Texas Tech University Health Sciences Center

2025年12月23日，上午9点30分，港交所大厅，喜气洋洋的红色背景板前，香槟杯还没碰到一起，所有人的目光就被钉在了交易大屏上。 翰思艾泰，代码3378.HK，发行价32港元。钟声的余音还在大厅里嗡嗡作响，开盘价跳了出来：28.9港元。 直接破发。现场响起一阵压抑的、窸窸窣窣的吸气声。然后，那条代表股价的线，像断了线的风筝，头也不回地往下栽。17.2港元——收盘价。 人群中心，创始人张发明，一身深蓝色西装。60岁，头发梳得一丝不苟。他没看那片刺眼的绿，只是静静看着手里几页纸。那是公司核心产品HX009最新的临床数据。 旁边有人低声说：“张博士，破发了……”他微微点头，嗯了一声，目光没离开那几页纸。仿佛那上面跳动的不是数据，是心跳。 后来有人问他感受，他说：“我们做药的，不看一天两天的股价。我们看一天两天的命。” 语气平得像老家天门冬天结冰的池塘。 No.01 田埂走出的“药痴” 张发明的路，从一开始，就和很多人相反。1979年，16岁，湖北天门石家河镇。他背着打着补丁的行囊，挤上长途汽车，去武汉大学报到。 第一次见长江，他站在船头，愣了半天。“知识改变命运”，那刻从标语变成了眼前翻滚的、实实在在的江水。 在武大，从本科读到硕士，他钻进了分子的世界。然后一脚踏进中国科学院，师从“中国胰岛素之父”邹承鲁。 1990年，他飞往美国，在得克萨斯大学西南医学中心搞研究。一篇《自然》论文，让他早早触摸到科研金字塔的尖。 按常理，接着该是在学术象牙塔里步步高升。但1994年，他拐了个急弯——脱下白大褂，穿上西装，进了美国制药巨头礼来公司。 从学术界跳到工业界，这叫“下海”。同事看不懂。他说：“在实验室，论文是终点。在药企，病人的病床才是终点。” 在礼来11年，他从实验室研究员，做到全球统计及信息科学部经理。抗抑郁药Cymbalta等重磅药，从他手里走过全流程。他摸透了现代制药工业庞然大物的每一颗齿轮。 钱、地位、安稳，都有了。2005年，他又一次转身，回印第安纳大学当教授。可产业界的硝烟，已经浸透了他的思维。实验室的安静，让他心里发慌。 2007年，他创业了。联合创办的中美冠科生物，做新药研发服务。2013年，公司在中国台湾上市；2017年，被日本JSR集团以约26.4亿人民币收购。一次漂亮的资本退出。 图源：招股书 2009年，他在老家天门再创业，做高端原料药。也很成功。在别人看来，功成名就，该歇了。2016年，张发明50多岁，却启动了第三次，也是最难的一次创业：做全球创新的抗癌新药。 朋友劝他：“老张，你图啥？前面两次不够你吃一辈子？”他答不上来具体图啥，就觉得心里有个地方，一直空着。 No.02 1500天“死磕” 张发明这次瞄上的，是肿瘤免疫治疗，癌症治疗最前沿、也最残酷的战场。他把这比作一场“拆弹游戏”。“癌细胞是恐怖分子，身上绑着两种‘别杀我’的炸弹。 PD-1抑制剂，只能拆掉一种。我们要做的，是研发一个‘双料排爆专家’，两手同时动作，把两颗炸弹一起拆了。” 翰思艾泰在研管线 图源：招股书 这个“双料排爆专家”，就是翰思艾泰的王牌——HX009，全球唯一进入临床阶段的PD-1/SIRPα双功能抗体融合蛋白。 名字拗口，但道理很直白。癌细胞用PD-L1和CD47两个信号，给免疫细胞“催眠”。HX009能同时阻断这两个信号，叫醒免疫细胞，对癌细胞发动总攻。 想法很酷，做起来是地狱难度。在武汉光谷生物城的研发中心，时间是用“迭代次数”来计算的。蛋白质工程实验室里，年轻博士盯着屏幕上的分子三维结构，眼睛布满血丝。 “这个分子，我们改了47版。”他说。每改一版，就要重新表达、纯化、测试，一个循环，两周就没了。 隔壁细胞房，研究员凌晨三点还在给培养皿换液。里面是患者身上取出的肿瘤细胞。“看着它们在药水里慢慢停止分裂，那种感觉……值了所有加班。” 从2017年公司真正转向创新药研发算起，到2025年上市，差不多正好1500天。这不是简单的1500天，是“死磕”的1500天。 张发明把这种“死磕”，叫做 “笨功夫” 。“创新药没有捷径，就是一遍遍试错，一遍遍推翻重来。聪明人很多，但肯下‘笨功夫’的，不多。” No.03 资本的冰与火 所以，当带着“全球唯一”光环的翰思艾泰，在港交所上演“上市即破发”的戏码时，张发明并不意外。这是一场早就预定的、资本市场的“成人礼”。 就在前一天，2025年12月22日，港交所四只新股集体破发。华芢生物跌29.32%，明基医院更狠，几乎腰斩，跌49.46%。港股“打新稳赚”的神话，早就碎了一地。 投资者变了。他们不再为“故事”和“情怀”买单，他们举着放大镜，审视每一个IPO：你什么时候能赚钱？你的药凭什么能成？ 翰思艾泰的招股书，写满了“风险”：连续亏损，2023年亏8462万，2024年亏1.17亿；没有主营业务收入；核心产品还在临床中期……每一行字，都像一根冰锥。 一边是基石投资者的热情：富德资源、国泰君安等7家，真金白银掏出9337万港元认购，占募资额15.9%。他们赌的是长期，是未来。 图源：招股书 另一边是二级市场的冷酷：散户和机构用脚投票，他们怕了。创新药是场豪赌：“双十定律”——十年时间，十亿美金，成功率个位数。 太多故事，最终只剩一地鸡毛。 一位北京的投资大佬说得直接：“科学家觉得是突破，资本家眼里可能只是成本。HX009是‘全球唯一’，但‘唯一’不等于‘必需’。你得证明，你比现有的药好多少，有多少人非用不可。” 张发明懂这套规则。“我们像是跑马拉松，现在刚跑了10公里，有人就想看冲线的照片。”他苦笑一下，“你得让人相信，你能跑完全程，而且能拿名次。” No.04 落在光谷的土壤里 张发明把公司总部从杭州迁回武汉光谷，不是衣锦还乡，是战略落子。他想把翰思艾泰这粒“新药种子”，种在光谷这块特殊的土壤里。 截至2025年底，光谷境内外上市公司达71家，其中生物医药有9家。这里长出的，不止是楼，是生态。政府角色很妙，它不直接下场踢球，但修球场、定规则、当啦啦队。 “第一笔关键投资，是政府牵的线。最难的中试车间，是政府帮着量身定制的。”光谷一位老创客说。 更关键的是“耐心”，政府投资基金，甚至被允许100%亏损。这种“容错率”，是给创新者最奢侈的礼物。张发明不是孤例。在光谷，这样的“药痴”扎堆。 武汉大学的杨代常教授，二十年，就让水稻“长”出人血清白蛋白，全球首创。为了试药，他瞒着家人，第一个往自己血管里打。 武汉科技大学的张同存教授，为了用CAR-T疗法治艾滋病，在无人区坚守十多年。最初的动力，是想救患癌的母亲。 这群人，不信捷径，只信“笨功夫”。他们构成了光谷，乃至中国生物医药最硬的脊梁。 他们赶上了时候。国家新规频出，大力扶持创新药。中国医药市场，正从“仿制”的泥泞里，奋力爬向“原创”的高地。 但高地之下，已是红海。仅PD-1/PD-L1抑制剂，国内就挤了23款产品，肺癌、肝癌等大适应症，杀成了血海。 张发明选了条险路：“农村包围城市”。先不打肺癌、肝癌这些“大城市”，而是主攻EBV阳性淋巴瘤、晚期黑色素瘤这些“小城镇”。 这里患者少，竞争也少，但需求一样迫切，甚至更绝望。“先活下来，证明自己行，再谈扩张。”这是现实主义的生存智慧。 No.05 救命的药，与永不过时的刚需 上市，不是终点，是另一场更漫长赌局的开始。翰思艾泰IPO募了5.31亿港元。这笔钱，是弹药。35%给王牌HX009，推进关键临床；33%给其他管线。 每一分钱，都要变成临床试验、研究报告和患者的希望。创新药研发，有个残酷的时间表：I期看安全，II期看有效，III期看确证。 每一步都是鬼门关，都可能让前面所有努力归零。张发明面前，至少还有五到十年的长征。这1500天的“死磕”，只是序幕。 真正的压力，在看不见的地方。在武汉市某三甲医院的肿瘤科，65岁的李奶奶，EBV阳性淋巴瘤，三线治疗都失败了。 她轻声问医生：“听说……有种新药在试？”眼里那点微弱的光，比港交所所有的灯都亮。李奶奶不知道，她等待的希望之一，可能就是HX009。 临床试验协调员小周，每天面对无数个“李奶奶”。“每次签知情同意书，手都抖。你知道，你递过去的可能不只是药，是一个家最后的指望。” 这就是张发明们“死磕”的全部意义。招股书上的亏损数字是冷的，但数字背后的人，是热的。“就想造出救命的药。”这句话，张发明说出来时，没有一点慷慨激昂。 平平淡淡，像在说“就想吃碗热干面”。但就是这句最朴实的话，撑着他走过1500天，撑着他面对上市腰斩，眼神都不晃一下。 这场赌局，不为输赢，只为坚持。而坚持本身，就是中国创新药故事里，最动人的章节。

「IPO 全观察」栏目聚焦首次公开募股公司，报道企业家创业经历与成功故事，剖析公司商业模式和经营业绩，并揭秘 VC、CVC 等各方资本力量对公司的投资加持。作者丨冯汝梅编辑丨关雎图源丨 Midjourney今天，翰思艾泰生物医药科技（武汉）股份有限公司（股票代码：3378.HK，下称"翰思艾泰"）在港交所成功上市，是武汉第 2 家通过港股 18A 生物科技规则上市的企业。本次 IPO，翰思艾泰全球发售 1832.1 万股 H 股，发行价为 32 港元 / 股，募资总额 5.86 亿港元，发行市值近 44 亿元。上市首日，开盘价为 28.9 港元，截至发稿，最新市值 30 亿港元。翰思艾泰正在研发用于癌症及自身免疫疾病精准治疗的创新药，解决该领域未被满足的医疗需求。截至目前，公司拥有 10 款候选药物管线，其中 3 款处于临床阶段、7 款处于临床前阶段。目前，其核心产品 HX009 是全球唯一进入临床开发阶段的 PD-1/SIRP α 双功能抗体融合蛋白（PD-1 和 SIRP α 都是免疫细胞上的"刹车"蛋白，肿瘤用它来逃避免疫攻击），已完成中国和澳大利亚Ⅰ期临床试验，正在中国推进多个适应症的Ⅱ期临床试验。另一款全球首创产品 HX044 已在中国和澳大利亚启动了针对晚期实体瘤的Ⅰ期临床试验。此外，公司早期将 PD-1 单抗 HX008（普特利单抗）转让给乐普生物，获得了 3.5 亿元一次性里程碑付款及后续特许权使用费收入，为无商业化产品阶段的研发提供了现金流支持。此次募集资金将主要投向产品研发，约 35% 用于 HX009 临床推进，约 33% 用于 HX301 及 HX044 研发，约 17% 用于其他管线早期开发，约 5% 用于商业化准备，其余用于营运资金。上市前，翰思艾泰完成 3 轮融资，总额约 1.54 亿元。主要投资方包括贝达药业、龙磐投资、杭州红业睿吉、东湖高新集团等。2024 年 6 月完成 B+ 轮融资后，公司投后估值达 16.15 亿元。本次发行还得到了 7 名基石投资者的支持，包括富德资源、Sage Partners Master Fund、国泰君安、TFI Investment Fund SPC、Main Source Capital Limited、YStem Capital 及春雷资本，合计认购约 9337 万港元，约占募资总额 15.9%。上市后，创始人张发明通过多层持股主体合计持有公司 55.89% 股份，保持绝对控股地位。机构股东方面，龙磐资本和杭州红业睿吉各持 9.44%，并列成为公司第一大外部机构股东。01 湖北农村走出的 IPO 敲钟人现年 60 岁的张发明，出生在湖北天门石家河镇的一个普通农村家庭，16 岁时考入武汉大学物理化学专业，是家中第一个走出乡村的大学生。到武大读书，也是他第一次走进大城市。翰思艾泰创始人张发明 图源：翰思艾泰官网在武汉大学，张发明先后获得了物理化学学士和高分子化学硕士学位。之后，他进入中国科学院生物物理研究所攻读生物化学博士学位，师从中国蛋白质酶及胰岛素之父、著名生物化学家邹承鲁院士，聚焦生物大分子结构与功能的关联研究。1990 年，张发明远赴美国，成为得克萨斯大学西南医学中心研究员，进行与胰岛素信号转导有关的生物化学研究。其间，他还以第一作者身份在《Nature》发表论文。1994 年，张发明加入美国礼来制药，开启了长达 11 年的跨国药企职业生涯。从最初的蛋白质优化组高级科学家，到后来的全球统计及信息科学部经理，他完整经历了药物开发全流程，并参与过抗抑郁药 Cymbalta 等重磅药物的研发。值得注意的是，他在深耕产业的同时并未停止学习。他于 2003 年 8 月在印第安纳大学凯利商学院获得工商管理硕士学位，并在 2005 年选择重返学术领域，出任印第安纳大学化学系副教授，负责教授课程及进行癌症及糖尿病领域研究。不过，张发明并未止步于实验室的"象牙塔"中。早在 2007 年，他开始首次创业，联合创办了中美冠科生物技术有限公司，专注于临床前抗癌新药研发服务。在他的带领下，冠科生物于 2013 年登陆台湾证券交易所，成为当时国内少数在台上市的 CRO 企业（Contract Research Organization，合同研究组织，专门帮药企做研发外包）。2017 年被日本 JSR 集团以约 120 亿新台币（约合 26.4 亿元）收购。这还不是结束。2025 年 11 月 13 日，艾迪康宣布以 2.04 亿美元（约合 14.8 亿元）从 JSR 收购冠科生物 100% 股权（不含生物样本业务），交易预计 2026 年年中完成。这家企业由此迎来第二次战略易主，迈入诊断与研发协同发展的新阶段。2009 年，张发明再次创业，在家乡湖北天门创办中美华世通生物医药科技股份有限公司，聚焦高端原料药生产。现在，公司已成长为高分子药物与代谢性疾病领域的全产业链企业。2016 年，已经 50 多岁的张发明再次出发，开始第三次创业。当时，全球生物医药行业正掀起双特异性抗体研发热潮，葛兰素史克、赛诺菲、强生、诺华等跨国药企纷纷通过数十亿美元级的合作与收购布局双抗技术平台。而国内 PD-1 单抗研发虽处于临床早期，但靶点同质化的竞争苗头已现。同时，已上市 PD-1 单抗在临床应用中暴露的耐药性、免疫相关不良反应等问题，也为下一代疗法提供了机会。凭借对行业趋势的判断，张发明锁定"下一代双抗免疫疗法"赛道，聚焦 PD-1 耐药难题，走差异化研发路线。2014 年 12 月，翰思艾泰的前身武汉艾泰管理咨询有限公司在武汉注册成立，初期未开展实质业务。2017 年 11 月，张发明通过其全资持股的蔡张生物科技以 0 元收购该公司全部股权，并更名为翰思艾泰。2022 年，张发明将总部从杭州迁至武汉光谷生物城。随后，他收购杭州翰思生物股权，整合其结构生物学团队，搭建核心研发班底——邀请拥有近 20 年生物医学研发经验的李其翔博士担任 CEO 和首席科学家。李其翔曾主导冠科生物建成全球规模最大的癌症病人相关实验模型库，协助评估过近半数 FDA 近年批准的癌症新药。还聘请拥有 20 年新药研发经验的张磊博士出任首席医学官，完善临床开发体系。以此为平台，张发明正式进军创新药研发。这一次，他的目标不再是研发服务或原料药，而是直接开发具有全球竞争力的源头创新药物。02 做全球首创的肿瘤治疗药物翰思艾泰的所有努力，都指向一个核心目标：开发更有效、更安全的下一代肿瘤免疫疗法。公司认识到，以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的第一代免疫检查点疗法，虽然革新了癌症治疗，但仍存在应答率有限和耐药性等瓶颈。（PD-1 是免疫细胞上的"刹车"蛋白，PD-L1 是肿瘤细胞上的"伪装"蛋白，两者结合会让免疫细胞"休眠"。PD-1/PD-L1 抑制剂就是专门打断这种结合，让免疫细胞重新"醒过来"攻击癌细胞。）为此，公司选择了"双功能抗体融合蛋白"，即一个分子同时作用于两个关键靶点或通路，作为主要技术路径，并构建了自主技术平台。翰思艾泰在研管线 图源：招股书目前，公司最核心的两款在研产品是 HX009 和 HX044，它们分别针对当前免疫治疗的两大痛点。HX009 是一款 PD-1/SIRP α 双功能抗体融合蛋白，其设计旨在同时阻断 PD-1 免疫抑制信号和 CD47-SIRP α 介导的免疫逃逸信号，从而协同激活 T 细胞和巨噬细胞，对抗肿瘤。值得一提的是，HX009 在临床开发策略上采取了差异化的"由小及大"路径。公司优先推进其在 EBV 阳性非霍奇金淋巴瘤、晚期黑色素瘤等缺乏有效疗法的适应症上的临床研究。Ⅰ期临床试验数据显示，HX009 安全性良好，未出现传统 CD47 抗体常见的严重贫血等血液毒性，且在多个难治性肿瘤中观察到初步抗肿瘤活性信号。翰思艾泰正在国内推进 HX009 针对多个适应症的三项关键临床研究，同时探索其与德曲妥珠单抗联合治疗 HER2 低表达乳腺癌等大瘤种适应症的潜力，为未来的市场拓展打开想象空间。HX044 被设计用于解决 PD-1/PD-L1 抑制剂耐药这一临床难题，尤其针对非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、胃肠癌等泛实体瘤。它是一款全球首创的 CTLA-4/SIRP α 双功能抗体融合蛋白，是个"一箭双雕"的设计，同时干两件事：CTLA-4 端耗竭肿瘤里的免疫抑制细胞（Tregs），SIRP α 端激活巨噬细胞去吞噬肿瘤。同时大幅降低对正常组织的毒性、拓宽治疗窗口。目前，HX044 已在澳大利亚和中国同步开展用于治疗晚期实体瘤的Ⅰ a/ Ⅰ期临床试验。此外，HX044 已获得国内联用 PD-1 抑制剂的临床批件，后续将推进联合治疗探索，进一步挖掘其在耐药肿瘤治疗中的潜力。处于Ⅰ期临床的 HX301 是多靶点激酶抑制剂，靶向 CSF1R、ARK5 等关键通路，能穿透血脑屏障，目前推进与替莫唑胺联用治疗脑胶质母细胞瘤的Ⅱ期研究。7 款临床前产品则覆盖 ADC、双特异性抗体、小分子抑制剂等类型，包括针对急性移植物抗宿主病的 HX035、针对亚型淋巴瘤的 HX111 等。支撑这些创新分子诞生的，是公司自主研发的 VersatiBody 抗体工程平台。该平台的特点在于高度的模块化和灵活性，能够支持多样化的双特异性抗体形式设计，并能根据靶点生物学特性优化分子的稳定性、疗效和安全性。图源：翰思艾泰官网VersatiBody 平台的可行性已通过早期产品得到验证。公司与中山康方联合开发的抗 PD-1 单抗 HX008 转让给乐普生物后，于 2022 年获批上市。这为公司带来了 3.5 亿元里程碑现金款项以及占销售收入净额 4.375% 的年度特许权使用费。2023 年和 2024 年，公司分别获得约 440 万元及 1310 万元特许权使用费。此外，翰思艾泰还拥有专注于自身免疫疾病领域的 autoRx40 等技术平台，形成了多元化的管线布局。03 红海突围翰思艾泰所处的肿瘤免疫治疗领域，其技术路径正在从早期的单一靶点抑制，进展为多靶点、多机制的联合疗法开发。据弗若斯特沙利文报告，全球 PD-1/PD-L1 抗体药物市场在 2024 年已达 537 亿美元，随着越来越多单抗及双抗上市，预计到 2030 年将达 725 亿美元。然而，行业的共识是，单一 PD-1/PD-L1 疗法的增长瓶颈逐渐显现，未来的突破将依赖于能够克服耐药性、治疗"冷肿瘤"（指免疫细胞很少或完全进不去的肿瘤，免疫治疗很难起效）或提升安全性的新技术。公司核心产品所涉及的两个方向，正是当前全球研发的热点前沿，但也意味着需要直面明确的竞争格局。首先，在靶向 Tregs 以解决 PD-1 耐药的方向上，国际竞争激烈。例如，BioNTech 与 OncoC4 联合开发的新一代 CTLA-4 抗体 Gotistobart，已在 PD-1 耐药肺癌、结直肠癌中展现显著生存获益，其早期合作首付款高达 2 亿美元，验证了该路径的价值。国内也有和铂医药、中生制药等多家公司布局。翰思艾泰的 HX044 采用"双靶点"设计，其差异化和潜在优势在于通过同时结合 CTLA-4 和 SIRP α，可能实现更精准的肿瘤微环境调控，其独特的安全性和疗效有待临床数据进一步验证。在更前沿的髓系细胞衔接器（MCE）领域，竞争已进入白热化。MCE 是一种旨在激活巨噬细胞等"清道夫"免疫细胞的新型平台，因其治疗"冷肿瘤"的潜力而被巨头重金押注。该领域的先行者如 Dren Bio 已获诺华、赛诺菲等企业数亿至数十亿美元级合作。国内方面，泽安生物等企业的 MCE 平台亦先后与礼来、GSK 达成重磅合作。在这一赛道，翰思艾泰的独特之处在于，其 HX044 和 HX009 均涉及 SIRP α 靶点，属于 MCE 范畴，这使得公司成为全球少数同时拥有两款临床阶段 MCE 管线的生物科技公司之一，其技术平台的对外合作潜力也构成了重要的长期价值看点。最后，PD-1 靶向双特异性抗体及双功能融合蛋白领域竞争已相对激烈，全球有逾 40 款药物处于开发阶段，覆盖 15 + 个靶点，多数仍处于Ⅰ / Ⅱ期。图源：招股书作为全球唯一同时靶向 PD-1 与 CD47 的双功能融合蛋白，翰思艾泰的 HX009 采用差异化临床策略：避开肺癌等竞争激烈的红海赛道，优先布局 EBV 阳性淋巴瘤等需求迫切、治疗手段稀缺的适应症，同时探索与明星药物联用，切入乳腺癌等大市场。当然，创新药研发注定伴随多重考验，行业普遍受研发周期长、投入高、不确定性大的固有属性制约。翰思艾泰核心产品目前均处于临床或临床前阶段，尚未盈利。招股书也披露，自成立以来，公司持续面临重大净亏损，预计未来一段时期内仍将维持净亏损状态，可能无法实现或维持盈利。翰思艾泰的成功，最终仍将取决于关键临床试验能否取得积极数据并获得监管批准。同时，肿瘤免疫赛道竞争激烈，公司需要在其选择的差异化路径上持续生成可靠的临床数据，以保持领先性。本文为创业邦原创，未经授权不得转载，否则创业邦将保留向其追究法律责任的权利。如需转载或有任何疑问，请联系 editor@cyzone.cn。

该篇日报由R·base创作生成，人工审核校对。 姜昊/杨锦林/杨丽/柯博文等Cell：转录因子TFAP2β相分离异常，是食管鳞癌关键驱动力和治疗靶点 Cell——[42.5] ① 研究背景与设计 ：本研究针对食管鳞状细胞癌（ESCC）早期诊疗难题，通过改良的微量样本ATAC-seq技术结合RNA-seq，绘制了ESCC患者癌旁、黏膜层及黏膜下层组织的染色质开放性与转录图谱。② 核心发现与意义 ：转录因子TFAP2β的液-液相分离（LLPS）缺失是ESCC发生的关键驱动力，小分子化合物A6可通过恢复其相分离发挥显著的抑癌疗效。③ 关键因子筛选与验证 ：多组学联合分析锁定TFAP2β为ESCC中关键的下调转录因子，体内外功能实验证实其具备显著抑制细胞增殖、迁移及促进凋亡的生物学功能。④ 相分离调控机制 ：TFAP2β通过其含有保守正电荷残基的固有无序区（IDR2）发生核内相分离，且该凝聚体形成能力对其发挥肿瘤抑制功能至关重要。⑤ 转录抑制与招募机制 ：TFAP2β凝聚体通过占据癌基因ZNF131启动子区域，阻碍促癌转录激活因子YAP1的结合，从而抑制ZNF131转录，同时作为平台招募NFIX和ID4以协助其结合DNA。⑥ 靶向药物筛选 ：基于结构的虚拟筛选结合动力学模拟，揭示小分子A6能直接结合TFAP2β的Arg382和Asn380位点，诱导构象改变并特异性增强其相分离。⑦ 临床前疗效评估 ：在ESCC细胞系、小鼠异种移植瘤、尾静脉转移模型及患者来源类器官（PDO）中，A6均通过靶向促进TFAP2β相分离显著抑制了肿瘤进展且无明显毒性。 【原文信息】 Targeting TFAP2β condensation suppresses the development of esophageal squamous cell carcinoma 2025-12-16 , doi: 10.1016/j.cell.2025.11.019 黄鲁/任超然/陶倩等Nature子刊：光照也能减肥？视觉信号"关掉"下丘脑饥饿开关 Nature Neuroscience——[20] ① 研究背景与模型构建 ：本研究针对明亮光照调节代谢的神经机制缺失问题，利用小鼠模型结合病毒示踪及光/化学遗传学技术，解析了视觉信号调控进食的神经环路。② 核心发现 ：研究发现3,000 lux以上的明亮光照能显著抑制小鼠的进食行为并减缓体重增加，确立了该效应依赖于特定的视网膜-下丘脑神经通路。③ 上游神经环路解析 ：SMI-32阳性的ON型视网膜神经节细胞直接投射至腹侧外侧膝状体（vLGN），进而通过GABA能神经元抑制外侧下丘脑（LHA）的活动。④ 环路功能的双重验证 ：激活视网膜-vLGN-LHA通路足以模拟光照的厌食效应，而阻断该通路则能完全消除明亮光照对进食和体重的抑制作用。⑤ 下游效应执行中枢 ：接受vLGN投射的LHA神经元主要通过调控外侧/腹外侧导水管周围灰质（l/vlPAG）而非外侧缰核等区域，来介导抑食效应。⑥ 非压力性代谢调控 ：行为学与皮质酮检测证实，该光照疗法的抑食效果独立于压力、焦虑情绪、睡眠结构或运动水平的改变，具有高度特异性。⑦ 光疗抗肥胖潜力 ：长期明亮光照能有效对抗高脂饮食诱导的肥胖，提示靶向该视觉-下丘脑环路可作为治疗代谢性疾病的新策略。 【原文信息】 Bright light exposure suppresses feeding and weight gain via a visual circuit linked to the lateral hypothalamus 2025-12-12 , doi: 10.1038/s41593-025-02156-1 林海/徐俊波/冯钟徽/李海芳等NC：肠菌P. copri促进脂肪褐变，改善肥胖 Nature Communications——[15.7] ① 研究背景与设计 ：本研究结合临床肥胖队列与高脂饮食（HFD）小鼠模型，探究肠道共生菌Prevotella copri调控白色脂肪组织（WAT）褐化的作用及机制。② 核心发现与意义 ：P. copri分泌琥珀酸，经巨噬细胞SUCNR1-FOXM1-IL-6-STAT3轴，促进腹股沟WAT（iWAT）褐化，进而改善肥胖。③ 菌群丰度特征 ：临床数据显示肥胖者粪便P. copri显著减少，且该菌及琥珀酸水平与皮下脂肪UCP1和TBX1表达呈正相关。④ 诱导脂肪棕色化 ：补充P. copri活菌或琥珀酸可显著抑制HFD小鼠体重增长，通过上调iWAT中Ucp1等基因增强产热并改善糖代谢。⑤ 受体依赖性验证 ：Sucnr1敲除小鼠实验证实，P. copri及琥珀酸的抗肥胖与促棕色化效应严格依赖于受体SUCNR1（GPR91）。⑥ 免疫代谢互作 ：该过程依赖iWAT巨噬细胞招募，其分泌的IL-6经 p-STAT3激活Ucp1转录；清除巨噬细胞或敲除Il-6均阻断此效应。⑦ 上游转录调控 ：转录因子FOXM1被证实在SUCNR1下游直接结合Il-6启动子从而上调其转录，启动下游产热程序。 【原文信息】 Prevotella copri promotes white adipose browning and ameliorates adiposity 2025-12-13 , doi: 10.1038/s41467-025-67327-x 仝涛等：肠脑轴新发现，补充肠道丁酸或可治疗肌张力障碍 Advanced Science——[14.1] ① 研究背景与模型 ：本研究利用表现出DYT25型肌张力障碍特征的 Gnal+/- 小鼠模型，探究肠道菌群失调在疾病病理生理学中的机制关联。② 核心发现与意义 ：研究证实肠道菌群失调引起的丁酸缺乏介导了运动功能障碍，补充丁酸可通过恢复纹状体GABA信号改善症状，提示其治疗潜力。③ 菌群与代谢特征 ：Gnal+/- 小鼠肠道中 Blautia 和 Butyricicoccus 等丁酸产生菌丰度显著降低，且丁酸代谢通路发生功能性紊乱。④ 代谢物水平改变 ：靶向代谢组学分析显示，Gnal+/- 小鼠粪便和血清中的丁酸水平显著下降，且该下降与运动协调能力缺陷呈正相关。⑤ 菌群移植验证 ：将 Gnal+/- 小鼠的粪便菌群移植给抗生素处理的野生型小鼠，足以诱导后者出现显著的肌张力障碍样运动缺陷。⑥ 丁酸干预效果 ：口服丁酸钠显著改善了 Gnal+/- 小鼠的运动缺陷，同时在转录水平上调了纹状体中GABA合成及转运相关基因。⑦ 单核转录组机制 ：snRNA-seq揭示丁酸补充主要逆转了小胶质细胞和内皮细胞等的转录改变，并特异性恢复了纹状体中降低的GABA水平。 【原文信息】 The Gut Microbiota Regulates Motor Deficits via Butyrate in a Gnal+/- Mouse Model of DYT25 Dystonia 2025-12-12 , doi: 10.1002/advs.202512942 赵日升/蔡世荣/左涛/陈剑辉等：肠菌酶EstB加剧阿司匹林肠损伤 Advanced Science——[14.1] ① 研究对象与方法 ：本研究以阿司匹林诱导的肠道损伤为对象，通过小鼠模型、体外共培养及宏基因组筛选，揭示肠道菌群与药物代谢的相互作用机制。② 核心发现 ：肠道菌群通过促进阿司匹林转化为水杨酸加剧肠损伤，其中Lysinibacillus sphaericus（L. sphaericus）分泌的羧酸酯酶EstB是关键催化酶，其抑制可阻断毒性效应。③ 菌群依赖性损伤 ：含菌小鼠的阿司匹林肠损伤显著重于无菌小鼠，表现为黏膜破损、屏障功能下降及再生能力受损，提示菌群直接参与毒性过程。④ 代谢产物毒性增强 ：L. sphaericus通过EstB催化阿司匹林水解为水杨酸，后者较阿司匹林更易破坏肠道上皮细胞增殖与屏障完整性，体内外实验均证实其毒性放大作用。⑤ 干预策略验证 ：天然化合物flavanomarein特异性抑制EstB活性，可阻断阿司匹林向水杨酸转化，显著缓解肠损伤，为精准预防提供新靶点。 【原文信息】 Gut Bacterium Lysinibacillus Sphaericus Exacerbates Aspirin-induced Intestinal Injury by Production of Carboxylesterase EstB 2025-12-12 , doi: 10.1002/advs.202517747 陈启仪/秦环龙/王新军等：FMT疗效谁说了算？患者原生菌群是关键"守门人" Gut Microbes——[11] ① 研究背景与设计 ：本研究纳入96例回顾性及45例前瞻性炎症性肠病（IBD）患者，实施包含肠内营养及抗生素预处理的优化粪菌移植（FMT）方案，系统探究受体原生菌群对治疗结局的决定性作用。② 核心发现与意义 ：研究发现受体基线高频率定植的38种原生菌属显著影响FMT结局，确立了患者自身的基线微生物特征是FMT能否诱导缓解的关键“守门人”。③ 长期临床缓解率评估 ：该FMT方案安全有效，克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）患者的52周长期临床缓解率分别达到82.4%和84.4%。④ 疗效预测模型的构建 ：基于核心原生菌属构建的随机森林模型，在前瞻性验证队列中准确分层患者，模型预测“缓解组”的14周实际缓解率（79.3%）显著优于“非缓解组”（56.3%）。⑤ 肠型转变与重塑机制 ：FMT促使IBD患者肠型向拟杆菌属主导的ET_B型转变，且利用“许可性（Permissivity）”模型证实，缺乏特定原生菌群的微生态环境更具可塑性。⑥ 种间互作的生态调控 ：微生态网络分析表明，放线菌属可促进产乳酸菌定植，而埃希氏菌-志贺氏菌属与粪杆菌属的丰度消长揭示了菌群竞争对治疗结局的底层调控机制。 【原文信息】 Recipients' native bacteria determine the outcome of FMT treatment in inflammatory bowel disease 2025-12-15 , doi: 10.1080/19490976.2025.2600055 刘智/陈卫华/谢华平/杨红菊等：抗性淀粉通便无效？可能因为缺了一种关键肠菌 NPJ Biofilms and Microbiomes——[9.2] ① 研究背景与设计 ：本研究旨在探究肠道菌群在便秘中的作用，通过对比便秘患者与健康对照的菌群差异，结合小鼠模型筛选关键功能菌株，并利用基因工程菌及临床试验解析其分子机制与应用潜力。② 核心发现与筛选 ：瘤胃球菌属在便秘患者中显著耗竭，筛选证实布氏瘤胃球菌（R. bromii）能利用抗性淀粉显著缓解便秘，且疗效优于同属其他菌株。③ 普鲁兰酶介导机制 ：R. bromii通过分泌普鲁兰酶（Pullulanase）特异性降解抗性淀粉，构建的酶活性缺失突变株失去疗效，确立普鲁兰酶为介导该疗效的关键效应分子。④ 代谢产物与基因调控 ：抗性淀粉降解产物促进丙酸和丁酸生成，显著上调肠道MUC2、Claudin-1等屏障基因及5-HT、c-Kit等神经调控因子表达，增强肠道蠕动与水分重吸收。⑤ 菌群协同效应 ：R. bromii通过交叉喂养促进阿克曼菌属和双歧杆菌属等有益菌增殖，抗生素耗竭实验证实其改善便秘的作用依赖于完整的肠道共生菌群网络。⑥ 临床疗效相关性 ：临床干预试验表明，抗性淀粉改善便秘的疗效存在个体差异，其效果与患者肠道内R. bromii的基线丰度及干预后的富集程度呈显著正相关（OR=6.2）。 【原文信息】 Ruminococcus bromii alleviates constipation by pullulanase-driven resistant starch degradation and microbiota modulation 2025-12-14 , doi: 10.1038/s41522-025-00877-6 Nature子刊：IL-17利用"营养封锁"削弱真菌致病性 Nature Microbiology——[19.4] ① 构建口腔定植模型 ：本研究利用Il17rc-/-小鼠模型建立长期口腔定植系统，旨在探究宿主IL-17信号缺失如何导致共生菌白色念珠菌向致病性表型转化。② 核心发现 ：IL-17信号通过上调上皮细胞钙卫蛋白表达，限制微环境中的锌离子水平，从而直接抑制真菌的菌丝化转变。③ 锌螯合限制致病性 ：实验证实钙卫蛋白介导的锌螯合作用是防御关键，外源性锌剥夺可模拟IL-17功能并抑制ECE1和HWP1等毒力基因表达及组织侵袭。④ 解析免疫病理级联 ：真菌致病性增强会继发诱导异常的IL-22和IL-13应答，导致上皮过度角化和屏障解体，形成“致病-炎症”恶性循环。⑤ 驱动真菌微进化 ：全基因组测序显示长期暴露于免疫缺陷环境会驱动白色念珠菌发生适应性进化，获得遗传稳定的高致病性表型。⑥ 临床相关性验证 ：对比分析发现，慢性黏膜念珠菌病（CMC）患者分离株呈现出与小鼠模型一致的表型演变，证实了宿主免疫压力对真菌进化的驱动作用。 【原文信息】 IL-17-mediated antifungal immunity restricts Candida albicans pathogenicity in the oral cavity 2025-12-12 , doi: 10.1038/s41564-025-02198-y Nature子刊：从微生物组到多组学，Scikit-bio赋能生物数据深度挖掘 Nature Methods——[32.1] ① 工具开发背景 ：针对组学数据普遍存在的高维、稀疏及成分相关性（Compositionality）特征，开发了Python开源库scikit-bio以填补通用分析工具的空白。② 核心价值与突破 ：该库构建了连接生物学知识（如进化树）与现代数据科学（如机器学习）的桥梁，解决了微生物组等复杂数据的统计分析难题。③ 稀疏数据标准 ：集成生物观测矩阵（BIOM）格式标准，有效解决了大规模稀疏生物表格数据的高效存储与运算问题。④ 成分数据校正 ：内置中心对数比（CLR）变换及ANCOM等差异丰度统计算法，修正了测序数据因相对丰度特性导致的伪相关偏差。⑤ 进化树分析 ：支持系统发育树的构建与操作，通过计算UniFrac距离和Faith's PD多样性指标，将生物演化信息融入高维数据分析。⑥ 生态兼容性 ：与NumPy、Pandas及scikit-learn无缝衔接，通过模块化设计支撑QIIME等平台，并扩展至单细胞及代谢组学研究。 【原文信息】 Scikit-bio: a fundamental Python library for biological omic data analysis 2025-12-11 , doi: 10.1038/s41592-025-02981-z NC：肠菌代谢物可让口服疫苗更有效 Nature Communications——[15.7] ① 研究背景与设计 ：本研究针对口服霍乱疫苗（OCV）个体免疫应答差异大的问题，利用宏基因组测序及非参考基因组分析方法，在孟加拉国队列中探究肠道菌群对疫苗保护性免疫的影响。② 核心发现与意义 ：研究发现肠道共生菌产生的鞘脂与疫苗诱导的O-多糖（OSP）特异性记忆B细胞应答呈正相关，揭示了微生物代谢产物调节疫苗效力的关键机制。③ 特定菌株关联 ：通过基因共丰度组（CAGs）分析，发现携带丝氨酸棕榈酰转移酶基因（spt）的拟杆菌属菌株在疫苗应答者体内显著富集。④ 免疫调节机制 ：体外实验证实，解木聚糖拟杆菌产生的鞘脂可显著增强人类巨噬细胞对死霍乱弧菌抗原的固有免疫反应，促进TNF-α和IL-6释放。⑤ 信号通路激活 ：转录组分析表明，细菌鞘脂预处理通过激活NF-κB和JAK-STAT3等炎症信号通路，使巨噬细胞处于对疫苗抗原更敏感的“预激活”状态。⑥ 临床转化前景 ：该发现表明微生物源性鞘脂具有作为免疫佐剂的潜力，为通过益生菌或代谢物干预策略提升口服疫苗保护效力提供了新依据。 【原文信息】 Gut bacteria-derived sphingolipids alter innate immune responses to oral cholera vaccine antigens 2025-12-12 , doi: 10.1038/s41467-025-67388-y NC：以菌治菌，皮肤共生菌的新型细菌素有效清除金葡菌 Nature Communications——[15.7] ① 皮肤共生菌防御机制 ：本研究聚焦人体皮肤共生菌人葡萄球菌，结合基因组挖掘、异源表达及小鼠模型，探究其产生的新型抗菌肽对病原菌的特异性抑制作用。② 核心发现与科学价值 ：鉴定出一种质粒编码的新型Daptide类细菌素Hominicin，揭示其通过膜打孔机制高效杀灭金黄色葡萄球菌，证明共生菌在皮肤免疫屏障中的关键防御功能。③ 分子结构与生物合成 ：Hominicin具有特征性的C端Dmp修饰及N端二甲基化修饰，hom基因簇中的修饰酶（如HomB/C/D等）对赋予其结构稳定性和抗菌活性至关重要。④ 膜打孔杀菌机制 ：电生理及膜通透性实验表明，该抗菌肽能自组装形成具有欧姆特性的跨膜离子通道，导致细菌细胞膜电位迅速耗散，从而破坏膜完整性以清除靶细菌。⑤ 自身免疫抗性基因 ：发现并验证了免疫基因homI编码一种YidC样膜蛋白，该蛋白通过与Hominicin结合，特异性保护产生菌免受自身分泌的抗菌肽引起的膜损伤。⑥ 体内抗感染疗效 ：在小鼠皮肤感染模型中，外源性涂抹Hominicin显著降低了病灶处的金黄色葡萄球菌载量，减轻表皮炎症反应，有效保护皮肤屏障功能。 【原文信息】 An antimicrobial daptide from human skin commensal Staphylococcus hominis protects against skin pathogens 2025-12-11 , doi: 10.1038/s41467-025-66259-w 因病制宜？疾病背景主导FMT供体菌株植入率 Gut Microbes——[11] ① 研究背景与设计 ：本研究基于两项多供体粪菌移植（FMT）随机临床试验，利用宏基因组测序和菌株匹配分析，探究溃疡性结肠炎（UC）和肥胖患者中供体菌株植入的队列特异性决定因素。② 核心发现 ：供体菌株植入效率受疾病背景主导，UC队列中供体-受体微生物组相似性越高植入越好，而肥胖队列中微生物组差异性越大反越利于植入。③ 预测模型验证 ：通过设定严格的DNA距离阈值，可在缺乏记录的情况下盲测预测FMT供体-受体配对关系，尽管召回率受测序深度限制，但该方法具有较高的准确率。④ UC队列植入机制 ：在UC试验中，供体-受体功能β-多样性与植入效率呈显著负相关，且供体的普雷沃菌属/拟杆菌属比率及其与受体的交互作用是关键影响因子。⑤ 肥胖队列植入特征 ：与UC不同，肥胖队列中供体-受体物种β-多样性（Jaccard指数）对植入效率表现出显著正向影响，提示该疾病背景下引入差异化菌群更利于定植。⑥ 局限性与展望 ：测序深度显著影响菌株检测灵敏度及多样性分析结果，研究强调了未来FMT需针对特定疾病状态建立个性化的供体筛选与配对策略。 【原文信息】 Cohort-specific determinants of donor strain engraftment following multi-donor faecal microbiota transplantation in two randomised clinical trials 2025-12-11 , doi: 10.1080/19490976.2025.2597628 Cell子刊：李斯特菌递送系统在癌细胞内释放毒素，助大肠癌治疗 Cell Chemical Biology——[7.2] ① 背景与载体设计 ：本研究针对化疗药物渗透性差的难题，利用减毒单核细胞增生李斯特菌（LM）为载体，开发抗体偶联（ADC）及共价结合皂草素两种策略，旨在治疗微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）。② 核心突破与意义 ：研究证实LM介导的皂草素胞内递送能显著增强杀伤力，在抑制肿瘤生长的同时重塑免疫微环境且无脱靶毒性，确立了其作为细胞毒素递送平台的潜力。③ 菌株与ADC筛选 ：通过对比不同减毒菌株，确定LM LLO-Ova最适于药物递送，并发现经酯键连接的SN38-ADC较Dox-ADC在体外展现出更优的靶向细胞毒性。④ 胞质毒素递送 ：构建二硫键连接的LM-皂草素系统，利用胞内谷胱甘肽触发皂草素在细胞质释放，其细胞毒性较游离皂草素提升约1.8×104倍。⑤ 体内抑瘤疗效 ：在CT26小鼠模型中，瘤内注射LM-皂草素显著抑制了肿瘤进展，而单独注射皂草素反致肿瘤生长加速，证实了胞内精准递送的关键作用。⑥ 免疫激活与安全 ：治疗显著增加了肿瘤内白细胞（CD45+）和髓系细胞（CD45+CD11b+）浸润，且细菌严格局限于肿瘤部位，未引起肝损伤等系统性副作用。 【原文信息】 Bugs delivering drugs: Listeria monocytogenes-mediated cytotoxin delivery enhances anti-tumor activity in colorectal cancer 2025-12-11 , doi: 10.1016/j.chembiol.2025.11.008 新型可吸收传感器，实现肠道吻合术后缺血实时预警 Advanced Science——[14.1] ① 研究背景与设计 ：为解决肠道吻合口瘘早期诊断困难的临床难题，本研究设计了一种基于聚二恶烷酮（PDO）基底的可吸收生物阻抗传感器，旨在通过集成于手术吻合器实现对吻合口组织的实时原位监测。② 核心突破与意义 ：研究在活体动物模型中通过监测组织阻抗“先降后升”的特征性变化，实现了对肠道吻合口缺血（吻合口瘘的主要诱因）的超早期实时预警，确立了该技术在术后并发症防治中应用潜力。③ 信号特征与验证 ：具体实验显示，在缺血诱导后约10分钟内，吻合口组织阻抗即出现显著下降（最大降幅达21%），随后逐渐回升；这一特异性信号不仅早于任何全身性临床体征，且与高光谱成像显示的组织灌注缺失高度一致。④ 细胞机制解析 ：初期的阻抗下降归因于缺血导致的上皮细胞膜起泡（电容增加），而随后的阻抗升高则与细胞水肿引起的细胞外间隙压缩（电阻增加）直接相关。⑤ 局限与转化展望 ：尽管目前的传感器原型仍采用有线连接且包含非降解银电极，但其优异的机械稳定性与生物相容性已得到验证，未来将致力于开发全降解材料与无线传输模块，以实现完全植入式长期监测。 【原文信息】 Real-Time In Vivo Monitoring of Anastomotic Intestinal Ischemia Using Implantable Resorbable Organic Sensors 2025-12-03 , doi: 10.1002/advs.202514507