IL-24

外源性细胞因子工程化被认为是增强抗肿瘤T细胞免疫的解决方案之一。常见细胞因子对CAR-T细胞的作用包括：细胞因子对CAR-T细胞特性的影响IL-2增强增殖和效应能力IL-7延长潜在寿命，提高效应功能的持久性IL-9维持T细胞干性，增强效应功能IL-15延长细胞寿命IL-8增强T细胞向肿瘤迁移的能力IL-10通过代谢重编程恢复耗竭T细胞功能IL-12直接上调细胞毒性，调节免疫抑制TMEIL-18增强效应功能，重塑TMEIL-23提高效应功能，减少耗竭表型IL-33调节TMEIL-36γ增强细胞毒性，调节TMEIL-37恢复耗竭T细胞功能在实际开发应用中，把握共表达细胞因子的安全性和有效性依然是一个挑战。近期还是有一些相关研究团队继续关注着细胞因子CAR结构的开发。IL-4IL-4是肿瘤细胞在TME中释放的细胞因子，可以通过与T细胞表面的IL-4受体结合来对抗T细胞效应功能。通过转化细胞因子受体CAR(ICR)是抑制这种免疫抑制作用的常见方法，IL-7和IL-21通常是对应转化细胞因子的选择。华师大的研究团队近期则设计了一款4/15NKG2D-CAR，由基于NKG2D的嵌合抗原受体组成，IL-4R作为细胞外结构域共表达，IL-15R作为跨膜和细胞内结构域共表达，从而将IL-4R抑制信号转化为下游的IL-15R激活信号。(doi:10.1016/j.biopha.2023.115740.)4/15NKG2D-CAR-T在小鼠模型中表现出提高细胞毒性、增殖水平、存活率、未分化表型比例等抗肿瘤作用。IL-7(doi:10.1007/s10565-023-09821-w)研究人员设计了一款GPC3-7-19-CAR-T细胞用于治疗HCCs。杀伤效率是单纯GPC3-CAR-T细胞的1.5-2倍。在小鼠实验中表现出提高浸润CD4+ T细胞亚群比例、募集更成熟的DCs、减少PMN-MDSC和Treg细胞浸润，从而诱导TME重塑。该CAR-T在1例GPC3+ 晚期HCC患者身上展开了临床试验。结果显示，CAR-T治疗后，淋巴结节明显缩小，CT扫描显示CAR-T注射后56天患者纵隔淋巴囊萎缩，CD8+ T细胞的比例(67.9%)远高于基线(16.6%)。采用的患者来源CAR-T细胞阳性率为69%。IL-10IL-10在肿瘤发展和发病机制中的作用似乎是自相矛盾的。IL-10本身具有强大的抗肿瘤作用，通过免疫依赖性机制抑制转移，包括抑制浸润性巨噬细胞和血管生成因子以及激活CD8 + T细胞CTL。但同时，研究也报道了TAM产生的IL-10可以通过抑制APC的功能并随后阻断T细胞效应功能，来减弱抗肿瘤反应。矛盾的IL-10(doi:10.1038/s41587-023-02060-8)2024年1月浙江大学/唐力教授团队合作研究开发了一款表达IL-10的CAR-T，在小鼠实验中表现出能够维持线粒体健康、促进OXPHOS代谢等代谢重编程功能，实现肿瘤的消除。据称该CAR-T已经展开IIT临床试验，至少已有11名复发难治性淋巴瘤或复发难治性急性白血病患者达到完全缓解，CR接近100%。重新认识IL-10：提升CAR-T的CR至100%IL-13Rα2IL-13Rα2则和其他细胞因子的使用不同，其主要是因为在肿瘤上特异性表达而被当做靶点。1.(doi:10.1038/s41591-024-02893-z)近期野马生物/希望之城公布了其IL13Rα2靶向CAR-T MB-101的1期临床数据。所有患者的中位总生存期（中位OS）为8个月，高于复发胶质母细胞瘤的6个月预期生存期，而五项细分亚组中，最大剂量第五组OS达10.2个月。(只剩6个月时，他敲响了CAR-T的门)2.(doi:10.1038/s41591-024-02893-z)同期，吉利德/宾法大学也公布了其靶向EGFR和IL13Rα2的鞘内二价CAR T细胞同样治疗复发性胶质母细胞瘤的1期试验中期结果。该CAR-T会在过表达(EGFR扩增)和/或EGFR胞外结构域突变而发生EGFR 激活失调时激活。接受治疗的6名患者的中位随访时间为2.5个月，所有 6 名患者都观察到增强肿瘤大小的减小，部分肿瘤消退维持在第 +28 天及以后。然而，没有一个达到RANO标准的客观反应标准。IL-15(doi:10.3389/fimmu.2023.1165404)2023年信达生物与苏州大学合作设计的一款H9 CAR-IL15 T细胞，旨在解决其Claudin18.2 CAR-T疗法的长期持久性问题。小鼠 IL-15 修饰赋予肿瘤脉管系统靶向 CAR-T 细胞增强的效应器功能、植入和重编程TME能力，从而在免疫功能正常的小鼠中更好地控制肿瘤。其结果显示，在体外实验中，mIL-15对CAR-T细胞杀伤活性的明显影响仅保持较短时间，在超过三轮刺激后消失，可能和IL-15浓度不足相关。尽管IL-15在体外试验中对CAR-T细胞的总体影响通常不显著，但其在体内的作用是显著的。即使没有淋巴细胞清除预处理，H9 CAR-IL15 T细胞仍然产生明显的肿瘤抑制作用，而未修饰的CAR-T细胞几乎没有效果，从而有机会降低淋巴细胞清除方案造成的毒性作用。IL-24(doi:10.1038/s41416-024-02601-1)IL-24主要是通过靶向肿瘤细胞的干性来影响免疫细胞的疗效，可以通过多种途径特异性诱导肿瘤细胞凋亡，包括DNA损伤、SARI诱导、AIF、ATM和beclin-1轴。同时IL-24还可促进T细胞活化、中枢记忆分化和增殖，但不影响其凋亡。郑州大学研究人员通过构建IL-24 CAR-T细胞，旨在通过IL-24影响抗原丢失的肿瘤细胞对CAR-T的耐药性。体内模型显示，分泌IL-24的CAR-T细胞能更好地控制晚期肿瘤和复发。小结目前很多细胞因子CAR-T都能在安全性方面有较好表现，但实际有效性还是参差不齐的。其他参考文献：Shi H,et al.(2023) IL-15 armoring enhances the antitumor efficacy of claudin 18.2-targeting CAR-T cells in syngeneic mouse tumor models. Front. Immunol. 14:1165404. doi: 10.3389/fimmu.2023.1165404

2023年11月15日，中国医学科学院多肽研究创新单元王锐院士/学部委员团队在线发表了关于“Microcolin H”的全新研究论文，揭示了海洋多肽分子Microcolin H在肿瘤治疗中的作用靶点和分子机制。前沿技术突破市场新希望就研究亮点来讲，上述研究主要解决了以下三个问题：以单次大于200mg的产量实现了Microcolin H分子的全合成，有效解决了该类天然产物的物质来源问题；在细胞层面研究发现Microcolin H对于胃癌，肺癌，胰腺癌，肝癌等多种肿瘤细胞具有纳摩尔级的抑制活性；通过运用化学蛋白质组学技术发现Microcolin H的直接作用靶点为磷脂酰肌醇转运蛋白α/β（PITPα/β）。多肽Microcolin H作用于PITPα/β诱导细胞自噬发挥抗肿瘤活性图片来源：药物研究所官网某种程度上来讲，上述基础研究虽仅是多肽行业技术的细节上突破，Microcolin H也多是停留在科研层面，目前商未经临床和商业市场验证。但也正是这些逐步出现的新技术突破或技术革新，才逐渐为多肽肿瘤治疗的应用带来了更多大胆的设想，作用不言而喻。而事实也证实，近年来的多肽肿瘤市场确实如预期一般，以其独特优势，正在快速发展。优势明显多肽抗肿瘤领域前景巨大多肽药物是指通过化学合成、基因重组或从动植物中提取的具有特定治疗作用的多肽，通常由10-50个氨基酸组成。相较于小分子化药，多肽具有更高的活性和更强的选择性，在治疗复杂疾病方面优势明显，且由于多肽本身是氨基酸组成的化合物，其代谢产物为氨基酸，对人体一般没有副作用或副作用很小；相较蛋白质药物，多肽药物稳定性较好、纯度高、生产成本低、免疫原性较低或无免疫原性等优势也是目前多肽类药物备受关注的主要原因之一。多肽药物与传统小分子化药和蛋白质药物的比较药物传统小分子化药多肽药物蛋白质药物相对分子量一般不高于500500-10,000一般高于10,000稳定性好较好差生物活性较低高高特异性弱强强免疫原性无无或低有纯度高高较低成本低高更高举例阿司匹林利拉鲁肽单克隆抗体原子个数：21相对分子量：180原子个数：531相对分子量：3,751原子个数：>25,000相对分子量：~150,000图片来源：天风证券研报在已上市多肽药物中，占比前三的治疗领域依次是肿瘤（30%）、消化道（14%）以及糖尿病（13%）。由此可见，抗肿瘤是目前多肽药物的主要应用场景之一。上市多肽类药物治疗领域分布数据来源：药智数据、肽研社四大机制机制与靶点并进目前市面上关于多肽类药物抗肿瘤作用机制研究主要围绕四大方向：诱导肿瘤细胞凋亡；具有免疫治疗作用；诱导肿瘤细胞坏死；抑制肿瘤血管形成；且由于其作用机制的多样性和特异性，从而也可以实现多肽改造和融合，实现多肽的高效、靶向、特异的抗肿瘤作用。表1：抗肿瘤药物的作用机制作用机制作用靶点代表分子国内代表企业诱导肿瘤细胞凋亡P53、Caspase-3、IL-24等乌贼墨多肽SHP、西兰花多肽组分Ⅱ中奥生物激活抗肿瘤免疫应答PD-1、PD-L1、CTLA－4等D-PPA[NYSKPTDRQYHF]汉鼎医药诱导肿瘤细胞坏死MEL细胞、HL-60PFR 九肽、Polybia-MPI 阳离子两亲性α-螺旋短肽-抑制肿瘤血管形成Ang2/Tie2 、VEGF/VEGFR2多肽AR7、多肽HBP等藤栢医药、赛升药业数据来源：药智数据、公开资料整理诱导肿瘤细胞凋亡机制上靶向肿瘤细胞的凋亡途径是癌症预防和治疗的有效策略，能够诱导肿瘤细胞凋亡的多肽是开发新型抗癌药物的重要候选者。其作用靶点主要集中于P53、Caspase-3、IL-24等，代表分子有乌贼墨多肽SHP、西兰花多肽组分Ⅱ、多肽sIL-24等。以乌贼墨多肽SHP为例，其可通过激活P53基因，调节Bcl2等细胞凋亡相关基因的蛋白表达，从而抑制人前列腺癌细胞DU145的增殖并诱导细胞凋亡。而西兰花多肽组分Ⅱ则可提高细胞Bax/Bcl2蛋白比值，进而促进Caspase3活化，诱导神经胶质瘤细胞凋亡。激活抗肿瘤免疫应答方面以PD-1、PD-L1、CTLA－4为靶点的结合肽是目前研发的热点。以PD-L1结合肽D-PPA为例，亲水性D-型多肽(D-PPA)本身没有细胞毒性，然而，通过阻断PD-1/PD-L1相互作用，它可以抑制CT26荷瘤小鼠的肿瘤生长并延长动物存活。目前经美国FDA 批准的针对免疫检查点分子的阻断剂主要是抗体类药物，但抗体生产成本高且半衰期长，一旦出现免疫不良事件不能及时撤药，所以多肽类免疫检查点抑制剂药物的研发十分必要。此外，作用于TIGIT、LAG-3、TIM-3等靶点的阻断抑制性分子也带来了新的肿瘤治疗希望。这类分子药物能够重新激活肿瘤微环境中的肿瘤特异性T淋巴细胞，打破机体已经建立起来的肿瘤免疫耐受机制。诱导肿瘤细胞坏死作用机制上该类多肽通常能够破坏肿瘤细胞膜，其比传统的化疗药物有着更高的选择性，且不会诱导多药耐药现象。作用靶点主要集中于MEL细胞、HL-60等，代表分子有PFR 九肽、Polybia-MPI 阳离子两亲性α-螺旋短肽等。以人类乳铁蛋白的PFR 九肽为例，其能够抑制白血病细胞MEL 和HL-60 的增殖、上调细胞内钙离子水平和诱导细胞膜的破坏，诱导肿瘤坏死现象的发生，体内实验结果也表明PFR 肽有着较好的抗肿瘤效果和耐受性。抑制肿瘤血管生成作用机制上由于原发肿瘤的生长和转移依赖于血管再生，通过中断生长因子及其受体之间的相互作用来发挥有效的抗血管生成和抗肿瘤作用，原则上可以有效阻止肿瘤的生长和转移，与直接以肿瘤组织为靶目标的治疗方法相比，肿瘤新生血管生成抑制剂药物易于到达治疗的作用部位，不易产生耐药性，具有广谱性和毒副作用小等优点。其主要集中的靶点有Ang2/Tie2 、VEGF/VEGFR2等，代表分子有多肽AR7、多肽HBP等，以多肽HBP为例，其机制上具有肝素结合活性其能够抑制血管生成相关因子ERK、FAK和Akt的表达水平，同时削弱HUVEC分泌侵袭因子MMP2和MMP9的水平，体内实验中多肽HBP对乳腺癌移植瘤的生长也有显著的抑制作用，这些结果均表明多肽HBP可作为抗血管生成类抗肿瘤候选药物进行后续研发和临床推进。多肽在肿瘤治疗中的应用图片来源：中信建投研报多肽药物可以作用于肿瘤细胞自身的靶点，通过多种机制杀伤肿瘤细胞。但多肽药物更广阔的开发空间并不局限于作用靶点和机制上，在药物开发技术层面也大有可为。肿瘤多肽的未来肽修饰之下的优化策略虽然，多肽药物的优势很明显，疗效、安全性和耐受性俱佳，但其局限性也很明显，蛋白酶水解、体内半衰期短、理化稳定性较差就是其中最主要的几个方面。而针对上述局限，多肽肽修饰技术之下，多个领域的技术问题都得到较好的解决，并且未来更是有望技术迭代升级之后，创造更多备受期待的进步。顺应性方面，目前多肽类药物主要的递送方式为静脉注射、肌肉注射、皮下注射等，相较口服给药，顺应性有所不足。故口服给药一直是多肽药物研究者努力的主要方向之一，抗肿瘤多肽更是如此。但是，多肽口服药生物利用度低的特点却始终困扰其技术进步，因此寻找合理有效的口服递送策略也是多肽药物发展面临的难题。而肽修饰技术之下，通过非共价键结合，改变多肽构象，实现保护多肽免受胃肠道酶降解的同时，还能增强膜的通透性，促进多肽的吸收。有效解决了口服多肽药生物利用度低的问题，诺和诺德的司美格鲁肽口服片Rybelsus（索马鲁肽）就是最具代表性的例子。半衰期方面，同样是肽修饰技术，同样是索马鲁肽，其采用了化学修饰来提供稳定性，通过在26 位氨基酸处进行脂肪酸酰化修饰，提高疗效的同时也增强了抗酶降解能力，并且提高了血浆稳定性，显著延长半衰期。另外，多肽偶联药物（PDC）作为一种新型抗肿瘤药物递送方式，也是目前多肽药物的研究热点。其同样具备共价修饰配体肽的优势，该配体肽可以靶向肿瘤部位的特定细胞表面受体或生物标记物，发挥持久的功效，从而赋予整体理想的药代动力学特征。这样可以足够数量的药物被输送到癌症部位，同时尽量减少与健康组织的接触，降低毒性。2021年2月27日，首款多肽偶联药物melflufen (Melphalan flufenamide，PEPAXTO®)获得FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。由于melflufen是高度亲脂性的，可以抵抗蛋白酶水解，使其容易被靶向癌细胞摄取。一旦内化，melflufen分子可以被在多发性骨髓瘤细胞中高度表达的氨肽酶切割，并释放烷化剂毒性药物，进而在肿瘤细胞中引起DNA损伤和细胞凋亡。目前来讲，肽修饰的广泛研究已经被证实可以克服渗透性差、口服生物利用度差和体内稳定性差等限制。而随着技术的进步，越来越多更新颖的肽修饰技术也在不断出现，如近两年声名鹊起的“环化技术”，其可以通过多种策略实现，如头到尾、主链到侧链和侧链到侧链环化。肽环化有助于增加蛋白水解稳定性和细胞渗透性，同时允许模拟和稳定肽的二级结构。未来，多肽抗肿瘤的研发过程中的各种技术难题，或许都大概率将利用肽修饰技术优化。蓝海已至国内抗肿瘤多肽百花齐放我国多肽药物研发也在稳步推进，多肽、多肽偶联物更被列入国家“十四五”医药工业发展规划的重点发展领域。但这其中，更多的集中在抗感染（抗艾滋病）、糖尿病（GLP-1）领域，抗肿瘤领域的多肽药物研发稍显不足，但仍有部分药企极具前瞻性的布局了该领域，且即将兑现。不完全统计，我国多肽抗肿瘤活跃研发管线有30余款，其中临床Ⅲ期6款，临床Ⅱ期4款，管线中后期（Ⅱ期之后）占比30%左右；临床I期4款，临床前20余款，管线前期（Ⅱ期前，不含Ⅱ期）占比70%以上，相对海外仍处于探索阶段。国内在研多肽肿瘤临床阶段分布情况数据来源：公开数据整理(人工统计，错误望指正)第一梯队（临床III期）：恒瑞医药、盛诺基医药、复星医药、先通医药、施美康药业恒瑞医药拥有多个多肽偶联药物管线，镥[177Lu]氧奥曲肽注射液是一款“诊疗一体化”产品，该药原研自诺华的Lutathera，由恒瑞医药2017年以39亿美元收购获得，用于治疗成人胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，目前国内已经进入临床Ⅲ期；其余均为肿瘤诊断产品。盛诺基医药的SNG1005是一款穿透血脑的多肽药物偶联物，将紫杉醇与氨基酸短肽偶联得到，能够将紫杉醇特异性递送至脑部，目前已经推进到了III期临床。复星医药于2020年8月引进了Balixafortide（POL6326），这是一款从鲎中得到的天然多肽——polyphemusin的类似物，为双环肽类化合物，可以抑制肿瘤细胞的转移，增加肿瘤细胞对化疗的敏感性，并激活免疫细胞杀死肿瘤细胞。目前在国内的乳腺癌适应症处于临床III期。先通医药的镥[177lu]氧奥曲肽注射液是一款自主研制并投入临床研究的核素治疗药物，也是国内首个prrt治疗药物，用于治疗神经内分泌肿瘤，已进入临床Ⅲ期。施美康药业的氟[18F]阿法肽注射液不仅能够检测肿瘤的发展情况以及药物治疗反应，而且能够用于肿瘤的早期治疗，且对于人体有良好的安全性，已进入临床Ⅲ期。第二梯队（临床II期）：藤栢医药、同宜医药藤栢医药的化学合成抗肿瘤多肽药物HYD-PEP06，属于1.1类新药。该药是一种由30个氨基酸组成的多肽药物，基于“一药双靶”设计，可全面抑制多种肿瘤细胞复发和转移，填补了化学合成类抗肿瘤多肽药物的空白，目前已进入临床Ⅱ期。同宜医药有两款PDC药物CBP-1008和CBP-1018，均正在中国和美国开展临床试验，其中CBP-1008是First-in-class的双配体药物偶联药物。第三梯队（I期及临床前）：博瑞医药、爱泰浦生物博瑞医药BGC0228是由博瑞医药基于靶向高分子偶联技术平台自主研发的一款多肽偶联药物，临床试验已获批准，用于治疗晚期恶性实体瘤。爱泰浦生物的ATAP-M8是一款ATAP-iRGD-M8的多肽组合药物已获批进入临床，适应症为晚期实体瘤。此外，还有相当多初创Biotech的靶向多肽类创新分子药物尚未进入临床，包括中奥生物的ZA001、ZA002和ZA003、泰尔康生物的Tye-1001、Tye-1002、普莱医药的PL-AC343、PL-18和PL-AC330等等。表2：国内“部分”临床阶段多肽药物研发管线药企名称在研产品适应症临床阶段恒瑞医药镥[177Lu]氧奥曲肽注射液胃肠胰腺神经内分泌肿瘤III期盛诺基医药SNG1005癌症脑转移III期复星医药Balixafortide乳腺癌III期先通医药镥[177lu]氧奥曲肽注射液神经内分泌肿瘤III期施美康药业氟[18F]阿法肽注射液肿瘤III期藤栢医药HYD-PEP06肿瘤II期同宜医药CBP-1008、CBP-1018恶性实体瘤II期爱泰浦生物ATAP-M8晚期实体瘤I期数据来源：药智数据结语首先，需要重点强调的一点是，抗肿瘤多肽无论是在上市多肽产品还是在研品种上，一直以来都是多肽新药研发的首位，热度非其他领域可比。目前，多肽抗肿瘤在机制上已基本形成四大体系，相关靶点与药品也初步得到了市场的验证。但与此同时，多肽类药物与生俱来的蛋白酶水解、体内半衰期短与理化稳定性较差等局限性也一直存在，但随着更多如“环化”之类的肽修饰技术的出现，确实很大程度上克服以上困难，也为多肽抗肿瘤领域的产品落地提供了良好的前提条件。不过，无论是多肽宏观层面，还是多肽抗肿瘤的微观层面，从基础研究、产品研发、技术迭代以及临床表现上，其仍“任重而道远”，尽管国内药企已在多肽抗肿瘤领域有所布局，但目前处于临床后期的多是PDC相关技术，与其说是多肽技术进步所致，不如说是吃了ADC的版本红利，更多实质上的多肽抗肿瘤药物目前仍处于临床前期，如临床II期的HYD-PEP06、临床前的ZA001、PL-AC343等等。并且，以目前国内与海外多肽抗肿瘤领域的布局相比，无疑目前其仍处于探索阶段，不过好在与其他传统创新药相比，多肽抗肿瘤新技术上的海外差距仍相对较小，国内本土药企正逐步加速追赶全球脚步，总体未来可以期待一手。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 鹤鸣责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

▎药明康德内容团队编辑根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，近期有多款1类新药在中国获得临床试验默示许可，它们涵盖的适应症包括肿瘤、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、白癜风、银屑病、雄激素秃发、致盲性眼病、乙肝等疾病。本文将节选其中部分1类新药作介绍，仅供读者参阅（排名不分先后）。图片来源：123RF辉瑞（Pfizer）：sisunatovir胶囊作用机制：口服融合抑制剂适应症：呼吸道合胞病毒疾病辉瑞公司申报的1类新药sisunatovir胶囊获批临床，拟用于治疗成人伴重度呼吸道合胞病毒疾病风险因素的呼吸道合胞病毒疾病。公开资料显示，sisunatovir是一款靶向呼吸道合胞病毒（RSV）的新型抗病毒疗法，为一种口服融合抑制剂，旨在通过抑制由F蛋白介导的病毒与宿主细胞的融合，以阻断RSV复制。2022年12月，辉瑞通过一项超1.5亿美元的合作，获得了该产品在中国大陆、香港、澳门地区，以及新加坡的开发和商业化权利。罗氏（Roche）：RO7565020注射液作用机制：生物制品1类新药适应症：慢性乙型肝炎根据罗氏官网资料，RO7565020可以附着在乙肝病毒上并中和它，还可以帮助人体免疫系统清除体内的乙肝病毒（HBV）。在海外，研究人员正在开展RO7565020和标准治疗联合的临床研究。该药本次在中国获批临床，拟开发治疗慢性乙型肝炎。迈诺威医药：MI131外用溶液作用机制：非蛋白降解靶向嵌合体促雄激素受体降解剂适应症：雄激素性秃发根据迈诺威医药新闻稿，MI131外用溶液具有独特的作用机制，为全新非蛋白降解靶向嵌合体促雄激素受体降解剂，具有较好的药代动力学性质，且在临床前安全性评价中展现出良好的安全性前景，在小鼠雄激素性秃发药效模型中展示出良好的治疗效果。该药本次获批临床，拟用于治疗雄激素性秃发。公开资料显示，雄激素性秃发具体发病机制目前尚未明确，但普遍认为雄激素性秃发具有遗传性且与雄激素密切相关。图片来源：123RF爱科诺生物：AC-201片作用机制：TYK2/JAK1抑制剂适应症：银屑病根据爱科诺生物公开资料，AC-201是一款口服小分子、高选择性TYK2/JAK1抑制剂。临床前研究结果显示，AC-201可与TYK2/JAK1的伪激酶结构域（JH2）有效结合，稳定伪激酶结构域对激酶结构域的自抑制构象，高效抑制TYK2/JAK1激酶功能，对JAK2/JAK2通路无影响。该药在包括银屑病的多款动物疾病模型中具有显著疗效，临床上拟用于治疗银屑病和其他炎症与自免疾病。联邦制药：TUL01101作用机制：JAK1抑制剂适应症：特应性皮炎根据联邦制药新闻稿，TUL01101是该公司研发的小分子酪氨酸激酶（JAK1）选择性抑制剂，拟用于治疗中重度特应性皮炎。JAK抑制剂为近年来开发的新型特应性皮炎治疗用药，具有疗效确切、副作用相对较小等优点。JAK抑制剂通过阻断JAK激酶家族，调控JAK-STAT信号通路，阻断细胞因子的信号转导，减少炎症介质的合成和分泌，抑制炎症的发生发展，从而达到缓解和治疗特应性皮炎的作用。安立玺荣：EI-001注射液作用机制：抗IFN-γ单抗适应症：白癜风根据安立玺荣新闻稿，EI-001为该公司自主研发的全人源的抗干扰素γ（IFN-γ）单抗，已完成海外健康志愿者1期临床研究。早先，安立玺荣公司联合长庚大学分子及临床免疫中心主任顾正崙教授课题组在国际皮肤病杂志Journal of Dermatological Science发表研究论文，揭示了IFN-γ在白癜风发病机制中的关键作用，证明了IFN-γ能通过氧化应激相关的铁死亡直接介导患者皮肤黑素细胞死亡。该研究还发现，EI-001可以有效阻断IFN-γ造成的黑素细胞损伤和恢复其产黑色素能力，这一发现为白癜风的治疗提供了新的思路。图片来源：123RF典晶生物：EB-116作用机制：小分子药物适应症：遗传性视网膜疾病典晶生物申报的1类新药EB-116（zuretinol）获批临床，拟开发治疗由双等位基因RPE65或LRAT突变引起的遗传性视网膜疾病，包括视网膜色素变性（RP）和Leber先天黑矇（LCA）导致视力丧失的患者。公开资料显示，EB-116是一种小分子药物，典晶生物于2022年从Retinagenix公司获得该药的全球独占研发和商业化权益。在先前的8项临床研究中，典晶生物已经在144例受试者中进行了测试，研究表明EB-116具有良好的安全性、耐受性和显著的临床疗效，能够快速改善患者视觉功能。华津医药：SGN1注射液作用机制：溶瘤细菌药物适应症：晚期实体瘤根据华津医药新闻稿，桑美威克（SGN1注射液）为溶瘤细菌，是一款可精准靶向并快速溶解肿瘤的细菌载体基因工程生物制品。它通过减毒沙门氏菌载体搭载特异的甲硫氨酸水解酶，剥夺肿瘤生长所需的必须氨基酸，从而杀伤肿瘤并阻止肿瘤扩散，是一种高效并针对广谱实体肿瘤的溶瘤产品。本次该产品获批临床后，将在中国大陆正式开展静脉给药和瘤内给药两项临床试验，针对晚期实体瘤。LEO Pharma：LEO 138559 注射液作用机制：IL-22受体拮抗剂适应症：特应性皮炎根据LEO Pharma 公开资料，LEO 138559是一种用于治疗中度至重度特应性皮炎的研究性单克隆抗体，正在海外开展2b期临床研究。它可阻断IL-22RA1受体亚基，从而抑制已知在特应性皮炎患者中升高的白细胞介素-22（IL-22）细胞因子的作用。此外，该药还能在一定程度上抑制IL-20和IL-24。LEO Pharma公司早先已获得argenx公司的全球独家许可，开发和商业化LEO 138559。康方生物：AK131注射液作用机制：PD-1/CD73双抗适应症：晚期实体瘤康方生物1类新药AK131注射液获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤，包括但不限于非小细胞肺癌、食管癌、胰腺导管腺癌、肝细胞癌等。根据康方生物公开资料，AK131是其自主研发的靶向PD-1和CD73的双特异性抗体，由AK105（抗PD-1单抗）和AK119（CD73单抗）衍生而来。它可抑制CD73的外核苷酸酶活性，减少腺苷的积累，从而解除抗肿瘤免疫活性抑制；同时可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合，解除免疫抑制。此外，该抗体还可通过不依赖于CD73酶活性的途径促进B淋巴细胞的活化，在临床前体内研究中表现出良好的抗肿瘤活性。图片来源：123RF德昇济医药：D3L-001作用机制：HER2/CD47双抗适应症：HER2阳性晚期实体瘤德昇济医药D3L-001获批临床，拟开发用于HER2阳性晚期实体瘤。公开资料显示，这是一款靶向HER2和CD47的双特异性抗体，此前已在美国获批临床。它能够通过HER2的高亲和活性优先与肿瘤细胞结合，降低其与正常组织的结合，从而减少CD47靶点潜在的血液毒性，并能使抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）协同作用发挥到最大程度。同源康医药：TYK-00540作用机制：小分子CDK2/4/6抑制剂适应症：实体瘤根据同源康医药新闻稿，TYK-00540是该公司自主研发的新一代口服、高效小分子CDK2/4/6抑制剂，可用于包括CDK4/6抑制剂耐药后的晚期乳腺癌在内的恶性实体瘤的治疗。该药本次获批临床，拟开发治疗局部晚期/转移性实体瘤。公开资料显示，CDK4/6抑制剂的原发和获得性耐药是肿瘤治疗领域的挑战之一，而同时靶向CDK2/4/6有望减少CDK4/6抑制耐药的发生。Abivax公司：obefazimod作用机制：小分子药物适应症：中度至重度溃疡性结肠炎由Abivax公司申报的1类新药obefazimod在中国获批临床，拟用于治疗中度至重度溃疡性结肠炎（UC）患者。公开资料显示，obefazimod（ABX464）是一款口服治疗溃疡性结肠炎的小分子药物。它能够通过上调一种独特的RNA剪接产物和抗炎因子miR-124的表达，进而抑制许多炎症反应介导物的生产，并在临床试验中显示出使UC患者缓解和“治愈”炎症病变的能力。该药目前正在海外开展治疗中重度溃疡性结肠炎的3期临床研究。除了上述产品，还有其它1类新药获批临床试验。限于篇幅，本文不再一一介绍。希望这些在研疗法后续进展顺利，早日惠及患者。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Sep 10，2023, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官网及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。