Shanghai Renji Hospital Management Co., Ltd.

来源：环球网12月29日，全球权威期刊《新英格兰医学杂志》在线发表了君实生物旗下的口服核苷类抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）药物VV116（JT001）对比奈玛特韦片/利托那韦片组合药物（PAXLOVID）用于伴有进展为重度包括死亡高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者早期治疗的III期临床研究（NCT05341609）成果。这是NEJM发表的首个中国自主研发的新冠创新药临床试验。该研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头开展，是奥密克戎变异株流行期间首个针对中国COVID-19患者开展的小分子口服抗病毒药物“头对头”III期临床研究。结果显示，研究主要终点达到设计的非劣效终点，相比PAXLOVID，VV116组的临床恢复时间更短，安全性方面的顾虑更少。研究发表截图 来源：NEJM官网据悉，VV116是一款我国自主研发的口服核苷类抗病毒药物，可抑制SARS-CoV-2复制。临床前研究显示，VV116对新冠病毒原始株和已知突变株都表现出显著的抗病毒作用，并在I期临床研究中表现出令人满意的安全性、耐受性和药代动力学性质。一项初步的小规模研究证实，与常规治疗相比，在SARS-CoV-2首次检测为阳性后5天内接受VV116治疗的患者的核酸转阴时间更短。此次发表为一项多中心、单盲（研究者保持盲态）、随机、对照III期临床试验（NCT05341609），于2022年4月4日至5月2日期间，在上海的7家新冠肺炎定点医院联合开展，共纳入822例确诊为伴有进展高风险的轻度至中度COVID-19成人患者，按照1:1的比例被分配至VV116组和PAXLOVID组。最终，共有771例（全分析集，FAS）患者接受了VV116（n=384）或PAXLOVID（n=387）的治疗。其中，FAS患者的中位年龄为53岁（范围：18~94），女性占比50.2%，轻症患者占比92.1%，75.7%的患者全程接种新冠疫苗或接种过加强针，77.3%的患者在症状出现5天内接受了VV116或PAXLOVID治疗。患者中最常见的高风险因素包括：年龄≥60岁（37.7%）、心血管疾病（包括高血压）（35.1%）、肥胖或超重BMI≥25（32.9%）、目前吸烟（12.5%）和糖尿病（10.1%）。研究的主要终点是从随机至持续临床恢复的时间，风险比（HR）两侧95%置信区间（CI）下限>0.8定义为非劣效性。次要疗效终点包括截至第28天进展为重度/危重COVID-19或全因死亡的患者比例，COVID-19相关症状评分和WHO临床进展量表评分变化、至持续症状消失的时间、SARS-CoV-2核酸阴性时间等。安全性终点包括不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）情况。根据最终分析结果（截至2022年8月18日），在FAS人群中，VV116与PAXLOVID在“至持续临床恢复的时间”达到非劣效（HR=1.17，95%CI：1.02~1.36），且VV116组比PAXLOVID组的中位恢复时间更短（4天 vs. 5天）。FAS人群的至持续临床恢复时间最终分析结果VV116组和PAXLOVID组在“至持续症状消失的时间”、“至首次SARS-CoV-2核酸阴性时间”方面表现类似，中位时间均为7天。在每一个预设时间点（第5、7、10、14、28天），VV116组症状缓解的患者比例均高于PAXLOVID组。两组患者均未发生进展为重度/危重COVID-19或死亡。此外，本研究中约3/4的患者曾接种过新冠疫苗，而此类患者在大多数的研究中会被排除在外，亚组分析结果显示，VV116和PAXLOVID在接种或未接种疫苗人群中的治疗结果无统计学差异。在安全性方面，VV116比PAXLOVID的安全性顾虑更少。VV116组的AE发生率低于PAXLOVID组（所有级别的AE：67.4% vs. 77.3%，3或4级AE：2.6% vs. 5.7%）。值得注意的是，PAXLOVID与多种药物存在相互作用（Drug-drug interaction），而VV116不会抑制或诱导主要药物代谢酶，或者抑制主要药物转运蛋白，因此与合并用药发生相互作用可能性小。此次发表由上海交通大学医学院附属瑞金医院赵任教授、上海交通大学医学院附属仁济医院皋源教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士、徐懿萍教授、谢青教授作为共同通讯作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院曹竹君、高卫益、复旦大学附属浦东医院包红、上海公共卫生临床中心冯海燕、上海交通大学医学院附属仁济医院梅舒雅作为共同第一作者。赵任教授表示：“感谢患者和研究团队的支持，让我们高质量地完成了这项临床研究，并获得国际顶尖期刊《新英格兰医学杂志》刊登。该研究不仅为全球抗新冠小分子药物的两条主流开发路线‘RdRp抑制剂’和‘3CL蛋白酶抑制剂’的研发和临床应用提供了宝贵的数据和经验，更展示了我国自主研发的抗新冠口服药物的疗效和安全性与PAXLOVID相当。”君实生物全球研发总裁邹建军博士表示：“当前，疫情防控依旧充满挑战，尤其是伴有重症高风险因素的患者治疗，现有疗法在适用人群广度、可及性等方面亟待提升。该项研究在NEJM的发表，证明了国际学术界对中国专家、中国制药企业共同主导的药物的临床开发，无论是试验设计、试验质量、还是试验结果，都给予了高度的认可。我们正在持续投入VV116在其他人群中的适应症的临床开发工作，希望能够通过这款新疗法为我国乃至全球新冠患者提供效果更好、更安全的治疗选择！”

上海 2022年12月29日 /美通社/ -- 北京时间 2022年 12月29日， 全球权威期刊《新英格兰医学杂志》（ The New England Journal of Medicine ， NEJM ，影响因子： 176.079）在线发表了君实生物旗下的口服核苷类抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）药物 VV116（JT001）对比奈玛特韦片/利托那韦片组合药物（PAXLOVID）用于伴有进展为重度包括死亡高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者早期治疗的III期临床研究（NCT05341609）成果 [1] 。这是NEJM发表的首个中国自主研发的新冠创新药临床试验。 该研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头开展，是奥密克戎变异株流行期间首个针对中国 COVID-19患者开展的小分子口服抗病毒药物“头对头”III期临床研究。结果显示，研究主要终点达到设计的非劣效终点，相比PAXLOVID，VV116组的临床恢复时间更短，安全性方面的顾虑更少。 此次发表由上海交通大学医学院附属瑞金医院赵任教授、上海交通大学医学院附属仁济医院皋源教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士、徐懿萍教授、谢青教授作为共同通讯作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院曹竹君、高卫益、复旦大学附属浦东医院包红、上海公共卫生临床中心冯海燕、上海交通大学医学院附属仁济医院梅舒雅作为共同第一作者。 赵任教授 表示：“感谢患者和研究团队的支持，让我们高质量地完成了这项临床研究，并获得国际顶尖期刊《新英格兰医学杂志》刊登。该研究不仅为全球抗新冠小分子药物的两条主流开发路线‘ RdRp抑制剂’和‘3CL蛋白酶抑制剂’的研发和临床应用提供了宝贵的数据和经验，更展示了我国自主研发的抗新冠口服药物的疗效和安全性与PAXLOVID相当。期待我们的研究结果能够为我国抗疫工作贡献力量和智慧！” 君实生物全球研发总裁邹建军博士 表示：“ 当前，疫情防控依旧充满挑战，尤其是伴有重症高风险因素的患者治疗，现有疗法在适用人群广度、可及性等方面亟待提升。该项研究在 NEJM的发表，证明了国际学术界对中国专家、中国制药企业共同主导的药物的临床开发，无论是试验设计、试验质量、还是试验结果，都给予了高度的认可。我们正在持续投入VV116在其他人群中的适应症的临床开发工作，希望能够通过这款新疗法为我国乃至全球新冠患者提供效果更好、更安全的治疗选择！ ” 目前，新冠疫情仍然在全球范围内持续快速传播，病毒的传播与逃逸能力随着变异不断增强。口服类抗病毒药物因具有给药便利、耐药屏障高、运输存储限制少等优势，有助于缓解医疗负担，被认为是抗疫必不可少的防治手段之一。不过目前，仍有多种因素导致药物的应用受限（如：药物和药物的相互作用、可及性等），因此还需要研发更多有效、安全的治疗药物。 VV116是一款我国自主研发的口服核苷类抗病毒药物，可抑制SARS-CoV-2复制。临床前研究显示，VV116对新冠病毒原始株和已知突变株都表现出显著的抗病毒作用，并在I期临床研究中表现出令人满意的安全性、耐受性和药代动力学性质 [2] 。一项初步的小规模研究证实，与常规治疗相比，在SARS-CoV-2首次检测为阳性后5天内接受VV116治疗的患者的核酸转阴时间更短 [3] 。 此次发表为一项多中心、单盲（研究者保持盲态）、随机、对照 III期临床试验（NCT05341609），于2022年4月4日至5月2日期间，在上海的7家新冠肺炎定点医院联合开展 [4] ，共纳入822例确诊为伴有进展高风险的轻度至中度COVID-19成人患者，按照1:1的比例被分配至VV116组和PAXLOVID组。最终，共有771例（全分析集，FAS）患者接受了VV116（n=384）或PAXLOVID（n=387）的治疗。 其中， FAS患者的中位年龄为53岁（范围：18~94），女性占比50.2%，轻症患者占比92.1%，75.7%的患者全程接种新冠疫苗或接种过加强针，77.3%的患者在症状出现5天内接受了VV116或PAXLOVID治疗。患者中最常见的高风险因素包括：年龄≥60岁（37.7%）、心血管疾病（包括高血压）（35.1%）、肥胖或超重BMI≥25（32.9%）、目前吸烟（12.5%）和糖尿病（10.1%）。 研究的主要终点是从随机至持续临床恢复的时间，风险比（ HR）两侧95%置信区间（CI）下限>0.8定义为非劣效性。次要疗效终点包括截至第28天进展为重度/危重COVID-19或全因死亡的患者比例，COVID-19相关症状评分和WHO临床进展量表评分变化、至持续症状消失的时间、SARS-CoV-2核酸阴性时间等。安全性终点包括不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）情况。 根据最终分析结果（截 至 2022年8月18日），在FAS人群中，VV116与PAXLOVID在“至持续临床恢复的时间”达到非劣效（HR=1.17，95%CI：1.02~1.36），且VV116组比PAXLOVID组的中位恢复时间更短（ 4天 vs. 5天）。 VV116组和PAXLOVID组在“至持续症状消失的时间”、“至首次SARS-CoV-2核酸阴性时间”方面表现类似，中位时间均为7天。 在每一个预设时间点（第 5、7、10、14、28天），VV116组症状缓解的患者比例均高于PAXLOVID组。两组患者均未发生进展为重度/危重COVID-19或死亡。 此外，本研究中约 3/4的患者曾接种过新冠疫苗，而此类患者在大多数的研究中会被排除在外，亚组分析结果显示，VV116和PAXLOVID在接种或未接种疫苗人群中的治疗结果无统计学差异。 在安全性方面， VV116比PAXLOVID的安全性顾虑更少。VV 116组的AE发生率低于PAXLOVID组（所有级别的AE：67.4% vs. 77.3%，3或4级AE：2.6% vs. 5.7%）。值得注意的是，PAXLOVID与多种药物存在相互作用（Drug-drug interaction），而VV116不会抑制或诱导主要药物代谢酶，或者抑制主要药物转运蛋白，因此与合并用药发生相互作用可能性小。 1. 本材料旨在传递前沿信息，无意向您做任何产品的推广，不作为临床用药指导。 2. 若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医疗卫生专业人士的意见与指导。 关于 VV116（JT001） VV116是一款口服核苷类药物，可抑制SARS-CoV-2复制。临床前药效学研究显示，VV116在体外对新冠病毒原始株和已知突变株都表现出显著的抗病毒作用；在小鼠模型上，低剂量的VV116就可将肺部病毒滴度降低至检测限以下，可显著改善肺组织病理变化，表现出较强的抗病毒功效。临床前的药代动力学等研究结果显示，VV116具有很高的口服生物利用度，其口服吸收后，迅速代谢为母体核苷，并在体内组织广泛分布。 VV116由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、中国科学院中亚药物研发中心/中乌医药科技城（科技部“一带一路”联合实验室）、临港实验室、苏州旺山旺水生物医药有限公司（旺山旺水）和君实生物共同研发。君实生物与旺山旺水共同承担该药物在全球层面的临床开发和产业化工作，合作区域为除中亚五国、俄罗斯、北非、中东四个区域外的全球范围。 君实生物与旺山旺水已在中国健康受试者中完成了 3项I期研究 [1] ，并在中国轻/中度COVID-19高风险患者中完成1项III期研究 [2] （NCT05341609），研究结果分别发表于Acta Pharmacologica Sinica和《新英格兰医学杂志》（ The New England Journal of Medicine ）。 2021年，VV116在乌兹别克斯坦获得批准用于中/重度COVID-19患者的治疗。 【参考文献】 [1] Qian, Hj., et al. Acta Pharmacol Sin (2022). [2] Cao Z, Gao W, Bao H, et al. VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2208822. 关于君实生物 君实生物（ 688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司。公司具有由超过50项在研产品组成的丰富的研发管线，覆盖五大治疗领域，包括恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及感染性疾病。 凭借蛋白质工程核心平台技术，君实生物身处国际大分子药物研发前沿，获得了首个国产抗 PD-1单抗NMPA上市批准、国产抗PCSK9单抗NMPA临床申请批准、全球首个治疗肿瘤抗BTLA阻断抗体在中国NMPA和美国FDA的临床申请批准，目前正在中美两地开展多项Ib/II期临床试验。 自 2020年疫情爆发之初，君实生物迅速反应，与国内外科研机构及企业携手抗疫，利用技术积累快速开发了多款治疗COVID-19的创新药物，积极承担中国制药企业的社会责任。其中包括：国内首个进入临床阶段并参与全球抗疫的新冠病毒中和抗体埃特司韦单抗（JS016）于2021年在超过15个国家和地区获得紧急使用授权，新型口服核苷类抗新冠病毒药物VV116（JT001）已进入国际多中心III期注册临床研究阶段，以及其他多种类型药物，持续为全球抗疫贡献中国力量。 目前君实生物在全球拥有超过 3100名员工，分布在美国旧金山和马里兰，中国上海、苏州、北京、广州等。 官方网站： www.junshipharma.com 官方微信：君实生物 [1] Cao Z, Gao W, Bao H, et al. VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2208822. [2] Qian, Hj., et al. Acta Pharmacol Sin (2022). [3] Shen Y, et al. Emerg Microbes Infect 2022;11:1518-23. [4] 此次参与研究的7家新冠肺炎定点医院分别为：上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、复旦大学附属浦东医院、上海公共卫生临床中心、上海中医药大学附属曙光医院、复旦大学附属华山医院、上海交通大学医学院附属同仁医院

替加环素与MEK抑制剂或EGFR抑制剂联合方案减少了代偿性糖酵解水平的增加，可彻底阻断肝癌细胞中糖酵解与氧化磷酸化之间的能量平衡过程。最后，研究团队在多种动物肿瘤模型中验证了替加环素联合MEK抑制剂或 肝癌是一种多基因参与、多因素介导、病理机制复杂的恶性肿瘤。在过去十年中，随着第二代基因组测序技术迅速发展，人们对肝癌的遗传特征有了较全面的了解。大规模肝癌样本测序结果表明，肝癌发生发展过程中存在大量基因突变，如 TERT 启动子、Wnt/β-catenin信号通路基因（CTNNB1和AXIN1）和细胞周期调节相关因子（TP53、CDKN2A和RB1）等。 然而，与黑色素瘤中BRAF突变或肺癌中EGFR突变等不同，肝癌的这些突变尚无法进行有效靶向。目前已经上市的肝癌靶向治疗方法有限。因此，运用新技术新方法探索肝癌生物学特性、寻找新的分子靶点和有效治疗策略，是当前肝癌研究的重点和难点。 CRISPR基因编辑技术技术自2012年诞生以来，在基因编辑方面展现出强大的应用潜能。2014年，由此衍生来的CRISPR-Cas9功能基因筛选技术，已逐步成为探索基因功能、解析生物学过程与疾病发生发展机制以及发现疾病治疗靶点的重要手段。 近日，上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所覃文新研究员和金浩杰研究员团队在《柳叶刀》旗下期刊 EBioMedicine 在线发表了题为：Sustained activation of EGFR-ERK1/2 signaling limits the response to tigecycline-induced mitochondrial respiratory deficiency in liver cancer 的研究论文。 该研究通过使用全基因组CRISPR-Cas9高通量筛选技术，发现靶向干预肿瘤细胞线粒体翻译过程具有重要的肝癌治疗潜力。而EGFR-ERK1/2信号通路的持续激活可导致肝癌细胞对线粒体翻译抑制剂替加环素不敏感。因此，MEK抑制剂或EGFR抑制剂与替加环素联用可发挥协同效果，有望为肝癌患者提供一种新的联合治疗方案。 真核生物的线粒体中存在独立的翻译体系，人体的线粒体核糖体负责合成13个组成氧化磷酸化复合物的基本蛋白亚基。在正常细胞中，异常翻译蛋白聚集物对线粒体功能是有害的，会破坏细胞中化学能的稳态。然而，肿瘤细胞和正常细胞中的线粒体功能存在很大的差异。越来越多的证据表明，高水平的线粒体翻译过程可参与支持多种类型肿瘤细胞的生物能量需求。 在这项研究中，研究团队首先通过CRISPR-Cas9方法对2种常见肝癌细胞系的19114个基因进行筛选，分析出哪些是对肿瘤细胞生长与存活重要的基因，结果鉴定出455个共有的癌症基因靶标。进一步对上述筛选获得的基因靶标进行聚类分析发现，其中26个基因都与肝癌细胞的线粒体翻译过程相关，提示线粒体翻译过程可能是肝癌的适应性弱点，靶向干预该过程具有肝癌治疗潜力。 替加环素是FDA唯一批准的甘环素类抗生素，已被证明可特异地抑制线粒体翻译过程。为了验证CRISPR-Cas9筛选结果，研究团队通过检测11株肝癌细胞对替加环素的敏感性，发现其中8株肝癌细胞对替加环素敏感，仅有3株肝癌细胞对替加环素极不敏感。为了进一步解决少部分肝癌细胞对替加环素不敏感的问题，研究团队通过使用包含了1957个FDA批准药物的化合物库进行筛选，发现MEK抑制剂明显提高替加环素对肝癌细胞的体外抑制作用。 为了进一步阐明肝癌细胞耐受替加环素作用的分子机制，研究团队对替加环素处理的肝癌细胞进行了转录组测序、受体酪氨酸激酶阵列分析及酶联免疫吸附测定，发现替加环素不敏感肝癌细胞在替加环素作用下，EGFR的两种配体AREG和EREG自分泌增多并激活EGFR-ERK1/2信号通路，进而导致MYC下游糖酵解相关酶己糖激酶2（HK2）、丙酮酸激酶2（PKM2）和乳酸脱氢酶（LDHA）表达及活性增强。此外，研究团队还发现EGFR-ERK1/2-MYC信号轴可通过激活丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2）部分维持线粒体翻译功能。 因此，替加环素与MEK抑制剂或EGFR抑制剂联合方案减少了代偿性糖酵解水平的增加，可彻底阻断肝癌细胞中糖酵解与氧化磷酸化之间的能量平衡过程。最后，研究团队在多种动物肿瘤模型中验证了替加环素联合MEK抑制剂或EGFR抑制剂的肝癌协同治疗效果。 上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所博士生周洋洋、助理研究员王思颖和博士生吴维为论文共同第一作者。上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所覃文新研究员、金浩杰研究员、荷兰癌症研究所Rene Bernards教授以及东方肝胆外科医院袁声贤副主任为论文共同通讯作者。