TREK1

引言细胞外基质(ECM)结构和硬度的改变是癌症的标志。ECM的生物力学特性是否会影响肿瘤反应性CD8+ T细胞的功能仍是未知的。2024年5月13日，厦门大学周大旺、陈兰芬及陆军军医大学叶丽林共同通讯在Cell 在线发表题为“Osr2 functions as a biomechanical checkpoint to aggravate CD8+ T cell exhaustion in tumor”的研究论文，该研究发现转录因子(TF) Osr2整合了生物力学信号并促进肿瘤反应性CD8+ T细胞的最终衰竭。通过偶联T细胞受体(TCR)信号传导和Piezo1/钙/CREB轴介导的生物力学应力，在终末衰竭的肿瘤特异性CD8+ T细胞亚群中选择性地诱导Osr2表达。一致地，在实体瘤模型中，Osr2的缺失减轻了肿瘤特异性CD8+ T细胞或CAR-T细胞的衰竭，而强迫Osr2的表达则加剧了它们的衰竭。从机制上讲，Osr2招募HDAC3重新连接表观遗传程序，抑制细胞毒性基因表达并促进CD8+ T细胞衰竭。因此，该研究结果揭示了Osr2作为生物力学检查点的功能，可以加剧CD8+ T细胞的衰竭，并可以靶向增强癌症免疫治疗。细胞外基质(ECM)结构和硬度的改变成为癌症的标志之一。肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)分泌的ECM成分通过肿瘤和基质细胞的复杂信号输入网络进行组织和重塑。通常，与健康组织相比，实体瘤表现出更大的ECM硬度。肿瘤微环境(TME)和周围基质中免疫细胞的空间分布强烈影响预后和对癌症治疗的反应。降低ECM硬度可改善T细胞迁移，提高肿瘤免疫检查点阻断(ICB)的疗效。机械敏感离子通道(MSICs)，如degenerin/上皮钠通道(DEG/ENaC)、瞬时受体电位(TRP)、TWIK相关的K+ 通道1 (TREK1)、跨膜通道样(TMC)和压电通道，以及细胞粘附分子如整合素、选择素和钙粘蛋白，已被证明可以感知外部生物力学信号并将其转化为分子信号。模式图（Credit: Cell）Piezo1和Piezo2是新发现的具有高钙亲和力的MSICs，具有进化保守性，参与多种组织的发育和分化，由一系列机械刺激触发。许多作为癌症标志的因素有助于TME中肿瘤特异性CD8+ T细胞功能障碍。然而，实体肿瘤中ECM硬度和细胞外生物力学线索对TME内肿瘤特异性CD8+ T细胞的确切影响在很大程度上仍然难以捉摸。该研究发现一种转录因子(TF) Odd-skipped相关的2 (Osr2)，以前被认为参与腭发育、滑膜关节和骨形成，可以在受生物力学应力的肿瘤特异性CD8+ T细胞中被选择性地显著诱导。Osr2不仅是必要的，而且是充分的，以编程耗竭的T细胞的关键特征，以响应生物力学应力。因此，该研究证实Osr2是一种机械反应性TF，可加重TME中CD8+ T细胞的衰竭，并表明在过继细胞治疗的工程T细胞中干预Osr2信号传导可能提高其对实体瘤的治疗效果。原文链接https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.023责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

Lexicon’s Zynquista (sotagliflozin) is an oral dual inhibitor of the sodium-dependent glucose co-transporter types 1 and 2 (SGLT1 and SGLT2). Image Credit: MacroEcon / Shutterstock. Lexicon Pharmaceuticals reaffirmed its plans to seek approval for Zynquista (sotagliflozin) as an adjunct treatment to insulin in type 1 diabetes (T1D) and chronic kidney disease (CKD) as part of its Q1 financial report. The US-based company expects to resubmit the new drug application (NDA) for Zynquista to the Food and Drug Administration (FDA), following feedback from the agency, by mid-2024. In 2019, the FDA declined to approve the therapy citing safety concerns following a split 8-8 vote from its advisory committee . The FDA advisory committee was particularly concerned about the risk of diabetic ketoacidosis, a serious complication that can become life-threatening if urgent treatment is not administered. The FDA rejection also resulted in Sanofi pulling out of the licensing agreement for Zynquista. Still, Lexicon was able to get approval in 2019 for Zynquista as an adjunctive treatment to insulin in T1D and CKD from the European Medicine Agency (EMA). However, in 2022, the authorisation was withdrawn by the holders of Zynquista’s marketing rights in Europe, Guidehouse Germany, with the company saying it did not wish to “market the product in the EU for commercial reasons”. Zynquista is an oral dual inhibitor of the sodium-dependent glucose co-transporter types 1 and 2 (SGLT1 and SGLT2), which play a role in glucose uptake and reabsorption. The drug was approved by the FDA to reduce the risk of cardiovascular death and heart failure. It was also approved for use in patients with type 2 diabetes, CKD, and other underlying cardiovascular risk factors. It is marketed as Inpefa for the cardiovascular disease indication. See Also: Vertex Pharmaceuticals gets grant for treatment of alpha-1 antitrypsin deficiency with compound of formula (i) Ono Pharmaceutical gets grant for compound for treating disorders associated with TREK-1 and TREK-2 dysfunction Lexicon is also evaluating sotagliflozin as a treatment for hypertrophic cardiomyopathy, with a Phase III trial planned to start in mid-2024. The company has reported $355.6m in cash reserves as of 31 March. If Zynquista gets approved, it will face competition not only from other SGLT-2 inhibitors , including AstraZeneca ’s Farxiga (dapagliflozin), Boehringer Ingelheim’s Jardiance (empagliflozin) and Johnson & Johnson ’s Invokana (canagliflozin), but also from newer innovative therapies such as islet cell transplantation . In June 2023, the FDA approved the first-ever islet cell therapy for T1D, CellTrans’ Lantidra (donislecel). Other therapies in Lexicon’s portfolio include LX9211, a non-opioid therapy for diabetic peripheral neuropathic pain; and LX9851, a treatment for obesity and weight management. The company is evaluating LX9211 in a Phase II PROGRESS trial (NCT06203002), with the topline data expected in Q2 2025.

引言即使没有高血糖症，糖尿病前期也可能发生神经性疼痛。糖尿病前期神经性疼痛（PDNP）的存在给糖尿病前期患者的治疗带来了难题。然而，仍不清楚这一疼痛背后的作用机制。2024年4月16日，空军军医大学陈俊及武俊杰共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Sortilin-Mediated Inhibition of TREK1/2 Channels in Primary Sensory Neurons Promotes Prediabetic Neuropathic Pain”的研究论文，该研究旨在探讨PDNP的发生机制并确定潜在的治疗靶点。由高能量饮食诱导的糖尿病前期动物模型表现出异常性机械疼痛和热痛觉过敏。此外，这些大鼠的背根神经节（DRG）神经元中出现过度兴奋和钾电流减少。TREK1和TREK2通道属于双孔结构域K+通道（K2P）家族，在控制细胞兴奋中起重要作用，但在DRG神经元中出现下调。研究发现，这一改变由Sortilin调控，Sortilin是一种调节TREK1表达的分子伴侣。Sortilin的过表达对TREK1和TREK2的表达产生负面影响，导致大鼠DRG神经元兴奋性增加和外周疼痛敏感性增强，通过遗传或药理学方法下调Sortilin或激活TREK1/TREK2通道可以缓解PDNP。因此，靶向Sortilin介导的TREK1/2通路为改善PDNP提供了一种潜在治疗方法。葡萄糖耐受异常（IGT）或胰岛素抵抗受损但不符合II型糖尿病诊断标准的个体通常被认为是糖尿病前期。据报道，在葡萄糖代谢障碍的初始阶段会出现神经病变。与糖尿病神经性并发症仅在长期高血糖后发生的观点相反，糖尿病前期神经病变（PDN）出现在高血糖发作之前。此外，部分研究强调了糖尿病前期慢性轴突多发性神经病变的发生，这是神经性疼痛的主要原因，也是糖尿病足溃疡的起始因素。因此，许多糖尿病前期患者可能会出现周围神经病变或神经性疼痛，其特征是周围神经的远端到近端变性，导致疼痛、虚弱和最终的感觉丧失。大约50-60%的糖尿病前期患者患有持续性糖尿病前期神经性疼痛（PDNP），由于缺乏对PDNP发生机制的了解，仍缺乏有效的治疗方法。高能量饮食（HED）诱导的糖尿病前期动物模型具有可重复性和临床相关性，被广泛用于探索糖尿病前期和PDNP的发病机制。HED喂养后，大鼠逐渐出现IGT和胰岛素浓度升高，还出现明显的疼痛性神经病变和神经传导缺陷。然而，过去几十年中，缺乏神经电生理学和组织学数据来证明糖尿病前期存在PDNP。近年来，相关学者对糖尿病前期周围神经的形态特征进行了研究。结果表明，髓鞘是松散的，无序的，部分破裂成囊泡样膜碎片。此外，超微结构病理研究表明无髓鞘神经纤维中存在轴突病变。几项调查糖尿病前期神经功能的研究报道轴突中Ca2+水平显著降低、神经传导延缓且周围神经系统（PNS）中神经元线粒体功能受损。糖尿病前期相关神经病变的发展也可能受到复杂致病因素的影响。目前，仍不清楚PDNP背后的分子机制。DRG神经元中TREK1表达谱的特征表明，糖尿病前期大鼠NF200、IB4和CGRP阳性神经元中TREK1的表达降低（Credit: Advanced Science ）电压依赖性Na+和K+通道的顺序激活可影响神经兴奋性和膜活性特性，也是参与去极化和复极化的两种重要离子通道。双孔域K+通道（K2P）是K+通道的重要分支，是钾电流的主要关联分子，在控制细胞兴奋性方面发挥重要作用。哺乳动物中，K2P家族由15个不同成员组成，根据序列相似性分为6个亚家族。其中，TWIK相关的K1通道（TREK）亚家族在神经系统中广泛表达，尤其是在PNS中，包括三个成员：TREK-1、TREK-2和TWIK相关花生四烯酸激活的K1通道（TRAAK）。这些亚家族成员表现出超过78%的序列同源性，且部分激活机制相同，能够被膜拉伸和肿胀、细胞酸化（pHi）、温度升高、多不饱和脂肪酸（如花生四烯酸、溶血磷脂和磷脂酰肌醇4，5-二磷酸）以及挥发性麻醉剂（如氟烷和异氟烷）激活。因此，这些通道在麻醉、神经保护、抑郁和疼痛等多种生理和病理过程中发挥作用。就细胞电生理特性而言，三个K2P通道对DRG神经元中的背景K+电流具有显著影响，其主要发生器是TREK2通道（69%），其次是TREK-1通道（12%）和TRAAK通道（3%）。近期证据表明，各种TREK通道在慢性疼痛的处理过程中起着至关重要的作用。利用转基因技术，相关学者发现缺乏TREK1或TREK2通道的小鼠对热和机械刺激都表现出超敏反应。疼痛动物模型研究表明，TREK1和TREK2通道在调节各种情况下的伤害感受性超敏反应中起着至关重要的作用，如偏头痛、脊神经结扎（SNL）诱导的神经性疼痛、福尔马林诱导的炎性疼痛、前列腺炎疼痛和奥沙利铂诱导的疼痛。因此，TREK1和TREK2通道可以作为镇痛的分子靶点。然而，尚不清楚TREK1和TREK2通道在糖尿病前期引起的神经病理性疼痛中的作用机制。此外，细胞内分选和支架蛋白可以调节TREK通道的表达，如Sortilin、微管相关蛋白2和外壳蛋白复合物1是TREK1表达的潜在调节因子。Sortilin是一种分选蛋白，在中枢神经系统（CNS）和其他细胞类型（如脂肪细胞、肝细胞和巨噬细胞）中大量表达，在蛋白质运输和葡萄糖及脂质代谢调节中起关键作用。据报道，神经系统中Sortilin可调节皮质神经元膜上TREK1的表达，并作为分子抗抑郁药的靶点。然而，尚不完全清楚Sortilin调节糖尿病前期DRG神经元中TREK1和TREK2表达的机制。总之，调控感觉神经元中TREK1/2通道的表达可能会影响神经元兴奋性和伤害感受，，其可视为治疗疼痛的潜在治疗靶点。该研究确定了TREK1和TREK2在PDNP中的作用，并研究了Sortilin在这些通道中的调节作用。结果表明，Sortilin过表达导致TREK1和TREK2表达降低，有助于调控糖尿病前期大鼠的神经过度兴奋性和伤害感受性超敏反应。原文链接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202310295责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述