CALR

调节性 T 细胞（Tregs）的 30 个标记物在其识别、功能、分化成熟、抑制活性以及在多种疾病中的作用等方面都具有重要意义。FoxP3作为 Treg 谱系最关键的标记，是一种转录因子，对 Tregs 的分化、成熟及获得抑制功能起着核心作用。其基因发生突变会引发 IPEX 综合征，导致多器官自身免疫疾病。FoxP3 有多种异构体，全长变体（FL）的 Tregs 表现出更高的抑制活性和增殖率。Helios属于 Ikaros 基因转录因子家族，多数人和小鼠的 Tregs 会表达。虽其在人类 Treg 稳定性和功能的确切作用尚未完全明确，但可作为 Tregs 稳定性和纯度的监测标记，还可能与细胞激活和增殖相关。CD25即 IL-2 受体的 α 链，高表达是常规 Tregs 的显著特征之一。在 T 细胞增殖、激活诱导的细胞死亡以及 Tregs 和效应（Teff）T 细胞的功能中发挥重要作用，FoxP3 + Tregs 中 CD25 水平最高的亚群具有最强的免疫抑制活性。CD127是 IL-7 受体的 α 链，在 T 细胞的动态调节、淋巴细胞分化和细胞免疫方面有重要影响。稳态时，Tregs 表达低水平的 CD127，激活时其表达显著上调，可辅助更精准地识别 Tregs。CD39作为一种外切酶，在调节嘌呤能信号传递给免疫细胞的持续时间、强度和化学性质方面发挥关键作用。其在 Tregs 上的表达存在个体差异，在炎症部位表达较高。CD39 + Tregs 被认为具有高活性、强抑制性，能分泌 IL-10，且高表达 CD39 可维持更高水平的 FoxP3 表达。CTLA-4属于 CD28 免疫球蛋白超家族的抑制性受体，对 Treg 细胞功能至关重要。它调节 T 细胞的共刺激，持续表达，在免疫抑制活动期间高度表达，可定义具有强抑制活性的 Tregs。CTLA-4 通过与树突状细胞表面的共刺激分子 CD80/86 结合，阻止其与效应 T 细胞上的 CD28 相互作用，从而抑制 T 细胞激活，还能诱导树突状细胞表达吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO），调节免疫反应。GITR是 TNF 受体超家族成员，通过提供共刺激信号来调节免疫反应，影响 T 细胞的激活、分化、存活和记忆形成以及巨噬细胞极化。然而，其在 Tregs 中的作用存在争议，既能导致 Tregs 不稳定、细胞耗竭和抑制功能下降，又能诱导 Tregs 在体外增殖和扩增。TIGIT是具有免疫球蛋白和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体，为跨膜糖蛋白受体。在 Tregs 激活后高表达，TIGIT + Tregs 相比 TIGIT - Tregs 具有更强的抑制作用，能特异性抑制促炎的 Th1 和 Th17 细胞反应，但不影响 Th2 细胞反应。此外，TIGIT 表达与 Treg 效应分子表达增加相关，如颗粒酶 B、IL-10 和纤维蛋白原样蛋白 2（Fg12）。CD120b（TNFR2）具有抗炎活性，对少突胶质细胞、心肌细胞和角质形成细胞有保护作用，通过影响不同类型免疫细胞来实现免疫抑制功能。在激活的 Tregs 上高度且持续表达，TNF-α 与 TNFR2 的相互作用对 Tregs 的激活、扩增和表型稳定至关重要，还能维持 FoxP3 启动子的去甲基化，支持 Tregs 的分化和稳定。LAP即潜伏期相关肽，是转化生长因子 -β（TGF-β）前体的氨基末端结构域，与 TGF-β 形成潜伏复合物，调节单核细胞募集。LAP + Tregs 在 Treg 特异性去甲基化区域（TSDR）高度去甲基化，在体内外均具有抑制作用。CCR6属于 C-C 趋化因子受体蛋白，在协调免疫细胞向炎症部位迁移、维持免疫稳态和免疫系统完整性平衡方面具有关键作用。在多种炎症性疾病中，CCR6 + Tregs 的比例较高。CD223（LAG-3）是一种免疫检查点受体蛋白，可抑制细胞增殖、免疫功能、细胞因子分泌和维持免疫稳态。在 Tregs 上持续表达，通过抑制促进 Tregs 在炎症部位维持的信号通路来限制其增殖和功能，但也能刺激 Treg 介导的抑制作用，还可与 CTLA-4 和 PD-1 协同增强 Tregs 的抑制活性。GARP（LRRC32）作为潜伏 TGF-β 的膜受体，调节膜结合潜伏 TGF-β 的可用性并调节其在 Tregs 和血小板上的激活。在激活的 Tregs 表面表达，是具有高抑制活性的人类 Tregs 的特异性标记。然而，GARP 与 FoxP3 的表达关系存在争议，有研究表明二者相互依赖，也有研究显示它们并非相互调节。GPA33是一种细胞表面抗原，与免疫失调相关。高表达 GPA33 可定义 CD4 + CD25 + CD127 – FoxP3 + Helios + Tregs，这类 Tregs 无法产生常规 T（Tconv）细胞效应细胞因子。CD137CD137 是 TNFR 家族的共刺激受体，可促进自然杀伤（NK）细胞增殖和细胞因子分泌。CD137 + CD154 −是抗原激活的 FoxP3 + Tregs 的标记，具有高效抑制效应 T（Teff）细胞增殖的能力，具体作用取决于免疫反应类型。Nrp-1即神经毡蛋白 - 1，参与轴突导向和血管生成。在小鼠 Tregs 中富集，在人类中表达较低。在诱导 Tregs（iTregs）表面表达 Nrp-1 可识别和分离出在炎症条件下具有卓越抑制功能的 iTreg 亚群，且在周围淋巴器官中的表达高于胸腺 Tregs。FR4是叶酸结合蛋白的异构体，在小鼠中表达，与人类 FR-δ 高度同源。FR4 过表达可增强 Tregs 在体外的增殖能力，在天然和外周 Tregs 中均有表达。CD103属于整合素 αE，通过与 E-cadherin 相互作用介导细胞粘附、迁移和淋巴细胞归巢。CD103 + Tregs 在炎症部位积累的能力增强，参与皮肤局部 Treg 功能，与 FoxP3 的高表达相关，可能增强 TGF-β 依赖的 FoxP3 表达。CD44作为细胞表面的透明质酸受体，参与细胞的运动、存活和粘附等多种过程。其配体高分子量透明质酸（HMW-HA）可促进 Treg 介导的抑制作用，且与 HMW-HA 共刺激可促进 FoxP3 的表达。CD62L即白细胞粘附分子 L - 选择素，是一种跨膜凝集素受体，可调节幼稚和中枢记忆 T 细胞进入淋巴结以及激活的 CD8 + T 细胞向病毒感染部位的迁移，使 Tregs 归巢到次级淋巴器官。CCR7参与将树突状细胞和 T 细胞定位到淋巴结，在诱导外周免疫耐受方面有重要作用，可使 Tregs 归巢到次级淋巴器官。nTregs 高表达 CCR7，而中央记忆 Tregs（cmTregs）和效应记忆 Tregs（emTregs）下调其表达。CD31（PECAM-1）是高度糖基化的 Ig 样膜受体，在免疫和血管系统中均具有粘附和信号传导功能，是 Treg 分化的标记。ICOS属于 CD28 超家族的同源二聚体蛋白，参与 Tregs 的产生、增殖和存活。在癌症中，Tregs 高表达 ICOS，其与 ICOSL 的信号通路对 Treg 介导的自身耐受至关重要。此外，一小部分 ICOS + Tregs 在正常人和小鼠的外周血中可产生 IFN-γ 和 IL-17。Gal-1即半乳糖凝集素 - 1，参与细胞生长、迁移、炎症、血管生成等多种过程，在肿瘤进展、免疫逃逸和免疫耐受中发挥作用。其对 Treg 细胞的作用具有环境依赖性，阻断 Gal-1 会显著削弱 Tregs 的抑制作用。PD-1（CD279）属于 I 型跨膜蛋白，是免疫球蛋白超家族成员。PD-1 可调节 Treg 的生成及其免疫抑制特性，在癌症中，其阻断对 Tregs 的影响存在争议，既可能降低 Treg 介导的抑制作用，也可能增强 Treg 功能；在自身免疫疾病中，PD-1 在 Tregs 上的表达与疾病相关，如在系统性红斑狼疮中，PD-1 + 滤泡调节性 T 细胞功能受损。CCR7参与免疫细胞向淋巴结的定位和外周免疫耐受的诱导，对 Tregs 归巢到次级淋巴器官具有重要意义，其表达水平在 Tregs 的不同分化阶段有所变化。Granzyme B（GZMB）在结直肠癌中，表达升高，介导肿瘤免疫，参与 Tregs 对肿瘤细胞的抑制作用，是评估肿瘤免疫状态的重要指标之一。TIM-3在多种癌症（如结肠癌、黑色素瘤）中标记肿瘤内 Tregs，其表达与 Tregs 的抑制功能增强和肿瘤生长促进相关；在类风湿关节炎中，TIM-3 表达降低与 Tregs 功能活性下降有关；在移植物抗宿主病（GvHD）中，TIM-3 表达升高与 Tregs 功能活性增加相关。LAG-3 在结直肠癌中，LAG-3 + TIM-3 Tregs 表达更高水平的 TGF-β、IL-10 和 CTLA-4，具有更强的抑制功能，参与肿瘤免疫逃逸和疾病进展的调节。 CD45RA/RO属于受体蛋白酪氨酸磷酸酶，在 T 细胞受体信号起始中发挥作用，是 Tregs 分化状态的标记。初始 Tregs（nTregs）表达 CD45RA，记忆 Tregs 通常表达 CD45RO。参考资料Gootjes, C.; Zwaginga, J.J.; Roep, B.O.; Nikolic, T. Defining HumanRegulatory T Cells beyond FOXP3: The Need to Combine Phenotype with Function. Cells 2024, 13, 941. https://doi.org/10.3390/ cells1311094Santosh Nirmala S, Kayani K, Gliwin ´ski M, Hu Y, Iwaszkiewicz-Grzes ´ D, Piotrowska-Mieczkowska M, Sakowska J, Tomaszewicz M, Marı ´n Morales JM, Lakshmi K, Marek-Trzonkowska NM, Trzonkowski P, Oo YH and Fuchs A (2024) Beyond FOXP3: a 20-year journey unravelling human regulatory T-cell heterogeneity. Front. Immunol. 14:1321228. doi: 10.3389/fimmu.2023.1321228Sayitoglu EC, Freeborn RA and Roncarolo MG (2021) The Yin and Yang of Type 1 Regulatory T Cells: From Discovery to Clinical Application. Front. Immunol. 12:693105. doi: 10.3389/fimmu.2021.693105

原发性干燥病（Sjögren′s disease，SjD）是一种免疫介导的慢性、炎症性疾病，临床表现极为复杂。除常见的外分泌腺功能障碍外，神经和精神系统也常受影响，严重影响患者的生活质量、社会参与度和预后。然而，在SjD患者中，其神经和精神症状常被忽视，且尚未得到全面、系统的评估。 鉴于SjD引起的神经、精神和认知障碍的病理生理学基础尚不完全清楚，且缺乏明确的诊断、调查及管理标准，当前的治疗策略主要遵循一般指导方针。因此，深入探索SjD患者神经和精神系统病变的病理机制，寻找共同的分子特征，并结合临床参数进行综合分析，对于提高诊断准确性、优化治疗方案及改善患者预后具有重要意义。 巴西风湿病学会工作小组对原发性SjD的中枢、周围和自主神经系统表现的诊断和患病率进行了系统回顾，并提出针对性的诊断和管理建议，以期为临床实践提供新的思路与参考。 研究共纳入51项研究，重点关注并分析了周围神经系统和中枢神经系统相关内容，并在此基础上制定了10条建议。 ▲选择用于荟萃分析的关于SjD的神经和精神表现的诊断和流行的研究流程图（图片来源：参考文献[1]) 主要观点 SjD的神经系统受累在解剖学上分为三大类：中枢神经系统、周围神经系统和自主神经系统。 尽管欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）这一疾病活动评估工具纳入了部分神经系统表现，但其并未对某些神经和精神方面的表现进行评估。 神经系统症状可能比干燥症状早几年出现，这进一步增加了诊断SjD的困难性。 与干燥综合征相关的神经和精神障碍展现了一个广泛且高度异质性的临床表现谱系，其中一些症状往往未被识别为潜在疾病的一部分。 推荐意见 01 建议将ESSDAI作为诊断和评估SjD期间神经系统疾病活动的辅助工具。（同意度100%） 02 建议对患有神经系统综合征的患者进行SjD检查，即使患者没有出现干燥症状，尤其是当其他诊断线索无明显进展时。（同意度100%） 03 对于有自身免疫证据（如抗核抗体、抗Ro/SSA抗体、抗La/SSB抗体、冷球蛋白、类风湿因子）、存在生物标志物（高γ球蛋白血症、低补体水平）、有干燥症状或既往诊断为SjD的患者，建议关注神经系统疾病。（同意度100%） 04 建议对SjD和神经系统疾病患者进行管理，或与专业知识中心密切合作，采用多学科方法。（同意度100%） 周围神经系统 主要观点 周围神经系统的表现通常与体质和内脏症状以及血清生物标志物的改变有关。这些情况可能与ESSDAI评估的较高疾病活动率相关，尽管该工具没有考虑到许多潜在的表现。 周围神经系统受累比中枢神经受累更常见，其中一些可导致较差的生活质量和淋巴瘤的风险增加。 周围神经病变患者的生存率似乎降低，尤其是那些患有多发性单神经炎的患者。 SjD的神经学表现需要特别注意与感染性疾病（麻风病和丙型肝炎病毒感染、人类免疫缺陷病毒感染、人类嗜T淋巴细胞病毒感染）、代谢性疾病（糖尿病）、遗传性疾病（法布雷病、淀粉样变性）、副蛋白血症和肿瘤、维生素B12和硒缺乏、酒精或药物毒性以及其他自身免疫性炎症性疾病（乳糜泻、重症肌无力和桥本氏甲状腺炎）进行鉴别诊断。 一些与周围神经症状有关的药物包括抗生素（异烟肼、甲硝唑、乙胺丁醇、呋喃妥因、粘菌素、氨苯砜）、抗有丝分裂药物（长春新碱、顺铂、紫杉醇、阿霉素）、抗病毒药物（双脱氧肌苷、双脱氧胞苷、干扰素）以及其他药物（沙利度胺、秋水仙碱、金制剂、青霉胺、氯喹、环孢素、胺碘酮、苯妥英、双硫仑、碳酸锂片、西咪替丁）。 推荐意见 05 建议在诊断时准确评估每位患者的神经体征和症状以及随访期间的任何不适。（同意度100%） 06 建议对患有SjD和神经系统疾病的患者进行最全面的评估，首先进行完整的神经系统检查。在根据综合征和病变部位进行临床诊断后，应采用适当的辅助检查。（同意度100%） 07 由于淋巴瘤风险增加，建议对SjD和周围神经损伤患者进行血清生物标志物（细胞减少、冷球蛋白、补体C4部分、γ球蛋白血症）、涎腺肿大、淋巴结病和体质症状（发热、盗汗、体重减轻）的评估。（同意度100%） 中枢神经系统 主要观点 SjD的中枢神经系统表现多样，影像学和脑脊液分析是诊断和鉴别诊断的重要工具。 中枢神经系统受累可分为局灶性/多灶性受累（如卒中、视神经炎、多发性硬化样病变和假性肿瘤病变）和弥漫性受累（无菌性脑膜脑炎、认知功能障碍和精神障碍）。 中枢神经系统受累可能导致严重的功能丧失以及更高的发病率和死亡率。 认知障碍、抑郁症、脑病和脑膜炎是弥漫性受累的特征，这种情况更常见，但不是特别严重。血管炎、脱髓鞘疾病伴脊髓炎、视神经炎和运动神经元损伤是局灶性受累的特征，这些疾病罕见且危及生命。 SjD患者神经系统表现的主要危险因素是以前发生过另一种神经系统受累。 辅助诊断评估和管理 推荐意见 08 建议进行辅助检查以明确神经疾病的综合征和病变部位特征，避免误诊。（同意度100%） Ⅰ. 脑脊液对于感染和中枢神经系统肿瘤的鉴别诊断至关重要。在大多数神经精神性SjD病例中，脑脊液检查结果在参考范围内。蛋白升高、淋巴细胞增多和寡克隆带均为非特异性表现，在多达1/4的中枢、颅神经或周围神经系统受累的患者中被观察到。 Ⅱ. 影像学检查，如脑部和神经轴的磁共振成像（MRI），有助于检测局灶性和弥漫性、血管性和脱髓鞘病变。在约80%的有症状或无症状个体的检查中，主要发现是白质中的血管源性病变，这些病变不具有特异性。 Ⅲ. 单光子发射计算机断层成像（SPECT）在评估受损脑区的灌注情况时具有一定价值，尽管其结果并不具有特异性，但当与磁共振成像（MRI）结合分析时，可提供有用信息。 Ⅳ. 肌电图（EMG）和神经传导研究（NCS）是诊断和验证病变部位的重要工具，特别是对于周围神经病变，应在神经系统体格检查之外进行。 Ⅴ. 神经、背神经节、肌肉和皮肤的活检和组织病理学检查分别有助于发现血管炎、神经血管坏死、炎性T细胞浸润和表皮无髓纤维密度降低。 Ⅵ. 建议所有视神经炎或脊髓炎患者进行抗水通道蛋白4抗体筛查。 09 建议对患有SjD并主诉听力损失（无论是否伴有认知障碍）的患者进行早期筛查和定期随访，通过纯音测听检查感音神经性听力损失。（同意度100%） 治疗 周围神经系统管理 周围神经病变的治疗方案应根据临床表现进行个体化调整，以缓解疼痛并优化功能。对于感觉及感觉运动轴索性神经病，治疗策略依据病情轻重及进展而异。轻度、稳定患者多采取对症处理；对于常规治疗无效或病情进展伴运动障碍的严重患者，静脉注射免疫球蛋白（IVIg）以每月2 g/kg剂量治疗有效。对于难治性病例，可考虑甲泼尼龙和环磷酰胺冲击治疗作为二线选择。利妥昔单抗及疾病修饰药物如吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤等疗效有限。 小纤维神经病的治疗重点在于缓解疼痛，一线药物包括加巴喷丁和普瑞巴林，疼痛控制不佳时可考虑5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂替代或联用。三环类抗抑郁药虽有效但可能加重干燥症状，阿片类镇痛药疗效存疑。症状治疗无效时，可尝试实验性免疫调节或免疫抑制疗法，个案报告显示IVIg有效，但治疗持续时间不明。 在治疗感觉共济失调神经病时，免疫抑制药物、IVIg、抗TNF、抗CD20疗法及糖皮质激素的使用存在争议。其中，糖皮质激素使用较广泛，IVIg常作为一线药物与其联用；免疫疗法、合成药物及血浆置换的研究结果相互矛盾，或与治疗延迟有关。多发性单神经炎常用环磷酰胺和大剂量糖皮质激素治疗。利妥昔单抗可用于冷球蛋白血症性血管炎病变。颅神经病变可用糖皮质激素治疗，根神经节病变可能对IVIg有反应。慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病可采用糖皮质激素、血浆置换和IVIg治疗。自主神经病变目前仅支持性治疗有效。 中枢神经系统管理 中枢神经系统表现相对罕见，其治疗多为经验性治疗。对于严重、急性或快速进展的中枢神经系统受累患者，首选大剂量糖皮质激素和环磷酰胺，随后逐渐减少糖皮质激素剂量。替代疗法和维持缓解药物包括硫唑嘌呤和霉酚酸酯等，但由于缺乏直接比较免疫抑制剂疗效和安全性的对照研究，因此无法推荐优先使用某一种药物。利妥昔单抗可用于冷球蛋白相关血管炎和NMOSD的抢救治疗。EM样病例应接受特异性EM治疗。对于精神疾病或精神模糊等惰性症状，应进行适当的监测和支持性治疗。 主要观点 对于神经系统表现的治疗多为经验性，其依据主要来自于非对照研究的小病例系列中获得的证据，并以专家意见为指导，这些意见是从治疗SjD本身的其他腺体外表现或治疗其他自身免疫性疾病的类似表现中推断出来。 免疫抑制剂主要用作糖皮质激素保留剂，很少有证据支持选择一种药物优于另一种药物。由于缺乏比较其在SjD中疗效的研究，因此除了考虑患者的特征和合并症的安全性问题外，无法给出具体的推荐。 关于剂量、给药途径和治疗持续时间，目前尚无可用的信息。 推荐意见 10 建议神经系统表现的药物管理应侧重于致病机制，而致病机制因受累类型而异。（同意度100%） 相关阅读 《柳叶刀》：皮肤干燥、剧烈瘙痒？别担心，这类单克隆抗体治疗效果好！ 瘙痒、糜烂、水疱……《柳叶刀》：4大类措施，早日摆脱手部湿疹 嗜睡、疲劳、怕冷、变胖……多半是甲状腺出问题了！《柳叶刀》：关注甲减治疗的5大问题 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料 [1] de Oliveira FR, Appenzeller S, Pasoto SG, et al. Recommendations on neurologic, cognitive, and psychiatric manifestations in patients with Sjögren's disease by the Brazilian Society of Rheumatology. Adv Rheumatol. 2025 Feb 11;65(1):7. doi: 10.1186/s42358-025-00438-7. PMID: 39934881. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 分享，点赞，在看，传递医学新知

对于内分泌科医生，当血糖控制不佳时，寻找特殊类型糖尿病的诊断依据可能对治疗更能起到帮助。 来源 | 医脉通 作者 | 王玉伟 金迪 01 难控的血糖 故事要从一年前说起。 张大妈当时60岁，因为出现“口干、多饮、多尿”症状去当地卫生室就诊，多次测量随即血糖，从来就没低过15mmol/L，被诊断为“2型糖尿病”。 她那时还问医生：“我这糖尿病为啥就是‘2型’，不是‘1型’和‘3型’？” 医生很笃定地告诉她：“糖尿病就俩分型，得‘1型糖尿病’的都是年轻人，那种必须打胰岛素，中老年人大多都是‘2型糖尿病’！”当然，这个观点并不正确。 果然，张大妈的糖尿病并不好控制，先是单药治疗、效果不佳，随后联合用药、多次调整方案，目前应用降糖方案为“利格列汀+达格列净+二甲双胍+格列美脲”，血糖依然控制得不是十分理想。 医生告诉她，实在不行就上胰岛素吧。 02 失控的腮腺 张大妈再次来到卫生室是因为“腮腺肿物”。 半年前，张大妈感觉右侧面颊长了个“疙瘩”，一开始不疼不痒，也就没怎么在意。后来右侧面颊肿物体积逐渐增大，左侧面颊部也肿起了“疙瘩”，双侧面颊部都有明显肿胀感。难道这个“疙瘩”还能一个传染俩？只能去医院检查了。 经过医生检查，被诊断为“腮腺感染”。张大妈有些疑惑：“我又不发热，怎么就是感染呢？” 医生说：“如果不是感染，怎么能相互传染呢？” 张大妈觉得好像有点道理，就打了很多天抗生素，结果啥用都没有。 在发现“腮腺感染”的这半年来，张大妈体重下降了10公斤，她越发觉得该去大医院看看了，这莫不是“腮腺癌”吧？ 03 繁杂的检查 张大妈来到医院检查彩超后发现“双侧腮腺及颌下腺增大饱满，回声明显增粗、不均”，医生告诉她可能是“干燥综合征”，遂收住风湿科住院。 张大妈被这个诊治搞得云里雾里，但更让她琢磨不透的诊断还在后面。 入院时，医生查体发现多发龋齿，双侧腮腺及颌下腺肿大、无明显压痛，可触及右侧颌下多个淋巴结，质韧、可移动、无触痛；双肺底少量湿啰音，其余未见明显异常。 其后，张大妈接受了大量检查，我们直接看结果： ➤血常规、生化、甲功、凝血功能、肿瘤标志物、ESR、降钙素原、hs-CRP、HBV等传染病指标均正常，ANA、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗dsDNA抗体、抗Scl-70抗体、ANCA以及抗CCP抗体等抗体均为阴性，异常免疫指标汇总如下表（表1）。 表1 检查结果 ➤大便常规大致正常；尿常规示葡萄糖（+++）；炎症及感染指标：IL-6 39.16pg/ml（参考范围0-7 pg/ml），均在正常范围。 ➤腹部平扫及增强CT：胰腺饱满，边缘略毛糙，增强扫描胰腺实质内未见明显异常强化灶，胰腺周围可见条索状略高密度影，增强后轻度强化（图1-4）。 图1 平扫期 图2 动脉期 图3 静脉期 图4 延迟期 ➤右侧颌下腺组织活检：间质纤维显著增生、透明变性，并大量淋巴细胞及浆细胞呈多灶状增生，涎腺腺体及导管萎缩，免疫组织染色CD3（+）、CD20（+）、CD38（+）,Ki-67（+），每高倍镜视野下可见IgG4+浆细胞约40个，IgG4+浆细胞与IgG+浆细胞比值在40%以上（图5）。 图5 活检结果 据此，医生给出了一个让张大妈更陌生的诊断：（1）IgG4相关疾病（IgG4-RD）；（2）胰源性糖尿病。 04 陌生的IgG4-RD 如果不是风湿免疫科医生，IgG4-RD绝对是陌生且难以“顾名思义”的疾病。 这是一种可累及全身多个器官和系统的自身免疫性疾病，包括唾液腺、胰腺、甲状腺、皮肤、肺等，IgG4-RD患者可先后或同时出现多个器官或系统受累，导致临床表现复杂。 IgG4-RD的诊断也很复杂，需结合病史、血清学、影像学和组织病理学特征来综合判断，并且需要多个学科参与完成诊疗及随访。权威的诊断标准有2011年日本制定的IgG4-RD综合诊断标准及2019年ACR/EULAR制定的IgG4-RD分类标准（详见2021年《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识》）。 在鉴别诊断方面，入院时怀疑“干燥综合征（SS）”，口干、腮腺肿大确实需要与SS作鉴别诊断。 IgG4-RD与SS在血清学指标如自身抗体、血清IgG4水平以及组织病理表现均存在明显差异。SS患者血清中可检测到多种自身抗体，ANA阳性率达80%，抗SSA抗体阳性率最高，SS涎腺组织病理典型表现为灶性淋巴细胞性唾液腺炎。张大妈自身抗体阴性，血清IgG4水平升高，组织活检符合IgG4-RD。 另外，文献显示约30％ IgG4-RD患者血清RF阳性，20％～30％补体下降，少数患者ANA低滴度阳性，但抗dsDNA抗体、抗可提取核糖核蛋白抗体等特异性自身抗体均阴性，也支持目前诊断。 治疗IgG4-RD的一线药物为糖皮质激素，来氟米特和激素联用较有助于预防IgG4-RD复发，并可减低激素累积剂量。 经过甲泼尼龙40mg/d联合来氟米特、钙片以及降糖药物治疗3天后，张大妈双侧腮腺体积较前逐渐缩小，肿胀感减轻；1周后面颊肿胀感基本消失，胰腺损伤标志物、ESR、CRP等指标均在正常范围。 出院后激素逐渐减少至维持量8mg/d，只需要服用二甲双胍和阿卡波糖，就能将血糖控制在理想范围。 张大妈先出现不易控制的糖尿病，实际上是IgG4-RD累及胰腺的表现；后出现腮腺肿胀进而就诊，是IgG4-RD累及唾液腺的表现。 住院后腹部增强CT各期胰腺强化均匀、一致，未见异常强化，排除胰腺癌；激素治疗后腺体肿胀减轻，血糖情况非但没有恶化，反而控制良好，也是IgG4-RD累及胰腺的佐证。 05 胰源性糖尿病 再说起疾病起源的血糖问题。 糖尿病的分型也不是只有“1型糖尿病”和“2型糖尿病”这么简单，还有“特殊类型糖尿病”和“妊娠期糖尿病”。 其中，病因学相对明确的糖尿病，因胰腺疾病导致的“胰源性糖尿病”又称“Ｔ3c型糖尿病”，属于“特殊类型糖尿病”。 从病因上解释，胰腺作为IgG4-RD常见受累器官，糖尿病可能作为“自身免疫性胰腺炎（AIP）”的首发或者唯一的临床表现。根据组织病理学，AIP分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，Ⅱ型为特发性导管中心性胰腺炎。IgG4-RD的胰腺受累为Ⅰ型，又被称为“IgG4相关性AIP”。 当AIP导致胰腺内分泌功能减退时，糖尿病控制不理想就成为AIP患者的首诊原因。 从治疗上来看，接受激素治疗的普通糖尿病患者会出现血糖控制的恶化，然而激素治疗可改善一部分AIP继发糖尿病患者的血糖。使用激素治疗后，不但减少了降糖药物用量，又使血糖控制良好，也是“胰源性糖尿病”的依据。 对于风湿免疫科医生，无腹痛或黄疸等典型AIP症状时，需警惕血糖升高可能作为AIP的首发或者唯一表现。 而对于内分泌科医生，当血糖控制不佳时，寻找特殊类型糖尿病的诊断依据可能对治疗更能起到帮助。 参考文献： [1] 金迪,王玉伟,江玉莹,等.以血糖升高为首发表现的免疫球蛋白G4相关性自身免疫性胰腺炎1例[J].中华风湿病学杂志,2024,28(5):336-339. [2] 张文,董凌莉,朱剑,等.IgG4相关性疾病诊治中国专家共识[J].中华内科杂志,2021,60(3):192-206. 责编｜米子 亦一 封面图来源｜视觉中国 患者未患癌却被切胆囊化疗，医生坐牢后，医院依法赔偿57万余元丨医眼看法 挂号费最低7.5元，打“价格战”？全国首家外商独资三级综合医院落地 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。 ☟戳这里，更有料！