IL-18 x PD-1

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的、可预防但尚无法治愈的呼吸系统疾病，以持续气流受限为特征，通常与有害颗粒或气体暴露相关。据世界卫生组织（WHO）统计，全球COPD患者超6亿人，每年致300万人死亡，预计至2060年将成为全球第三大死因。我国COPD防控形势尤为严峻，《中国成人肺部健康研究》显示，20岁及以上人群COPD患病率达8.6%，40岁以上人群升至13.7%，估算患者近1亿。当前COPD治疗以支气管扩张剂（β2受体激动剂、抗胆碱能药物）和抗炎药物（ICS）为主，虽能缓解症状，但无法逆转肺功能下降，且长期使用易导致耐药性、肺炎等副作用。随着对COPD发病机制研究的深入，靶向炎症通路、修复肺组织、调节免疫微环境等新策略逐渐成为研发焦点。本文将从研发原理、上市及临床药物、临床应用效果、代表药企与药物等维度，系统剖析COPD新药研发的现状与未来。 图1. 2015年我国20岁以上人群COPD流行率情况一、COPD药物研发原理和方向：从对症缓解到机制靶向的范式转变 传统COPD药物主要聚焦于扩张支气管和抑制炎症，但病理机制复杂性与异质性限制了疗效。近年来，随着分子生物学和免疫学的发展，新药研发逐渐转向针对核心病理机制的精准干预，主要涵盖以下方向： 1.1靶向炎症通路 COPD的慢性炎症以中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+ T细胞浸润为特征，多种炎症介质（如IL-1β、IL-6、TNF-α、CXCL8）参与其中。针对关键炎症通路的靶向药物成为研发热点： 1) IL-5/IL-5R抑制剂：IL-5是嗜酸性粒细胞活化的核心因子，针对嗜酸性粒细胞性COPD（约占患者20%-30%），此类药物可减少急性加重。例如，美泊利珠单抗（mepolizumab）通过阻断IL-5与受体结合，降低嗜酸性粒细胞水平，已在临床试验中显示对高嗜酸性粒细胞COPD患者的疗效。 2) CXCR2拮抗剂：CXCR2是中性粒细胞趋化因子（如CXCL1、CXCL8）的受体，抑制其可减少中性粒细胞浸润。Danirixin（GSK1325756）作为口服CXCR2拮抗剂，II期临床试验显示可降低中重度COPD患者急性加重率，尤其对中性粒细胞表型患者效果显著。 3) NLRP3炎症小体抑制剂：NLRP3炎症小体激活可释放IL-1β、IL-18，驱动慢性炎症。Dapansutrile（OLT1177）作为口服NLRP3抑制剂，在动物模型中显著减轻肺气肿和炎症，目前进入II期临床研究。 4) IL-33/ST2通路： IL-33/ST2通路是COPD发病机制中的关键信号通路。IL-33是一种由上皮细胞、内皮细胞等分泌的细胞因子，属于IL-1家族成员，被称为“警报素”。ST2是IL-33的受体，存在膜结合型（ST2L）和可溶型（sST2）两种异构体。当IL-33与ST2L结合后，会激活下游信号通路，如MYD88依赖的炎症信号通路，促进NF-κB和MAPK的激活，进而诱导促炎细胞因子（如IL-5、IL-13）的表达，放大2型炎症反应，参与COPD的气道炎症、重塑及急性加重过程。研究表明，COPD患者肺组织和外周血中IL-33和ST2水平显著升高，且与疾病严重程度和急性加重风险相关，因此该通路成为COPD新型治疗策略的重要靶点。 图2. IL-33通路对哮喘和COPD的影响机制示意图 图3. IL-33/ST2通路在COPD适应症中的研发格局 1.2修复肺组织与抗纤维化 COPD的核心病理改变包括肺气肿（肺泡破坏）和小气道纤维化，传统药物无法修复此类结构性损伤。新型药物通过促进肺泡再生、抑制纤维化进程，试图打破“不可逆”困局： 1) 肺泡上皮再生药物：Wnt/β-catenin信号通路是肺泡发育的关键调节因子，其激活可促进II型肺泡上皮细胞增殖分化。FGF-10（成纤维细胞生长因子-10）类似物通过激活该通路，在动物模型中实现肺泡结构修复，目前处于临床前研究阶段。 2) 抗纤维化靶点：转化生长因子-β（TGF-β）是小气道纤维化的核心驱动因子，其抑制剂（如galunisertib）可阻断成纤维细胞活化，减轻气道重塑。此外，靶向结缔组织生长因子（CTGF）的帕利肽吉（pamrevlumab）在II期试验中显示改善患者肺功能的潜力。 1.3调节免疫微环境 COPD患者存在免疫功能紊乱，既有慢性炎症导致的免疫过度激活，又因免疫衰老易合并感染。新型药物通过调节免疫细胞功能，重建免疫稳态： 1) PD-1/PD-L1通路调节剂：PD-1是T细胞活化的负调控因子，COPD患者T细胞PD-1表达升高导致免疫耗竭。PD-1激动剂可恢复T细胞功能，减少病毒感染诱发的急性加重，目前处于早期研发阶段。 2) 巨噬细胞极化调节剂：M1型巨噬细胞促进炎症，M2型参与组织修复，COPD患者M1/M2比例失衡。靶向PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）的药物（如罗格列酮）可促进巨噬细胞向M2型极化，减轻炎症并促进组织修复。 1.4新型给药技术 吸入制剂是COPD治疗的核心给药方式，但传统装置存在药物沉积率低、操作复杂等问题。新型给药技术通过优化药物递送，提升疗效与患者依从性： 1) 纳米载体吸入制剂：脂质体、聚合物纳米粒可包裹药物，延长肺部滞留时间，减少全身副作用。例如，布地奈德脂质体吸入制剂在动物模型中显示更高的肺组织浓度和更低的血药浓度。 2) 智能吸入装置：集成传感器的干粉吸入器（DPI）可监测用药频率和吸入技术，通过APP反馈指导患者正确用药，改善依从性。例如，Propeller Health的智能吸入器已与多种COPD药物联合应用。 图4. COPD新药研发方向二、COPD上市与临床药物 目前COPD药物市场仍以支气管扩张剂和ICS为基础，但近年来新型靶向药物逐渐获批上市，为特定表型患者带来新选择。 2.1 已上市主流药物 l 支气管扩张剂： 1)长效β2受体激动剂（LABA）：如奥达特罗（olodaterol）、茚达特罗（indacaterol），通过激活β2受体舒张支气管，作用持续24小时以上。 2)长效抗胆碱能药物（LAMA）：如噻托溴铵（tiotropium）、格隆溴铵（glycopyrrolate），阻断M3受体减少乙酰胆碱介导的支气管收缩。 3)LABA/LAMA复方制剂：如乌美溴铵/维兰特罗（umeclidinium/vilanterol）、格隆溴铵/茚达特罗，通过双通路协同增效，较单药进一步改善FEV1（第1秒用力呼气容积）和减少急性加重。 l 抗炎药物： 1)吸入性糖皮质激素（ICS）：如氟替卡松（fluticasone），通过抑制炎症因子表达减轻气道炎症，但长期使用增加肺炎风险，仅推荐用于中重度合并嗜酸性粒细胞升高的患者。 2)ICS/LABA复方制剂：如氟替卡松/沙美特罗（fluticasone/salmeterol）、布地奈德/福莫特罗（budesonide/formoterol），兼顾抗炎与支气管扩张，是中重度COPD的一线治疗。 图5. 已上市主流药物 2.2 近年上市的新型药物 l 嗜酸性粒细胞靶向药物： 1)美泊利珠单抗（mepolizumab，Nucala）：2021年获FDA批准用于治疗嗜酸性粒细胞水平≥300/μL且伴有急性加重史的中重度COPD患者，III期METREX研究显示，与安慰剂相比，该药物可使中重度急性加重率降低18%。 2)贝那利珠单抗（benralizumab，Fasenra）：靶向IL-5Rα，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）清除嗜酸性粒细胞，III期GALATHEA研究显示其对高嗜酸性粒细胞COPD患者有减少急性加重的趋势，但未达主要终点，目前仍在探索适用人群。 l 新型支气管扩张剂： 1)阿地溴铵（aclidinium）/福莫特罗（formoterol）复方制剂（Duaklir）：2019年在中国获批，通过LAMA+LABA双通路扩张支气管，III期研究显示其较单药显著改善FEV1（提高150-200mL）和减轻症状（SGRQ评分降低4-5分）。 2)茚达特罗/格隆溴铵/莫米松（indacaterol/glycopyrrolate/mometasone）三联制剂（Atreeza）：2023年获FDA批准，是全球首个ICS/LAMA/LABA三联干粉吸入剂，III期研究显示其较LABA/LAMA复方制剂进一步降低中重度急性加重率15%。 图6. 近年上市的新型药物 2.3 临床在研药物 据Pharmaprojects统计，全球COPD在研药物超200种，其中III期临床药物10余种，涵盖靶向炎症、组织修复、免疫调节等领域： 1)Ensifentrine（RPL554）：双重磷酸二酯酶3/4（PDE3/4）抑制剂，兼具支气管扩张和抗炎作用，III期ENHANCE研究显示，与安慰剂相比，其使中重度急性加重率降低21%，FEV1提高80-100mL，预计2024年提交上市申请。 2)Aztreonam Lysine（Cayston）：吸入型抗生素，针对铜绿假单胞菌感染的COPD患者，III期研究显示可减少细菌负荷和急性加重风险，尤其适用于频繁住院的重症患者。 3)Tezepelumab（Tezspire）：靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的单抗，阻断上游炎症信号，III期NAVIGATOR研究显示其可使嗜酸性粒细胞水平低的COPD患者急性加重率降低15%，扩展了靶向治疗的适用人群。 图7. 临床在研药物管线三、COPD新药临床应用效果 COPD新药的临床疗效评价需综合肺功能、症状、急性加重风险、生活质量等多维度指标，不同机制药物的表现存在差异。 3.1 肺功能改善 LABA/LAMA复方制剂是改善FEV1最有效的药物，平均可使FEV1提高150-250mL，较单药增效30%-50%。例如，乌美溴铵/维兰特罗（62.5/25μg）在III期研究中使FEV1谷值提高231mL，显著优于单药。新型三联制剂（如茚达特罗/格隆溴铵/莫米松）进一步改善FEV1约50-100mL，尤其适用于合并嗜酸性粒细胞升高的患者。 3.2 急性加重减少 急性加重是COPD患者肺功能下降和生活质量恶化的重要原因。ICS/LABA复方制剂可使中重度急性加重率降低15%-20%，但仅对嗜酸性粒细胞≥100/μL的患者有效。新型靶向药物进一步突破：美泊利珠单抗可使高嗜酸性粒细胞（≥300/μL）患者急性加重率降低18%-24%；Ensifentrine对整体人群急性加重率降低21%，且不受嗜酸性粒细胞水平影响，显示出更广泛的适用性。 3.3 生活质量与症状缓解 圣乔治呼吸问卷（SGRQ）和改良英国医学研究理事会呼吸困难量表（mMRC）是评价COPD患者生活质量的核心指标。LABA/LAMA复方制剂可使SGRQ评分降低4-6分（达到临床最小重要差异），mMRC评分改善0.5-1级。新型药物如Ensifentrine通过抗炎和支气管扩张双重作用，进一步改善患者日常活动耐力和呼吸困难症状，III期研究中SGRQ评分降低7.2分，显著优于安慰剂。 3.4 安全性与耐受性 传统药物中，ICS增加肺炎风险（发生率约5%-10%），LAMA可能引起口干、尿潴留，LABA易导致心悸、手震。新型靶向药物安全性表现分化：美泊利珠单抗等生物制剂总体耐受性良好，不良反应主要为注射部位反应；Ensifentrine因局部给药，全身副作用较少，常见不良反应为咳嗽和头痛；而部分CXCR2拮抗剂因抑制中性粒细胞功能，可能增加感染风险，需密切监测。四、代表性药企与药物 COPD药物市场是全球呼吸领域竞争的核心赛道，跨国药企凭借研发优势占据主导，新兴生物技术公司则通过创新靶点寻求突破。 4.1 葛兰素史克（GSK） GSK在COPD领域深耕多年，拥有Trelegy Ellipta（氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗）全球首款ICS/LAMA/LABA三联吸入剂，2022年销售额达32.7亿英镑，占COPD药物市场份额的15%。其在研管线聚焦靶向炎症，如CXCR2拮抗剂danirixin和IL-33单抗itepekimab，其中itepekimab III期研究显示可使总体人群急性加重率降低12%，展现出潜力。 4.2 阿斯利康（AZ）：生物制剂的先锋 AZ凭借呼吸领域传统优势（如Symbicort布地奈德/福莫特罗），近年来加速布局生物制剂。美泊利珠单抗（Nucala）是其核心产品，2022年销售额达14.7亿英镑，覆盖哮喘、COPD等多个适应症。此外，AZ在研的TSLP单抗tezepelumab（Tezspire）已获FDA批准用于哮喘，COPD适应症进入III期临床，有望成为首个针对低嗜酸性粒细胞COPD患者的靶向药物。 4.3 勃林格殷格翰（BI） BI是全球呼吸药物巨头，其LAMA药物噻托溴铵（Spiriva）是COPD治疗的“金标准”，2022年销售额达22亿欧元。近年来推出Stiolto Respimat（噻托溴铵/奥达特罗）复方制剂，进一步巩固市场地位。在研管线聚焦组织修复，如FGF-10类似物和抗纤维化药物，试图突破COPD“不可逆”治疗的瓶颈。 4.4 Verona Pharma Verona Pharma是一家专注于呼吸疾病的新兴生物技术公司，其核心产品Ensifentrine（RPL554）是全球首个PDE3/4双重抑制剂，凭借“支气管扩张+抗炎”双重机制，在III期临床中显示出显著疗效，预计2024年获FDA批准。该公司于2023年被拜耳收购，凸显了创新管线的市场价值。 4.5 国内药企 国内COPD药物市场长期被进口药主导，近年来随着研发投入增加，本土企业逐渐突破。健康元药业研发的茚达特罗/格隆溴铵复方制剂（天晴速乐）于2021年获批，打破进口垄断；恒瑞医药的SHR-1905（IL-5单抗）进入II期临床，瞄准生物制剂市场；康方药业的AK104（PD-1/CTLA-4双抗）探索COPD免疫调节治疗，展现出差异化创新思路。 图8. COPD药物市场竞争格局五、总结 总的来说，COPD新药研发正从“广谱对症”向“精准机制”转型，靶向炎症、组织修复、免疫调节等创新策略不断涌现，为患者带来延缓疾病进展、改善生活质量的希望。然而，挑战依然存在：COPD病理机制复杂且异质性强，单一靶点药物难以覆盖所有患者；临床试验中，肺功能改善与临床获益的关联性需进一步验证；生物制剂的高成本限制了可及性，尤其对发展中国家患者构成负担。未来，COPD新药研发需重点关注以下方向：一是基于生物标志物（如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、基因分型）的精准分型，实现“对因治疗”；二是联合疗法探索，如靶向药物与传统药物联用、多靶点药物开发，协同干预病理过程；三是数字医疗融合，通过智能设备监测病情、指导用药，提升长期管理效果。随着科学技术的进步和临床研究的深入， COPD将从“无法治愈的慢性病”逐步转变为“可控制、可管理的疾病”，从而为全球数亿患者带来更自由、更健康的呼吸。 参考文献： [1] Fang L, Gao P, Bao H, Tang X, Wang B, Feng Y, Cong S, Juan J, Fan J, Lu K, Wang N, Hu Y, Wang L. Chronic obstructive pulmonary disease in China: a nationwide prevalence study. Lancet Respir Med. 2018 Jun;6（6）:421-430. doi: 10.1016/S2213-2600（18）30103-6. [2] Calderon AA, Dimond C, Choy DF, Pappu R, Grimbaldeston MA, Mohan D, Chung KF. Targeting interleukin-33 and thymic stromal lymphopoietin pathways for novel pulmonary therapeutics in asthma and COPD. Eur Respir Rev. 2023 Jan 25;32（167）:220144. doi: 10.1183/16000617.0144-2022. 立即扫码加入药事纵横交流群

癌症免疫逃逸是癌症进展的标志性特征。在癌症发展过程中，恶性细胞会与宿主免疫细胞相互作用并使其沉默，从而使癌症能够规避免疫识别和攻击。癌细胞与其周围免疫生态系统的这些复杂网络尚未完全阐明，这给现代有效癌症疗法的开发带来了挑战。近期免疫检查点阻断疗法的成功激励了癌症免疫学家和临床医生研究并对抗那些允许癌症生长的免疫抑制通路。识别和分类调节肿瘤微环境的免疫受体对于理解疾病进展和推动新型免疫疗法的研发至关重要。 白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B（LILRB）因在肿瘤微环境中起到免疫抑制作用，逐渐受到越来越多的关注。其家族包含5个成员：LILRB1（LIR-1, ILT2, CD85j）、LILRB2（LIR-2, ILT4, CD85d）、LILRB3（LIR-3, ILT5, CD85a）、LILRB4（LIR-5, ILT3, CD85k）、LILRB5（LIR-8, CD85c）。LILRB家族结构及配体如下图所示： 抑制性LILRB受体拥有免疫球蛋白类似（Ig-like）的胞外结构域与胞内免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM: Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif）。LILRB家族在不同细胞类型中表达水平存在差异，但主要在髓系和淋巴系造血细胞中高表达，其他组织中的表达有限。LILRBs不仅在多种免疫细胞上广泛表达，参与抑制髓系细胞活化，介导肿瘤细胞发生免疫逃逸，也在癌症干细胞中高表达，并可能直接参与调控癌症的发生和复发以及肿瘤干细胞的活性。靶向LILRBs将对肿瘤治疗起到多种调节功能。 LILRB的成员及其功能 在LILRB家族中，LILRB1的细胞分布最为广泛，包括原代NK细胞、B 细胞、各种T细胞群、单核细胞/巨噬细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性细胞、树突状细胞、蜕膜巨噬细胞和破骨细胞。LILRB1介导的抑制可导致T细胞和NK细胞的增殖障碍，并产生“别吃我”信号，从而阻止巨噬细胞吞噬肿瘤。ILRB1也在某些AML细胞上表达来保护这些淋巴肿瘤细胞不被凋亡。在人类胃癌细胞中LILRB1高表达并可能促进肿瘤的生长。 另有文献揭示在多发性骨髓瘤（MM：multiple myeloma）细胞中，膜蛋白LILRB1通过协助MM细胞摄取低密度脂蛋白（LDL），维持细胞内胆固醇合成通路中具有抗氧化作用的代谢物角鲨烯（squalene）的含量，从而保护MM细胞不发生铁死亡，促进多发性骨髓瘤的恶性进展。 LILRB2主要表达于髓系细胞（如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞）和某些肿瘤细胞。它通过与配体（如HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d）结合，传递抑制性信号，抑制免疫细胞的活性，促进肿瘤免疫逃逸。 目前针对LILRB2的药物开发同样集中在阻断其癌症免疫逃逸的方面。OR502是由OncoResponse公司研发的一款靶向LILRB2的单克隆抗体药物。其主要作用机制是作为LILRB2的调节剂，通过逆转和预防肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制表型，从而挽救T细胞效应器功能。用于治疗晚期恶性实体瘤和皮肤黑色素瘤，目前处在临床II期阶段。 LILRB3被发现主要在髓系抗原呈递细胞(Antigen presenting cells, APC)上表达，如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞(Dendritic cells, DC)，但也在嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、B 细胞、肥大细胞祖细胞和非免疫细胞，如破骨细胞与内皮细胞表达。病理情况下，已经发现LILRB3 在白血病和一些实体癌如肝细胞癌、结直肠癌与神经胶质瘤中高表达。 LILRB4可通过NF-kB信号传导导致细胞凋亡，并通过降低磷酸酶（SHP）1磷酸化激活NF-kB信号传导导致炎症。LILRB4在多种肿瘤细胞中表达，包括实体瘤和血液肿瘤。LILRB4还是单核细胞白血病的重要标志物，通过ApoE/LILRB4/SHP-2信号轴在急性髓系白血病（AML）细胞中支持肿瘤细胞浸润到组织中并抑制T细胞活性。因此，LILRB4是治疗单核细胞急性髓细胞白血病的重要靶点。在肺癌细胞中，LILRB4被APOE结合激活，并募集SHP-2和SHIP-1激活ERK1/2信号传导并增加血管内皮生长因子（VEGF）的表达以促进癌症转移。 LILRB的细胞模型 作为免疫检查点的一员，同时又是肿瘤维持因子，LILRB被认为是肿瘤治疗具有潜力的靶点，目前部分药企研发进展如下： 为了助力LILRB药物的研发，科佰生物分别开发了针对LILRB1、LILRB2和LILRB4的细胞模型，用于候选药物早期机理研究。部分结果如下：LILRB1 Effector Reporter Cell CBP74187 Figure 7.Dose Response of LILRB1 Blocking Antibody in LILRB1 Effector Reporter Cell (C13)With B2M-associated HLA-G aAPC Cell (C15). LILRB2 Effector Reporter Cell CBP74188 Figure 8.Dose Response of LILRB2 Blocking Antibody in LILRB2 Effector Reporter Cell (C24) With B2M-associated HLA-G aAPC Cell(C15). Figure 9. Dose Response of LILRB2 Blocking Antibody in LILRB2 Effector Reporter Cell (C24) With B2M-free HLA-G aAPC Cell. LILRB4 Effector Reporter Cell CBP74102 Figure 10. Dose response of LILRB4 Blocking antibody in LILRB4 Effector Reporter Cell(C5) With  ANGPTLx TCR Activitor CHO(C1)  and  APOE TCR Activitor CHO(C1). 药物靶点模型 报告基因细胞模型可以很好的反映分子作用机制，同时具备更小的变异性和更好的可操作性，已被中检院及药企广泛应用于抗体药物生物活性的检定，对于药物研发、质量控制、批次放行都有重要意义。 科佰生物公司十分重视研发创新，凭借细胞功能改造技术、高精度和灵活的基因编辑工具平台，提供包括激酶，GPCR，免疫治疗，耐药等多类疾病靶点的药物检测细胞模型。目前已覆盖1500多株现货细胞模型，同时提供高质量的Cell-base生物测活服务。 免疫治疗靶点细胞模型 ● T Cells Activation Assays (NFAT, IL2, NFκB….) ● Fc Effectors Activity Assays ( ADCC, ADCPs…) ● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Inhibitory Targets (PD-1/PD-L1&2, TIGIT/CD155, CTLA4, LAG3, LILRB4/APOE, CD112R/CD112, SIRPα/CD47, TIM-3, BTLA/HVEM, CD161/CLEC2D, TIGIT&PD-1, LAG3&PD-1, CTLA4&PD-1 Combi…) ● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Stimulatory Targets (OX40, 4-1BB, GITR, CD27, HVEM/LIGHT, CD28, BTLA…) ● Cytokines and Growth Factor Assays ( BCMA, TGFβ, EGF, CSF1R, IL2, IL15, IL4&13, IL6, IL10, IL11, IL12, IL18, IL23, IL31, IL36, IFNs, OSMR, RANKL, TPO, TIE2, Wnt, EPO, VEGF, TSLP, NGF…) ● Others (TLR family members, STING，A2A family members, SARS Cov2…) -科佰生物产品- 免疫治疗细胞库 点击查看 BaF3激酶靶点细胞株 点击查看 GPCR细胞库 点击查看 耐药细胞 点击查看 <<  滑动查看下一张图片  >> 部分文字，图片来源网络，如涉及侵权，请联系告知。 ● PTH1R的细胞模型 ● STEAP1/2的细胞模型 ● OXTR细胞筛选模型 关注科佰生物 了解更多资讯 热线电话：4008-750-250 药靶模型联系方式:华东销售经理(上海）：18240630236华东销售经理(上海、江苏、安徽）：15715191010华中&华西销售经理：18071545918华中&西南销售经理：13871580511华北销售经理：18628311252 华南销售经理：13823536064 全国销售经理：13816461235 邮箱：sales@cobioer.com 网站：www.cobioer.com

临床试验资讯研究交流群（点击） 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，CAR-T细胞疗法虽在血液肿瘤中获得了很大的进步，但CAR-T在肺癌等实体瘤的治疗中进度并不好。主要面临肿瘤微环境的抑制、抗原异质性及T细胞衰竭等挑战。目前靶向EGFR、MSLN、MUC1等抗原的CAR-T疗法已进入临床试验阶段，部分患者实现了病情稳定或部分缓解（可评估肿瘤病灶缩小超过30%）。癌度将最新刊例的一篇文献给大家编译一下，让大家对CAR-T在实体肿瘤的进展有一定的了解。 本文内容所引用的参考文献 一、肺癌治疗困境与CAR-T疗法的机遇 肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，所以任何的疗法如果能在肺癌的治疗获得突破都是很大的进步。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占肺癌的80%以上。尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂为部分非小细胞肺癌患者带来了希望，但耐药和复发仍限制患者长期生存的难题。 CAR-T疗法通过基因工程改造患者自身的免疫T细胞，使其精准识别并攻击肿瘤细胞，CAR-T疗法在血液肿瘤中已经取得了很大的突破（有患者达到了准治愈）。然而肺癌是属于实体肿瘤，实体肿瘤具有复杂的肿瘤微环境、抗原异质性以及免疫抑制等因素，这些都成为了CAR-T疗法必须克服的障碍。 二、CAR-T治疗肺癌的核心靶点与临床试验数据 目前，针对肺癌的CAR-T疗法聚焦于多种肿瘤的相关抗原，其中部分靶点已在临床前研究或早期临床试验中展现出了潜力。下面我们就根据这篇最新发布的文献给大家介绍一下。 1 EGFR 注意这里不是EGFR基因突变而是EGFR蛋白过表达，在30%到60%的非小细胞肺癌中发现EGFR过度表达。一项I期临床试验中11名晚期EGFR阳性患者接受CAR-T治疗后，2名患者出现了部分缓解，5名患者病情稳定超过8个月。另一项利用piggyBac转座子系统构建的EGFR-CAR-T临床试验显示，9名患者均未出现严重的细胞因子释放综合征，其中1名患者部分缓解持续13个月以上。 2 MSLN MSLN在60%到70%的非小细胞肺癌中高表达，而且在正常组织中表达较低。临床前研究表明MSLN-CAR-T在体外和PDX模型中均能有效地抑制肿瘤生长。但早期临床试验中40%的患者出现贫血、血小板减少等不良反应，而且疗效也很有限，仅1例患者病情稳定。 3 MUC1 MUC1在肺腺癌和鳞状细胞癌中都有高表达，而且它与肿瘤的转移密切相关。研究发现联合靶向MUC1与PSCA的CAR-T疗法在PDX模型中表现出协同的抗肿瘤效果，疗效优于单靶点的治疗。目前多项临床试验正在探索其应用的潜力。 4 DLL3 DLL3在小细胞肺癌中过度表达（超过80%），而正常组织几乎不表达。针对DLL3的塔拉妥单抗上周刚被美国FDA批准。在临床前研究中，靶向DLL3的CAR-T细胞即使对低表达DLL3的肿瘤细胞也具有杀伤力，而且在动物模型中能显著抑制肿瘤的生长。IL-18修饰的DLL3-CAR-T还能减少免疫T细胞衰竭。 其他的靶点如GPC3、CEA、B7-H3等也在临床前或早期临床试验中显示出抗肿瘤活性。比如CEA-CAR-T联合代谢调节剂在肺癌模型中可增强疗效，而B7-H3靶向CAR-T疗法在肺鳞癌中也表现出显著的效果。总之咱们一起了解上面的这些信息就能知道CAR-T细胞疗法并不是在肺癌毫无建树，一些临床试验能展现出非常不错的疗效，与靶向药、免疫治疗搭配或交替使用，有望可以大幅度延长患者的生存期。 三、CAR-T细胞疗法的展望 目前CAR-T在肺癌还没获批一项药物，针对肺癌等实体肿瘤对CAR-T疗法的限制性因素科学家也在不断想办法。 调控肿瘤微环境，由于实体肿瘤的微环境比较复杂，所以就准备通过改造CAR-T细胞来适应缺氧、低葡萄糖和高乳酸的环境。其他的改造还包括阻断免疫抑制信号或减少调节性T细胞和巨噬细胞的负面影响。 应对抗原异质性，实体肿瘤的另一个难题是肿瘤的异质性（不同部位的癌细胞抗原不一样），为了应对这个问题就改造CAR-T让其能同时靶向多个抗原，这样能减少抗原逃逸。 另外，还有一些改造以增强CAR-T细胞的肿瘤浸润能力以提升肿瘤清楚效果，还有一些改造可以逆转T细胞衰竭。在一些早期的研究也表现出不错的效果。也就是尽管CAR-T细胞疗法治疗实体瘤看起来仍有困难，但是靶点的探索和技术的进步正在推动着将很多困难攻克。未来CAR-T细胞疗法有望成为肺癌治疗的重要策略，可以和靶向药、免疫药物等搭配，为患者提供新的希望。大家也可以关注细胞治疗在肺癌的临床试验情况。如果是靶向药、PD-1都不能获益的情况下，这种新型治疗机制的临床试验有可能会创造奇迹。就比如上面提到的EGFR和DLL3的CAR-T细胞疗法，就是大家值得关注的方向。 11月份福利 癌度联手吉因加，推出“吉爱3000”惠民检项目，最低2000+可及的基因检测专属福利，详情微信扫码联系下方小助手进行免费咨询。咨询全球新药临床试验、报告解读同样可以扫描下面二维码咨询！ 参考文献： D. Shi, X. Yan, et al., CAR-T cell therapy for the treatment of lung cancer: Current challenges and emerging therapeutic strategies, Lung Cancer (2025).  往期推荐  为现有疗法无效者破局：不挑表达、逆转耐药的ADC药物AZD5335或成潜力广谱抗癌药！ 2＞3？ARIA真实世界研究：EGFR阳性肺癌确诊后首次使用二代靶向药达克替尼的中位无进展生存时间20多个月！ 奇迹般的肿瘤消退3年了：一例胰腺癌患者停化疗后的持续缩瘤且肝转移灶消失，为何值得关注？ 好事变坏事？PD-L1高表达肺癌容易出现奥希替尼耐药，一线用奥希替尼的疾病进展或死亡风险增加两倍！ 点亮小手爱心，送来温暖鼓励