更新于：2024-11-01

TGR5 x LXR

更新于：2024-11-01

基本信息

关联

项与 TGR5 x LXR 相关的药物

BAR-130

靶点

LXR x TGR5

作用机制

LXR激动剂 [+1]

在研机构-

原研机构

Università degli Studi di Perugia

在研适应症-

非在研适应症

代谢性疾病

最高研发阶段无进展

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 TGR5 x LXR 相关的临床结果

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100 项与 TGR5 x LXR 相关的转化医学

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项与 TGR5 x LXR 相关的文献（医药）

2015-01-01·Journal of Nutritional Science and Vitaminology4区 · 医学

Functions of Cholesterol Metabolites

4区 · 医学

Article

作者: SATO, Ryuichiro

Cholesterol is a major component of membrane lipids. Thus, adjusting the membrane cholesterol composition is essential for maintaining cellular homeostasis. Cholesterol biosynthesis and uptake by LDL receptors are tightly regulated at the transcriptional level through negative feedback control, which is mediated by sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs). In particular, SREBP-2 is activated in a cholesterol-dependent manner and, thus, is significantly involved in regulating the expression of those genes associated with cholesterol metabolism. Cholesterol metabolites such as oxysterols are involved in regulating sterol metabolism by binding to the nuclear receptor, liver X receptor (LXR). Cholesterol catabolites, i.e., bile acids, are agonists for another nuclear receptor, farnesoid X receptor (FXR), and a bile acid receptor, TGR5. Activated FXR regulates bile acid metabolism and TGR5 improves glucose metabolism through the actions of glucagon-like peptide-1 (GLP-1).

2013-01-01·Expert Review of Endocrinology & Metabolism

Developments in understanding bile acid metabolism

Article

作者: Watanabe, Mitsuhiro ; Morimoto, Kohkichi ; Itoh, Hiroshi

Bile acids (BAs) are not only facilitators participating in the absorption of dietary lipids and soluble vitamins, but are also important signaling molecules exerting versatile biophysiological effects. Three major signaling pathways, including the MAPK pathways, the nuclear hormone receptor farnesoid X receptor a-mediated pathways and the G protein-coupled receptor TGR5/M-BAR-mediated pathways, have been identified to be the targets of BAs. BAs, the biologically many-sided and toxic molecules, regulate the homeostasis of themselves via these signaling pathways. BAs also affect diverse metabolic status including glucose metabolism, lipid metabolism, energy expenditure, immunity and others. BAs and their related signaling mechanisms are attractive therapeutic targets of various diseases such as metabolic syndrome.

Scientific Reports3区 · 综合性期刊

PRMT3 inhibitor SGC707 reduces triglyceride levels and induces pruritus in Western-type diet-fed LDL receptor knockout mice

3区 · 综合性期刊

ArticleOA

作者: Salvatori, Daniela C F ; Sijsenaar, Timothy J P ; Zhang, Zhengzheng ; Manson, Martijn L ; Van Eck, Miranda ; Lindenburg, Peter W ; Martins Cardoso, Renata ; den Hartog, Yvette ; Hoekstra, Menno ; de Jong, Laura M ; Hankemeier, Thomas

AbstractProtein arginine methyltransferase 3 (PRMT3) is a co-activator of liver X receptor capable of selectively modulating hepatic triglyceride synthesis. Here we investigated whether pharmacological PRMT3 inhibition can diminish the hepatic steatosis extent and lower plasma lipid levels and atherosclerosis susceptibility. Hereto, male hyperlipidemic low-density lipoprotein receptor knockout mice were fed an atherogenic Western-type diet and injected 3 times per week intraperitoneally with PRMT3 inhibitor SGC707 or solvent control. Three weeks into the study, SGC707-treated mice developed severe pruritus and scratching-associated skin lesions, leading to early study termination. SGC707-treated mice exhibited 50% lower liver triglyceride stores as well as 32% lower plasma triglyceride levels. Atherosclerotic lesions were virtually absent in all experimental mice. Plasma metabolite analysis revealed that levels of taurine-conjugated bile acids were ~ threefold increased (P < 0.001) in response to SGC707 treatment, which was paralleled by systemically higher bile acid receptor TGR5 signalling. In conclusion, we have shown that SGC707 treatment reduces hepatic steatosis and plasma triglyceride levels and induces pruritus in Western-type diet-fed LDL receptor knockout mice. These findings suggest that pharmacological PRMT3 inhibition can serve as therapeutic approach to treat non-alcoholic fatty liver disease and dyslipidemia/atherosclerosis, when unwanted effects on cholesterol and bile acid metabolism can be effectively tackled.

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2022-04-11

·生物制品圈

2022Q1特应性皮炎赛道：礼来IL-13单抗完成III期，赛诺菲打通中国全年龄市场

特应性皮炎（AD）是一种慢性2型炎症性皮肤病，可反复发作，85-90%的患者在5岁前出现症状，通常可持续到成年，症状包括强烈、持续的瘙痒和覆盖身体大部分的皮肤损伤，皮肤干燥、开裂、疼痛、发红或变暗、结痂和渗出，以及皮肤感染的风险增加。与特应性皮炎相关的瘙痒可导致工作或学习时注意力不集中、睡眠障碍、心理社会困扰等，显著降低患者的生活质量。此外，伴随瘙痒的抓挠行为会导致皮肤症状恶化，并产生恶化的“瘙痒抓挠循环”，进一步加剧瘙痒和皮肤炎症。对于AD，目前的治疗方案主要是局部类固醇（TCS），这一方案存在有一定的安全风险，并可能由于长期使用损害生长发育。同时，部分病人对现有的治疗方法响应不佳。近两年AD治疗领域发展迅速，涌现出了许多特异性、创新性的药物靶标。2022年1月，Nature Reviews Drug Discovery发文，总结分析了AD的治疗管线。主要开发疗法可分类为：皮肤微生物调节（减少金葡生长、促进有益共生菌）；靶向受损表皮屏障（保湿）；靶向先天免疫反应（芳香烃受体、TSLP、IL33、IL1α、IL36R）；靶向适应性免疫（抗原呈递、TH2信号通路、IgE、IL22/IL22R、IL23、IL17、Treg、PDE4、H4R、T细胞迁移）；靶向搔抓循环（IL31、NK1R、P2X3）；JAK抑制剂（局部、系统）；其他（TRK、GPCR19、LXR）。 2022年第一季度结束，AD在研管线出现了很多突破性进展，笔者按照药物批准情况和临床进展情况，分别梳理如下： 1、药物批准情况 1月14日：FDA 批准辉瑞CIBINQO®（abrocitinib）用于成人中重度AD CIBINQO 是一种选择性JAK1 的口服小分子抑制剂。抑制 JAK1 被认为可调节参与 AD 病理生理学的多种细胞因子，包括IL-4、IL-13、IL-31、IL-22 和TSLP。除了在美国获得监管批准外，CIBINQO还在欧盟、英国、日本、韩国、阿拉伯联合酋长国、挪威、冰岛和新加坡获得了营销许可。 2月10日：FDA接受赛诺菲Dupixent®（dupilumab）治疗6个月至5岁中重度AD儿童的优先审查申请 Dupixent是一种全人源单克隆抗体，可抑制IL-4和IL-13通路的信号传导。如果获得批准，Dupixent将成为美国第一种用于治疗这些儿童不受控制的中度至重度AD的生物药物。目前为止，Dupixent仍然是美国唯一被批准用于6岁及以上患者的生物药。 2月24日：赛诺菲达必妥®（dupilumab）在中国获批儿童适应症，用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的6及以上儿童和成人中重度AD 此次6-12岁儿童适应症的获批，意味着达必妥成为了中国唯一一个涵盖了儿童、青少年、以及成人中重度AD治疗的药物。达必妥分别在2020年6月获得NMPA的批准用于治疗成人中重度AD，在2021年9月获得12岁及以上青少年中重度AD。 3月28日：Maruho“Mitchga皮下注射60mg注射器”在日本获批治疗13岁及以上AD相关瘙痒 Mitchga是一种靶向IL31R，针对特应性皮炎相关的瘙痒的单抗疗法。该产品是一种含有Nemolizumab作为活性成分的皮下注射器，后者是中外制药研发的首个也是唯一一个抗IL-31RA的人源化单克隆抗体。根据既往研究，IL-31是一种神经免疫细胞因子，可诱导瘙痒、炎症和皮肤屏障功能障碍，在AD的发展中发挥重要作用。相关III期数据已在NEJM发表，首要终点之一，即用药16周后的瘙痒VAS指数得到了明显下降，但AD的重要指标EASI缓解不够明显。不过，这也是所有针对瘙痒的开发药物的共有短板。 2、临床进展情况 1月5日：Connect Biopharma公布CBP-201全球IIb期临床详细阳性数据 CBP-201是Connect Biopharma使用其专利免疫调节技术平台（Immune Modulation Technology Platform）发现的一种抗体，所靶向IL-4Rα，是包括AD在内的几种炎症性疾病的有效治疗靶点。在接下来的几个月里，Connect Biopharma计划与FDA和有关部门讨论CBP-201数据，并就其计划在中重度AD成人患者中进行的III期临床试验项目寻求反馈。该公司计划于2022年下半年开始启动全球III期临床试验。 2月17日：勃林格殷格翰IL36R单抗Spesolimab完成II期临床根据ClinicalTrials收录的信息，相关研究状态已更新，但勃林格殷格翰尚未公布具体结果。 Spesolimab是一款IL-36R单克隆抗体，可阻断IL-36R的作用。勃林格殷格翰针对该药物的主要布局，包括泛发性脓疱性银屑病（GPP）、掌跖脓疱病（PPP）、溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）和AD在内的几种免疫性疾病。 2月22日：AOBiome公布B244在IIb期临床中对瘙痒和AD严重程度均显示阳性结果 B244是一种外用的鼻内配方，其可产生一氧化氮，后者是一种已知的调节炎症和血管舒张的信号分子，可缓解二型炎症。迄今为止，B244在临床研究中被观察到具有良好的耐受性。免疫学研究数据表明，B244可以降低炎症和瘙痒性细胞因子IL-4、IL-5、IL-13和IL-31。 3月22日：Sanofi/Kymab公布Amlitelimab的IIa试验最后一次给药后可维持疗效24周的观察结果 Amlitelimab是一种新型的阻断OX40L的人源IgG4单克隆抗体。OX40L主要作用于包括树突状细胞在内的抗原呈递细胞。通过靶向抗原呈递，Amlitelimab被认为可能在AD中具有长期和持久的抗炎作用。 3月25日：LEO Pharma公布Adbry®（tralokinumab）治疗中重度AD的III期最新3.5年中期安全性和有效性数据 Adbry（tralokinumab）是一种中和IL-13细胞因子的单克隆抗体。IL-13细胞因子在AD体征和症状的免疫和炎症病程中发挥关键作用。Adbry可特异性结合IL-13细胞因子，从而抑制与IL-13受体α1和α2亚基（IL-13Rα1和IL-13Rα2）的相互作用。 Adbry已于2021年12月获得FDA批准用于治疗成人中重度AD。疗效分析显示，在接受tralokinumab治疗长达3年的成年患者中，各种终点（包括AD的严重程度、瘙痒严重程度和生活质量）持续改善。 3月26日：礼来公布Lebrikizumab III期研究进展，大多数患者实现皮肤清除 Lebrikizumab是一种单克隆抗体，旨在以高亲和力结合IL-13，特异性阻止IL-13Rα1/IL-4Rα异二聚体复合物的形成和随后的信号传导。Advocate 1和2试验中，分别有43%和33%的病人达到IGA 0/1，以及59%和51%的病人达到EASI 75%。 ADvocate 1和2的详细52周结果，以及ADhere的16周数据（lebrikizumab与TCS的III期AD研究）将在未来几个月内披露。礼来和Almirall S.A.计划在完成ADvocate研究后，于2022年底前向世界各地的监管机构提交文件。 3月28日：ASLAN Pharmaceuticals宣布Eblasakimab概念验证研究Ib试验结果 Eblasakimab是一种新型的靶向IL-13受体α1亚基（IL-13Rα1）的单克隆抗体，IL-13Rα1是2型受体的成分之一。 Eblasakimab在第8周时显示出EASI平均百分比变化的剂量依赖性改善。接受600mg QW eblasakimab的患者显示EASI平均降低61%（n=22），接受400mg的患者63%（n=7），接受200mg 50%（n=4）和安慰剂组32%（n=16）。在所有剂量水平下，每个达到EASI-75的患者比例相似：600mg（n=22）为50%，400mg（n=7）为57%，200mg（n=4）为50%，安慰剂组为13%（n=16）。 3月28日：RAPT Therapeutics公布RPT193 Ib期试验生物标志物数据 RPT193是一种通过阻断TH2细胞上高度表达的受体CCR4以选择性地抑制TH2细胞迁移到炎症部位的小分子药物。此次Ib期临床试验数据，与前期的有效性顶线数据一致。作为一项广泛应用评估AD严重程度的基因特征指标，MADAD分数得到了显著缓解。此外，免疫相关通路，包括TH2，TH1，TH22的紊乱信号也有改善。 3、总结当前，AD市场竞争仍然集中在TH2（IL4和IL13）和JAK抑制剂药物之间。值得注意的是，个别药物如IL31R、OX40L也异军突起，有望成为新起之秀。分析认为，生物制剂起效慢但作用时间长，有利于系统性长期控制病情，相对地，小分子抑制剂如JAK抑制剂，可更加快速广泛地发挥作用，可应用于急性病情控制。而这也可能成为创新突破口之一。参考资料： 1. https://www.nature.com/articles/s41573-021-00266-6#citeas 2. https://www.globenewswire.com/en/news-release/2022/01/05/2361507/0/en/Connect-Biopharma-Reports-Detailed-Positive-Dataset-from-the-Global-Phase-2b-Trial-of-CBP-201-in-Adult-Patients-with-Moderate-to-Severe-Atopic-Dermatitis.html 3. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-pfizers-cibinqor-abrocitinib-adults 4. https://www.news.sanofi.us/2022-02-10-FDA-accepts-Dupixent-R-dupilumab-for-Priority-Review-in-children-aged-6-months-to-5-years-with-moderate-to-severe-atopic-dermatitis 5. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04086121 6. https://www.aobiome.com/press/press-releases/ 7. https://mp.weixin.qq.com/s/lKhm_aSQ5ZtSbSd8Rfvw7A 8. https://www.nature.com/articles/s41598-021-93299-1 9. https://eposters.aad.org/abstracts/33781 10. https://www.leo-pharma.com/media-center/news/leo-pharma-presents-new-data-in-moderate-to-severe-atopic-dermatitis-at-the-2022-aad 11. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/majority-patients-treated-lebrikizumab-achieved-skin-clearance 12. https://www.globenewswire.com/fr/news-release/2022/03/28/2410845/0/en/ASLAN-Pharmaceuticals-Announces-Late-Breaker-Presentation-of-Data-From-Eblasakimab-Proof-of-Concept-Study-at-the-2022-American-Academy-of-Dermatology-Annual-Meeting.html 13. https://www.barrons.com/articles/rapt-therapeutics-announces-biomarker-data-from-phase-1b-trial-of-rpt193-consistent-with-disease-modification-in-atopic-dermatitis-01648469117 14. https://www.maruho.co.jp/english/information/20220328.html15.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1917006 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除，谢谢。

小分子药物免疫疗法