（ORR）分别为60.9%、66.7%、51.9%；中位缓解持续时间（DoR）为8.2个月，中位无进展生存时间（mPFS）为7.6个月，中位至缓解时间为1.4个月。在10例脑转移患者中，8例出现部分缓解，5例患者的脑转移灶平均退缩57%。患者总体耐受性良好。       3CL蛋白酶抑制剂来瑞特韦       今年3月23日，众生睿创的中国首个单药3CL蛋白酶抑制剂来瑞特韦片（商品名：乐睿灵）获NMPA应急审评审批，附条件批准上市。       来瑞特韦是一种SARS-CoV-2主蛋白酶Mpro（3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，可抑制SARS-CoV-2 Mpro，使其无法加工多蛋白前体，从而阻止病毒复制。       在一项来瑞特韦片在轻中度COVID-19感染的成人患者中展开的Ⅲ期临床研究中，共随机入组1359例受试者。研究结果显示，来瑞特韦达到方案预设的主要疗效终点指标，较安慰剂组显著缩短11项症状的至持续临床恢复时间，尤其是鼻塞、咽痛和呼吸急促。同时，来瑞特韦抗病毒能力与奈玛特韦 / 利托那韦相当，对于基线病毒载量较高的受试者，来瑞特韦组较安慰剂组的至持续临床恢复时间缩短 2.13 天（51.33 h）。安全性方面，来瑞特韦组不良事件发生率与安慰剂组相当。       来瑞特韦不需要联合肝药酶抑制剂（CYP酶抑制剂）利托那韦，单药治疗即可显著缩短新冠感染患者的临床恢复时间，为老年及合并基础疾病等不能使用或限制使用利托那韦的新冠病毒感染患者提供可选择的治疗药物。       质子泵抑制剂安奈拉唑       6月25日，轩竹医药的安奈拉唑钠肠溶片（商品名：安久卫）上市，适用于十二指肠溃疡的治疗。       安奈拉唑钠属于苯并咪唑类化合物，是一款质子泵抑制剂（PPI），可通过抑制胃壁细胞H+-K+-ATP酶活性和降低质子转运能力而抑制胃酸分泌。       安奈拉唑钠肠溶片是首个且唯一一个中国完全自主研发的PPI，也是轩竹生物首 个获批上市的药物，标志着轩竹生物迈入研发成果商业化的新里程。       安奈拉唑钠肠溶片上市基于一项关键III期临床研究。结果表明，安奈拉唑钠肠溶片治疗十二指肠溃疡非劣效于雷贝拉唑钠肠溶片，且安奈拉唑钠肠溶片治疗组4周十二指肠溃疡愈合率达93.3%，并表现出了更好的安全性趋势。       当下，轩竹医药还扩展了安奈拉唑钠肠溶片新适应症反流性食管炎（RE），其II期临床试验已完成受试者入组，计划于2023年底前启动III期临床试验，并预计将会于2025年获批。       CD20单抗泽贝妥单抗       5月17日，博锐生物的泽贝妥单抗注射液获NMPA批准上市（商品名：安瑞昔），适用于CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指性（DLBCL，NOS）成人患者。       在与全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤的CD20单抗--利妥昔单抗（商品名：美罗华）相比，泽贝妥单抗具有不同的一级氨基酸序列，抗原结合表位有所区别，功能活性也有所不同。       在两者的"头对头"III期临床研究中，泽贝妥单抗组治疗弥漫大B细胞淋巴瘤初治患者的ORR非劣于利妥昔单抗组，且在6周期治疗结束时具有更高的完全缓解（CR）率，3年PFS率和OS率也呈现优于利妥昔单抗的趋势（78.0% vs 70.9%; 87.7% vs 83.1%）。       EPO药物培莫沙肽       6月30日，豪森药业的培莫沙肽（商品名：圣罗莱）获NMPA批准上市，用于未接受红细胞生成刺激剂（ESA）治疗的成人非透析患者，及正在接受短效促红细胞生成素（EPO）治疗的成人透析患者（本品不适用于在需要立即纠正贫血的患者中替代红细胞输注）。       药理学研究及临床研究表明，培莫沙肽对EPO受体具有高选择性，与具有促红作用的EPO受体同二聚体的结合能力强，促红作用与传统ESAs相当，但与非促红作用的异二聚体（EPO受体＋CD131）结合能力较低，具有潜在的安全性优势。另外培莫沙肽经聚乙二醇修饰，显著延长半衰期，只需每4周给药一次。       此次批准基于一项III期临床研究，结果显示，在372例患者中，研究达到主要疗效终点，呈现优效性；在健康受试者和肾性贫血患者中培莫沙肽具有良好的安全性和耐受性。       国内此前已上市的EPO产品以短效为主，豪森药业的培莫沙肽为国产首款申报上市的长效制剂。       参考来源：       1.https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20230308152513168.html.  2.来瑞特韦片说明书.       3.梁承远,赵宇晴,田蕾,等. 新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂研究进展[J]. 中国医药导刊,2022,24(10):949-960.       4.轩竹生物官微.       智药研习社1月直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

上海 2023年8月2日 /美通社/ -- 近日，值中国医师协会肾脏内科医师分会（CNA）2023年学术年会召开之际，由翰森制药主办的"培莫沙肽（PERA，圣罗莱）首场全国医学信息发布会"在CNA闭幕式专题会上举行。大会汇聚肾脏病领域顶级专家及产学研同道，围绕我国慢性肾脏病（CKD）临床实践中复杂多变的需求和难题展开深入探讨。 培莫沙肽是全球唯一EPO受体高特异性小多肽月激动剂，2023年6月30日获批上市，开启我国CKD肾性贫血治疗新时代。在专题会上，山东省立医院王荣教授重磅发布并详细解读了关于"培莫沙肽治疗CKD非透析患者肾性贫血的有效性和安全性研究"和"培莫沙肽治疗CKD透析患者肾性贫血的有效性和安全性研究"数据。 药学研究表明，培莫沙肽对EPO受体（EPOR）具有高选择性，具有潜在的安全性优势；相比短效促红细胞生成制剂(ESAs)药物，培莫沙肽显著延长半衰期，只需每4周给药一次，给患者带来很大便利，有助提高治疗依从性。 临床研究显示，在三期临床研究24周的疗效评估期内，针对非透析CKD肾性贫血患者，培莫沙肽与人促红细胞生成素（rHuEPO）的血红蛋白（Hb）达标率没有统计学差异，但是在52周的延伸期内，贫血纠正后的血红蛋白维持率，培莫沙肽要明显优于对照组rHuEPO，且不良事件的发生率也低于对照组。 针对透析CKD肾性贫血患者，培莫沙肽组与对照组rHuEPO的Hb达标率没有统计学差异，但是在某些特殊人群，如：年龄＜65岁、男性、腹膜透析、血红蛋白浓度≥11.5g/dL和全部纽约心功能分级亚组中，培莫沙肽组达到优效性，且Hb变异性更小；在整体安全谱相似的情况下，在复合安全性事件和其他心血管事件发生率，培莫沙肽组要明显低于对照组rHuEPO。 大会主席、解放军总医院蔡广研教授表示："作为中国原研创新药，培莫沙肽填补了我国乃至全球新类别ESAs月制剂的空白，我们很高兴看到培莫沙肽在CKD肾性贫血领域取得可喜成果，为切实提高临床治疗水平、改善患者治疗现状带来全新选择。" 值得注意的是，圣罗莱的研发历时15年，是翰森制药上市的第7款创新药。在此之前，翰森制药已经上市了5款自研创新药和1款引进创新药，包括三代EGFR抑制剂阿美乐（甲磺酸阿美替尼片）、新型第二代替诺福韦(TFV）恒沐（艾米替诺福韦片）、新型二代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKI)豪森昕福（甲磺酸氟马替尼片）、全球第一个PEG化的长效GLP-1R激动剂孚来美（聚乙二醇洛塞那肽注射液）、新型第三代硝基咪唑类药物迈灵达（吗啉硝唑氯化钠注射液），以及全球唯一获批用于AQP4抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）成人患者治疗的人源化抗CD19单抗昕越（伊奈利珠单抗注射液）。且均已进入国家医保目录。 资料显示，翰森制药在 2021 年申报新项目出现爆发式增长的情况，2021 年之前，每年创新药的项目申报数量维持在 1-3 个，而在 2021 年猛增至 14 个创新药项目，可以看到，如今，翰森制药先前布局的创新药正源源不断地向后期转化。 关于 CKD肾性贫血 肾性贫血是CKD最常见的并发症之一。流行病学数据显示，中国成年人CKD患病率为10.8%，其中50%以上合并贫血 [1]；并且随着CKD的进展，肾性贫血患病率不断增加，非透析CKD患者中总体贫血患病率28.5%-72.0%，而透析患者中贫血患病率则高达91.6%-98.2% [2]。最新数据显示，截至2022年底，我国（含港澳台地区）透析患者达110万人，较2011年相比增长3.6倍，是全球透析患者最多的国家，且患者数量仍在快速上升 [3]，大量临床需求亟待满足。 红细胞生成素（EPO）生成不足是肾性贫血的重要原因之一，应用红细胞生成刺激剂（ESAs）是肾性贫血治疗的关键手段。药理学研究及临床研究表明，培莫沙肽对EPO受体（EPOR）具有高选择性，与具有促红作用的EPOR同二聚体的结合能力强，促红作用与传统ESAs相当，但与非促红作用的异二聚体（EPOR＋CD131）结合能力较低，具有潜在的安全性优势；培莫沙肽分子结构中不含赖氨酸，因此不会像其它ESAs那样因赖氨酸发生氨甲酰化；相比短效ESAs药物，培莫沙肽经聚乙二醇修饰，显著延长半衰期，只需每4周给药一次，大大降低给药频率，给患者带来很大便利，有助提高治疗依从性。 关于圣罗莱 ® 圣罗莱®（培莫沙肽注射液）是翰森制药自主研发的"全球唯一EPO受体高特异性小多肽月激动剂"，2023年6月获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，适用于治疗因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血，包括未接受红细胞生成刺激剂（ESA）治疗的成人非透析患者，及正在接受短效促红细胞生成素（EPO）治疗的成人透析患者。圣罗莱®是翰森制药获批上市的第7款创新药，也是翰森制药首款同时获批两项适应症的创新药。 参考资料： [1] 中华医学会肾脏病学分会肾性贫血诊断和治疗共识专家组.肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2018修订版）.中华肾脏病杂志2018年11月第34卷第11期； [2] 中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组. 中国肾性贫血诊治临床实践指南[J].中华医学杂志2021年6月1日第101卷第20期； [3] 《中国医师协会肾脏内科医师分会2023年学术年会》专家现场报告。