METAP2

随着时间的推进，越来越多的PROTAC项目在近两年陆续读出临床研究数据，为靶向蛋白降解这一前沿技术的成药潜力提供更多有力证明。 6月16日，Nurix公司公布靶向BTK的蛋白降解剂（PROTAC）NX-5948的最新Ia/b期数据引起广泛关注。接受NX-5948治疗的26例复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者客观缓解率达69%。这些患者中位治疗线数为4，包括既往接受过共价BTK抑制剂(96.8%)，BCL2抑制剂(90.3%)、非共价BTK抑制剂(25.8%)治疗，且基线时43.3%患者存在BTK抑制剂耐药突变。此前也有Arvinas、百济神州、BMS等企业公布自家PROTAC候选药物临床数据。 PROTAC，又名蛋白降解靶向嵌合体，是一种利用细胞的泛素-蛋白酶体系统来清除不需要的或受损靶蛋白的药物开发技术。与传统小分子抑制剂相比，PROTAC具有独特优势，如靶向细胞内“不可成药”靶点、克服肿瘤的耐药性问题，可口服，制备方便，成本低等。 “细胞的泛素降解”现象早在上世纪70-80年代就被发现，2004年3名发现者被授予诺贝尔奖。从“诺奖成果”到基于这一发现开发的PROTAC新药进展至III期临床，又经过了整整20年。 PROTAC起源和发展历程 上世纪70年代后期和80年代早期，以色列科学家阿龙·切哈诺沃(Aaron Ciechanover)、阿夫拉姆·赫什科(Avram Hershko)和美国科学家欧文·罗斯(Irwin Rose)通过使用网织红细胞的无细胞系统进行了一系列重要的研究，提出了“多步骤泛素标记假说”，成功地证明细胞内蛋白质的降解需要以多步骤的反应致使泛素标记的蛋白被降解，因而共同获得了2004年诺贝尔化学奖。 基于这一发现，科学家们试图开发出具有双特异性的分子，一边能识别并连接致病蛋白，另一边能结合在蛋白降解过程中起到重要作用的E3连接酶，使该系统选择性地对致病蛋白质进行降解。 2001年，耶鲁大学的Craig Crews教授与加州理工学院的Ray Deshaies教授合作发表了一篇具有里程碑意义的论文：他们利用一个基于多肽的PROTAC分子诱导了靶蛋白2型蛋氨酸氨肽酶（MetAP-2）的降解。 不过，这种利用大而笨重的多肽作为E3连接酶配体的第一代PROTAC在人类细胞中活性较低。2008年， Crews教授团队报道了首个小分子PROTAC，他们设计出了基于E3连接酶MDM2、可用于降解雄激素受体（AR）的小分子降解剂，这一发现是该领域的一个重要里程碑。从那以后，科学家们开发出了大量可降解不同靶蛋白的小分子PROTAC。PROTAC技术所能靶向降解的疾病靶蛋白也以惊人的速度增加。 为了将PROTAC技术推向临床，2013年，Crews教授成立了Arvinas公司。经过6年的研发，在2019年，Arvinas靶向AR的口服小分子ARV-110成为首个进入临床试验的PROTAC。这是该领域的又一里程碑事件，代表着PROTAC技术往可成药的方向迈出了关键一步。 PROTAC发展历程 ARV-110在三线治疗T878/H875 AR LBD突变转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中显示出抗肿瘤活性(11.1个月rPFS)。基于此，Arvina又开发了一款二代AR降解剂ARV-766，并计划将其推向III期临床。相较于一代候选药物，ARV-766的疗效更广泛，耐受性更好，非常适合mCRPC和mCSPC患者。诺华也在今年4月与Arvinas达成了超10亿美元合作协议，囊获了该款候选药物。 与此同时Arvinas的另一款靶向ER的口服小分子ARV-471也获得了积极数据，代号为VERITAC的Ib期队列研究初步结果显示，vepdegestrant联合CDK4/6i哌柏西利，在100%接受过CDK4/6i的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出强大的临床活性，临床获益率（CBR）为 63.0%。在III期研究推荐剂量组（200mg）,患者的mPFS为13.9个月(95% CI: 8.1-NR)。对于既往接受过CDK4/6i治疗后疾病进展的患者来说这一组合具有了best-in-class潜力（非头对头）。 ARV-471目前由辉瑞和Arvinas联合开发， ARV-471联合哌柏西利对比标准治疗（来曲唑+哌柏西利）一线治疗ER+/HER2-局部晚期乳腺癌（VERITAC-3）以及单药二线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌（VERITAC-2）的两项III期研究正在进行中，VERITAC-2研究预计2H24获得关键数据。该研究的如果获得积极结果，将对于PROTAC的进展有里程碑意义。 今年上半年Arvinas的另两款新药首次开展临床试验，分别为治疗特发性帕金森病的ARV-102（LRRK2 PROTAC）和用于治疗非霍奇金淋巴瘤的FIC疗法ARV-393 （BCL6 PROTAC）。 MNC热情拥抱PROTAC项目 在Arvinas成立之后，C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等新贵公司相继成立，均致力于探索小分子蛋白降解剂的治疗潜力。根据医药魔方NextPharma数据库，目前全球在研PROTAC项目共有388个，有34个进入临床开发。 这些项目针对的靶点相对集中，热度排名前10的靶点包括AR、KRAS、EGFR、BET、BTK、ER、BCL-xl、SMARCA2、STAT3、MDM2、NSD2，其中AR、KRAS、EGFR、BTK等靶点已有靶向疗法获批上市。 从疾病领域看，有85.5%的项目被开发用于治疗癌症，有16.5%用于治疗血液病，也有少量项目正在被开发用于治疗自免（3.9%）和神经退行性疾病（3.1%）。 与众多初创公司围绕PROTAC技术开启新一代小分子药物研发的热潮一致，制药巨头（如罗氏、辉瑞、拜耳、Biogen、默沙东、GSK、诺华、阿斯利康等）在近几年也难掩对PROTAC技术以及蛋白降解剂的热情，除了接二连三的宣布与初创公司达成合作，很多巨头都专门设立了蛋白降解部门，全面评估PROTAC技术的治疗潜力。 罗氏是生物技术领域最热衷于聚焦前沿技术的巨头之一，目前为止共达成了5笔PROTAC相关交易，合作对象包括Arvinas、C4 Therapeutics以及济民可信，其还参与过C4 公司的A轮融资以及Mission公司的数轮融资。目前，罗氏从济民可信引进的AR降解剂RG6537正在开展治疗晚期前列腺癌的I期研究。 辉瑞曾两次牵手Arvinas，2018年1月，其向Arvinas支付8.3亿美元的预付款和潜在里程碑付款，用于发现和开发潜在的PROTAC临床候选药物；2022年，辉瑞斥资20.5亿美元获得了ARV-471合作开发权益，同时对Arvinas进行了3.5亿美元的股权投资，两家公司平均分担全球开发成本、商业化费用和利润。如今，辉瑞距离得到胜利果实仅有一步之遥。 继新基（2019年被BMS收购）2018年与Evotec达成开发治疗实体瘤PROTAC药物合作后，BMS又于2021年扩大双方合作。将利用Evotec专有的PanOmics平台，发现一系列新型FIC的PROTAC项目。 今年ASCO GU大会上，BMS首次公布了首款基于公司靶向蛋白降解平台开发的PROTAC项目AR LDD的I期数据。AR LDD在大量预处理的mCRPC患者中显示出有希望的PSA降低，呈剂量依赖性（400-900mg，每日口服两次）。在AR野生型、扩增型中均展现出疗效。 在相当比例的患者中观察到持久的临床获益，约有50%的患者在900mg BID组6个月后仍继续治疗。安全性方面，无4级治疗相关不良事件(TRAEs)，无因TRAEs而停药或死亡病例。 此外，BMS在分子胶药物上也有大量布局，分子胶降解剂同样是基于泛素-蛋白酶体系统作用原理，不过二者在分子结构上有所区别。分子胶降解剂兼具同靶蛋白和E3连接酶结合的功能，相较于PROTAC没有中间的Linker，因此分子量更小，化学机构更简单，空间干扰少。不过无法像PROTAC那样通过对各组分的大规模筛选来实现。目前BMS管线中有多款在研分子胶，其中golcadomide、mezigdomide、iberdomide均进入III期阶段。 2020年，赛诺菲与Kymera Therapeutics达成合作，引进了后者两款IRAK4靶向PROTAC候选药物KT-474和KYM-001，前者被开发用于治疗自免疾病，正在开展治疗特应性皮炎的II期。同年，赛诺菲还与Nurix达成25.77亿美元PROTAC合作大单。今年4月，二者进一步延长合作期限，计划共同将靶向STAT6的降解剂推向临床。 日本企业阿斯泰来也对PROTAC青睐有加。阿斯泰来不仅将自研的一款First in class选择性KRAS G12D降解剂ASP3082推向I期临床，研究该药物对KRAS G12D突变胰腺癌、结直肠癌和肺癌的疗效和安全性，还通过与Cullgen（睿跃生物）、PeptiDream合作，开发新型PROTAC药物。 国内PROTAC赛道的竞逐者 根据医药魔方数据库，目前国内已披露的PROTAC在研管线共156个（包括临床前产品）。研发机构包括恒瑞、齐鲁制药、华东医药等传统药企，奥瑞药业、标新生物、海创药业等近几年新成立的Biotech，以及中国药科大学、西安交大、清华大学、北京大学、上海有机所等学校和科研院所。 医药魔方MedAlpha投融资数据库显示，中国目前共有26家PROTAC技术公司，有16家是在2019年之后成立的。 PROTAC技术公司最新融资情况 来源：医药魔方MedAlpha投融资数据库 海创药业是国内较早进行PROTAC技术研发的企业之一，于2022年4月在科创板上市，目前管线中有2款PROTAC新药进入临床开发阶段。今年ASCO大会上，海创药业公布了AR PROTAC 新药HP518治疗mCRPC首个人体I期数据，共入组22 例患者（25mg-500mg，每日 1 次）既往接受过中位3.5（2-6）线治疗。有 3 例出现 PSA50 应答，2 例PR，且疗效分别持续 36 周和 60 周，后者显示肝脏病灶缩小 80%。 格博生物成立于2020年，目前已完成，天使轮、A轮、A+轮融资，累计融资金额高达9200万美元，曾获包括礼来亚洲基金、启明创投等投资机构的青睐。该公司已有一款PROTAC 新药进入I期临床开发阶段，在研管线中还有多款分子胶。 传统药企恒瑞医药、齐鲁制药、正大天晴、华东医药，BioPharma企业百济神州都是PROTAC赛道的积极拥护者。 恒瑞医药在研PROTAC项目共4个，有两款处于I期临床阶段，其中一款AR PROTAC正在开展单药治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的I期临床研究，另一款ER PROTA正在开展单药治疗实体瘤I期研究。齐鲁制药的一款PROTAC项目QLH12016也于2023年底获批临床；华东医药3款PROTAC项目分别靶向BTK、HPK1和KRAS G12D，均处于临床前开发阶段。 百济神州已公开的PROTAC项目共3个，分别靶向BTK、EGFR、IRAK4，BTK PROTAC于2023年ASH会议上公布的I期（BGB-16673-101）临床结果显示：中位随访3.5个月(范围0.2-13.9)，18例可评估疗效患者中，12例(67%)实现缓解(5/6 CLL, 1/3 MCL, 2/2 MZL, 3/4 WM, 1/2 FL, 0/1 DLBCL；MCL 1例CR，其余均为PR)，包括接受cBTKi (n=10)和ncBTKi (n=2)的患者。所有产生缓解的受试者均维持缓解情况，最长持续60周。 此外，也有众多高校和科研院所加入了PROTAC研发，这也是非常喜人的现象，说明中国高校的科研成果能有效实现转化。据医药魔方NextPharma数据库，中国科研院所和高校在研的PROTAC项目共56个，占中国PROTAC项目总数的36%，也可以从中发现很多具有FIC潜力的新靶点，不过这些项目目前均处于临床前开发阶段。 中国高校/科研院所在研PROTAC项目 来源：医药魔方NextPharma数据库 总结 经过20余年的技术探索和沉淀，PROTAC新药在越来越多的临床研究中显示出积极的疗效信号以及解决未满足临床需求的潜力，这其中凝结着无数研发人员的心血。中国企业和高校、科研机构在这一赛道快速跟进，针对更多靶点的创新也在同步进行中。PROTAC赛道成药前景越来越明朗，会成为继ADC、核药之后的下一个交易并购风口吗？我们拭目以待。 扩展阅读 Nature近期报道了一类全新的靶向蛋白降解分子——分子内二价胶（in-tramolecular bivalent glues，lBG），兼具PROTAC和分子胶特性，能够实现个位数皮摩尔效力的降解，有望开辟靶向蛋白降解治疗新模式。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

随着时间的推进，越来越多的PROTAC项目在近两年陆续读出临床研究数据，为靶向蛋白降解这一前沿技术的成药潜力提供更多有力证明。 6月16日，Nurix公司公布靶向BTK的蛋白降解剂（PROTAC）NX-5948的最新Ia/b期数据引起广泛关注。接受NX-5948治疗的26例复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者客观缓解率达69%。这些患者中位治疗线数为4，包括既往接受过共价BTK抑制剂(96.8%)，BCL2抑制剂(90.3%)、非共价BTK抑制剂(25.8%)治疗，且基线时43.3%患者存在BTK抑制剂耐药突变。此前也有Arvinas、百济神州、BMS等企业公布自家PROTAC候选药物临床数据。 PROTAC，又名蛋白降解靶向嵌合体，是一种利用细胞的泛素-蛋白酶体系统来清除不需要的或受损靶蛋白的药物开发技术。与传统小分子抑制剂相比，PROTAC具有独特优势，如靶向细胞内“不可成药”靶点、克服肿瘤的耐药性问题，可口服，制备方便，成本低等。 “细胞的泛素降解”现象早在上世纪70-80年代就被发现，2004年3名发现者被授予诺贝尔奖。从“诺奖成果”到基于这一发现开发的PROTAC新药进展至III期临床，又经过了整整20年。 PROTAC起源和发展历程 上世纪70年代后期和80年代早期，以色列科学家阿龙·切哈诺沃(Aaron Ciechanover)、阿夫拉姆·赫什科(Avram Hershko)和美国科学家欧文·罗斯(Irwin Rose)通过使用网织红细胞的无细胞系统进行了一系列重要的研究，提出了“多步骤泛素标记假说”，成功地证明细胞内蛋白质的降解需要以多步骤的反应致使泛素标记的蛋白被降解，因而共同获得了2004年诺贝尔化学奖。 基于这一发现，科学家们试图开发出具有双特异性的分子，一边能识别并连接致病蛋白，另一边能结合在蛋白降解过程中起到重要作用的E3连接酶，使该系统选择性地对致病蛋白质进行降解。 2001年，耶鲁大学的Craig Crews教授与加州理工学院的Ray Deshaies教授合作发表了一篇具有里程碑意义的论文：他们利用一个基于多肽的PROTAC分子诱导了靶蛋白2型蛋氨酸氨肽酶（MetAP-2）的降解。 不过，这种利用大而笨重的多肽作为E3连接酶配体的第一代PROTAC在人类细胞中活性较低。2008年， Crews教授团队报道了首个小分子PROTAC，他们设计出了基于E3连接酶MDM2、可用于降解雄激素受体（AR）的小分子降解剂，这一发现是该领域的一个重要里程碑。从那以后，科学家们开发出了大量可降解不同靶蛋白的小分子PROTAC。PROTAC技术所能靶向降解的疾病靶蛋白也以惊人的速度增加。 为了将PROTAC技术推向临床，2013年，Crews教授成立了Arvinas公司。经过6年的研发，在2019年，Arvinas靶向AR的口服小分子ARV-110成为首个进入临床试验的PROTAC。这是该领域的又一里程碑事件，代表着PROTAC技术往可成药的方向迈出了关键一步。 PROTAC发展历程 ARV-110在三线治疗T878/H875 AR LBD突变转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中显示出抗肿瘤活性(11.1个月rPFS)。基于此，Arvina又开发了一款二代AR降解剂ARV-766，并计划将其推向III期临床。相较于一代候选药物，ARV-766的疗效更广泛，耐受性更好，非常适合mCRPC和mCSPC患者。诺华也在今年4月与Arvinas达成了超10亿美元合作协议，囊获了该款候选药物。 与此同时Arvinas的另一款靶向ER的口服小分子ARV-471也获得了积极数据，代号为VERITAC的Ib期队列研究初步结果显示，vepdegestrant联合CDK4/6i哌柏西利，在100%接受过CDK4/6i的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出强大的临床活性，临床获益率（CBR）为 63.0%。在III期研究推荐剂量组（200mg）,患者的mPFS为13.9个月(95% CI: 8.1-NR)。对于既往接受过CDK4/6i治疗后疾病进展的患者来说这一组合具有了best-in-class潜力（非头对头）。 ARV-471目前由辉瑞和Arvinas联合开发， ARV-471联合哌柏西利对比标准治疗（来曲唑+哌柏西利）一线治疗ER+/HER2-局部晚期乳腺癌（VERITAC-3）以及单药二线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌（VERITAC-2）的两项III期研究正在进行中，VERITAC-2研究预计2H24获得关键数据。该研究的如果获得积极结果，将对于PROTAC的进展有里程碑意义。 今年上半年Arvinas的另两款新药首次开展临床试验，分别为治疗特发性帕金森病的ARV-102（LRRK2 PROTAC）和用于治疗非霍奇金淋巴瘤的FIC疗法ARV-393 （BCL6 PROTAC）。 MNC热情拥抱PROTAC项目 在Arvinas成立之后，C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等新贵公司相继成立，均致力于探索小分子蛋白降解剂的治疗潜力。根据医药魔方NextPharma数据库，目前全球在研PROTAC项目共有388个，有34个进入临床开发。 这些项目针对的靶点相对集中，热度排名前10的靶点包括AR、KRAS、EGFR、BET、BTK、ER、BCL-xl、SMARCA2、STAT3、MDM2、NSD2，其中AR、KRAS、EGFR、BTK等靶点已有靶向疗法获批上市。 从疾病领域看，有85.5%的项目被开发用于治疗癌症，有16.5%用于治疗血液病，也有少量项目正在被开发用于治疗自免（3.9%）和神经退行性疾病（3.1%）。 与众多初创公司围绕PROTAC技术开启新一代小分子药物研发的热潮一致，制药巨头（如罗氏、辉瑞、拜耳、Biogen、默沙东、GSK、诺华、阿斯利康等）在近几年也难掩对PROTAC技术以及蛋白降解剂的热情，除了接二连三的宣布与初创公司达成合作，很多巨头都专门设立了蛋白降解部门，全面评估PROTAC技术的治疗潜力。 罗氏是生物技术领域最热衷于聚焦前沿技术的巨头之一，目前为止共达成了5笔PROTAC相关交易，合作对象包括Arvinas、C4 Therapeutics以及济民可信，其还参与过C4 公司的A轮融资以及Mission公司的数轮融资。目前，罗氏从济民可信引进的AR降解剂RG6537正在开展治疗晚期前列腺癌的I期研究。 辉瑞曾两次牵手Arvinas，2018年1月，其向Arvinas支付8.3亿美元的预付款和潜在里程碑付款，用于发现和开发潜在的PROTAC临床候选药物；2022年，辉瑞斥资20.5亿美元获得了ARV-471合作开发权益，同时对Arvinas进行了3.5亿美元的股权投资，两家公司平均分担全球开发成本、商业化费用和利润。如今，辉瑞距离得到胜利果实仅有一步之遥。 继新基（2019年被BMS收购）2018年与Evotec达成开发治疗实体瘤PROTAC药物合作后，BMS又于2021年扩大双方合作。将利用Evotec专有的PanOmics平台，发现一系列新型FIC的PROTAC项目。 今年ASCO GU大会上，BMS首次公布了首款基于公司靶向蛋白降解平台开发的PROTAC项目AR LDD的I期数据。AR LDD在大量预处理的mCRPC患者中显示出有希望的PSA降低，呈剂量依赖性（400-900mg，每日口服两次）。在AR野生型、扩增型中均展现出疗效。 在相当比例的患者中观察到持久的临床获益，约有50%的患者在900mg BID组6个月后仍继续治疗。安全性方面，无4级治疗相关不良事件(TRAEs)，无因TRAEs而停药或死亡病例。 此外，BMS在分子胶药物上也有大量布局，分子胶降解剂同样是基于泛素-蛋白酶体系统作用原理，不过二者在分子结构上有所区别。分子胶降解剂兼具同靶蛋白和E3连接酶结合的功能，相较于PROTAC没有中间的Linker，因此分子量更小，化学机构更简单，空间干扰少。不过无法像PROTAC那样通过对各组分的大规模筛选来实现。目前BMS管线中有多款在研分子胶，其中golcadomide、mezigdomide、iberdomide均进入III期阶段。 2020年，赛诺菲与Kymera Therapeutics达成合作，引进了后者两款IRAK4靶向PROTAC候选药物KT-474和KYM-001，前者被开发用于治疗自免疾病，正在开展治疗特应性皮炎的II期。同年，赛诺菲还与Nurix达成25.77亿美元PROTAC合作大单。今年4月，二者进一步延长合作期限，计划共同将靶向STAT6的降解剂推向临床。 日本企业阿斯泰来也对PROTAC青睐有加。阿斯泰来不仅将自研的一款First in class选择性KRAS G12D降解剂ASP3082推向I期临床，研究该药物对KRAS G12D突变胰腺癌、结直肠癌和肺癌的疗效和安全性，还通过与Cullgen（睿跃生物）、PeptiDream合作，开发新型PROTAC药物。 国内PROTAC赛道的竟逐者 根据医药魔方数据库，目前国内已披露的PROTAC在研管线共156个（包括临床前产品）。研发机构包括恒瑞、齐鲁制药、华东医药等传统药企，奥瑞药业、标新生物、海创药业等近几年新成立的Biotech，以及中国药科大学、西安交大、清华大学、北京大学、上海有机所等学校和科研院所。 医药魔方MedAlpha投融资数据库显示，中国目前共有26家PROTAC技术公司，有16家是在2019年之后成立的。 PROTAC技术公司最新融资情况 来源：医药魔方MedAlpha投融资数据库 海创药业是国内较早进行PROTAC技术研发的企业之一，于2022年4月在科创板上市，目前管线中有2款PROTAC新药进入临床开发阶段。今年ASCO大会上，海创药业公布了AR PROTAC 新药HP518治疗mCRPC首个人体I期数据，共入组22 例患者（25mg-500mg，每日 1 次）既往接受过中位3.5（2-6）线治疗。有 3 例出现 PSA50 应答，2 例PR，且疗效分别持续 36 周和 60 周，后者显示肝脏病灶缩小 80%。 格博生物成立于2020年，目前已完成，天使轮、A轮、A+轮融资，累计融资金额高达9200万美元，曾获包括礼来亚洲基金、启明创投等投资机构的青睐。该公司已有一款PROTAC 新药进入I期临床开发阶段，在研管线中还有多款分子胶。 传统药企恒瑞医药、齐鲁制药、正大天晴、华东医药，BioPharma企业百济神州都是PROTAC赛道的积极拥护者。 恒瑞医药在研PROTAC项目共4个，有两款处于I期临床阶段，其中一款AR PROTAC正在开展单药治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的I期临床研究，另一款ER PROTA正在开展单药治疗实体瘤I期研究。齐鲁制药的一款PROTAC项目QLH12016也于2023年底获批临床；华东医药3款PROTAC项目分别靶向BTK、HPK1和KRAS G12D，均处于临床前开发阶段。 百济神州已公开的PROTAC项目共3个，分别靶向BTK、EGFR、IRAK4，BTK PROTAC于2023年ASH会议上公布的I期（BGB-16673-101）临床结果显示：中位随访3.5个月(范围0.2-13.9)，18例可评估疗效患者中，12例(67%)实现缓解(5/6 CLL, 1/3 MCL, 2/2 MZL, 3/4 WM, 1/2 FL, 0/1 DLBCL；MCL 1例CR，其余均为PR)，包括接受cBTKi (n=10)和ncBTKi (n=2)的患者。所有产生缓解的受试者均维持缓解情况，最长持续60周。 此外，也有众多高校和科研院所加入了PROTAC研发，这也是非常喜人的现象，说明中国高校的科研成果能有效实现转化。据医药魔方NextPharma数据库，中国科研院所和高校在研的PROTAC项目共56个，占中国PROTAC项目总数的36%，也可以从中发现很多具有FIC潜力的新靶点，不过这些项目目前均处于临床前开发阶段。 中国高校/科研院所在研PROTAC项目 来源：医药魔方NextPharma数据库 总结 经过20余年的技术探索和沉淀，PROTAC新药在越来越多的临床研究中显示出积极的疗效信号以及解决未满足临床需求的潜力，这其中凝结着无数研发人员的心血。中国企业和高校、科研机构在这一赛道快速跟进，针对更多靶点的创新也在同步进行中。PROTAC赛道成药前景越来越明朗，会成为继ADC、核药之后的下一个交易并购风口吗？我们拭目以待。 扩展阅读 Nature近期报道了一类全新的靶向蛋白降解分子——分子内二价胶（in-tramolecular bivalent glues，lBG），兼具PROTAC和分子胶特性，能够实现个位数皮摩尔效力的降解，有望开辟靶向蛋白降解治疗新模式。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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一个药物的临床试验失败，就把这个药企的股价腰斩甚至判“死刑”，是否是对长线价值的误判？撰文| 邹继升编辑| 芳晨 顿河5月24日上午，康方生物的依沃西单抗揭盲了III期临床大部分数据，而接下来，便是戏剧性的股价闪崩，涨跌百分比一度超过42%，接近腰斩。投资者们对III期临床数据的不买账，很快便迎来了戏剧性反转：同日中午，国家药监局宣布通过优先审评审批程序批准依沃西单抗注射液上市。随之而来的，是股价的迅速回调。而这场戏剧性的股价背后所折射出的，是多数投资人对创新药临床数据的非理性看待，过度重视几个数字，而没有去深究其中的价值。反转再反转，临床数据如何解读实际上，此前绝大多数人都对康方生物的依沃西单抗寄予着厚望。非小细胞肺癌（NSCLC）在癌症领域一直是一个患者规模较大的适应证，目前较为常见的疗法是用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物进行一、二线治疗，而目前主流的药物是三代酪氨酸激酶抑制剂，例如为产业界所熟知的奥希替尼。不过，目前许多药物都在耐药患者上折戟沉沙，包括默沙东研发的大名鼎鼎的K药。而这也是医生，患者和投资者共同期待康方生物所研创新药依沃西单抗的主要原因——它对耐药患者有着非常好的效果。国内方面，依沃西单抗已纳入多项突破性疗法认定。仅截止至2022年底，CDE就授予了依沃西单抗三项突破性疗法认定，国外方面，2022年12月，康方生物与summit达成了一场巨额的BD交易：授予其于美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化依沃西的独家许可权。这场BD交易的首付款就是5亿美元，而潜在交易总金额，达到了50亿美元。从药企到投资者到院内医生与患者，从国内CDE到国外药企与美股投资人，所有人都对依沃西单抗寄予着非常高的期待值。而在5月24日，康方生物迎来了它的“黑色星期五”：股价大跌超42%。而近乎雪崩的恐慌背后，是大家对临床数据的“不买账”。具体来看，试验组和化疗对照组的中位无进展生存期（mPFS）分别为7.06月 vs 4.80月，而客观缓解率（ORR）分别为50.6% vs 34.4%。投资人看到这几个数据之后，做出的看空判断非常快，而这大概率是源于它们将这个数据简单地和另一家药企ORIENT-31III期临床作了对比。ORIENT-31研究设置了3个组，对照组为PD-1+化疗、化疗单独治疗组。三组mPFS分别为7.2个月、5.5个月（4.5, 6.1）和4.3个月。其ORR为43.9%、33.1%和25.2%。如果简单对比的话，对于mPFS而言，依沃西单抗比对照组所延长的无进展生存期确实比拿来与之对比的药物不占优势。这被业界认为是康方生物的数据披露后，资本市场集体看空的主要原因。不过，一些资深的医药投资者却仍然看好依沃西单抗，并认为目前康方生物存在着严重的低估，AK112也根本没到判“死刑”的程度。那么，其中的问题出在了哪里呢？这其中的奥秘，便是在III期临床试验中，纳入患者的基线情况。依沃西单抗入组的主要是经过三代EGFR-TKI治疗后耐药的患者，占比为86%，ORIENT-31入组的患者主要是经过一代或二代EGFR-TKI治疗后耐药的患者，占比77%，而接受过三代TKIs治疗的患者比例在34%-39%之间。作为一款本身就定位于治疗三代EGFR-TKI耐药患者的药物，康方生物受试者选择无疑对与其后的临床结果解读而言，具有优势。众所周知，经历过三代治疗的患者，与经过一代或二代治疗的患者相比，其身体状况、长期用药带来的不良反应等方面，有着更复杂的情况。因此，用该项临床试验的mPFS不能简单类比ORIENT-31的数据。事实上，二者的III期临床已经不是在同一个维度去竞争。康方生物所追逐的，是只用一个双抗降低毒性的同时，能够直接惠及三代耐药的群体。那么临床数据方面，既然mPFS并不能直接类比，而OS曲线要6月1日才会发表，那么有没有一个数据可以直观反映该药的效果呢？这便是肿瘤药物领域的金指标：HR（风险比值）。此次依沃西单抗的HR为0.46，表示相比于对照组，依沃西单抗降低了试验中54%的死亡风险，这个值越小，表示降低死亡风险的效果越显著。相比于HR值，mPFS值有诸多缺陷，例如其仅表示在随访的某一个时间点上疗效的差异，这就存在了时间上的局限性；此外，最重要的事，在不同的临床试验中，由于患者的基线不同，会很大程度影响患者进入临床终点的速度。因此，不同研究间单纯对比中位值来判断疗效差异缺乏合理性，中位值仅在同一研究不同研究组间有可比意义。而HR值对于研究数据的要求较低，受到个别患者状态的影响较小，并且可以通过单变量或者多变量COX模型进行校正，可包含的协变量包括年龄、性别、疾病分期和体能状态等方面，这使得其更加稳定。从产业角度来说，依沃西单抗象征着PD-1双抗时代的开启，目前来看，这个迭代的开局并不悲观，仍然非常值得期待。而之后，它也负有着更加重大的使命——挑战K药。 推荐阅读 * Biotech二哥之争：信达“历劫”归来？康方、复宏汉霖来势汹汹，再鼎疯狂补短板* 百济成万人大厂，和黄新药出海月入1亿！信达康方君实……创新七君争交2023成绩单！不止康方，创新药企股价的“共有之伤”事实上，股价易被临床数据所影响而导致不正常的上下波动，这并不是康方生物一家的问题，也不是康方生物一家特有的经历，许多创新药企业，都有着类似的遭遇。今年2月5日，亚虹医药的股价跌幅一度超过19%，而原因也是研发管线APL-1202的关键临床数据不理想，未能达到主要研究终点。APL-1202是一款口服的可逆性MetAP2抑制剂，具有抗血管生成、抗肿瘤活性及调节肿瘤免疫微环境的作用。此次适应证为化疗灌注复发的中高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。它是全球第一个在抗肿瘤领域进入关键性/三期临床试验的口服、可逆性MetAP2抑制剂，也是国际上首个进入关键性/三期临床试验的NMIBC口服靶向治疗药物。作为一个首创药物，没有达到研究终点确实对其商业价值具有很大影响。但一组联用适应证的临床试验失败，真的值得让亚虹医药的市值在一天之内跌去20%吗？事实上，该药物根本不止这一个方案在做临床试验，其同时在NMIBC上布局了三项临床方案，分别是与化疗联用、单药对比化疗以及与免疫药物联用。而目前单药的临床方案已经进入了III期临床，与PD-1替雷利珠单抗也将在2024年Q3读出顶线数据。如果说二线治疗只是“开胃小菜”，那么一线治疗才是真正的“正餐”。根据西南证券研报计算，我国NMIBC一线中危新发患者2022年人数约3万人，而复发率却不到五成。两年、三年的复发率分别为44%与50%。因此，一线治疗才是真正值得关注的大体量市场。来凯医药的LAE002同样经历过类似事件。其核心管线LAE002是一种口服的小分子泛AKT激酶抑制剂，对标的是阿斯利康的卡帕塞替尼（capivasertib），而LAE002在临床前研究中的一些指标要优于卡帕塞替尼，被看做是是很不错的me better。LAE002选择的适应证路线与阿斯利康不同，阿斯利康选择优先拓展乳腺癌适应证，而来凯医药则优先拓展了铂耐药卵巢癌（PROC）。据国外分析师预测，卡帕塞替尼将会在2038年达到38亿美元的销售额。在今年1月，来凯医药公布LAE002联合紫杉醇治疗铂耐药卵巢癌（PROFECTA-II）的顶线数据，显示未能达到研究终点。当日，来凯医药跌幅达到36.31%。然而其管线依然在继续推进，目前，其HR+/HER2-乳腺癌适应证已经进入III期临床阶段，临床Ib期数据与阿斯利康的卡帕塞替尼疗效相当。由于其击中了HR+/HER2-乳腺癌适应证的CDK4/6耐药的痛点，将会成为这个适应证上非常值得期待的后线药物。不止港股的创新药企，哪怕是美股的大药企，也会面临着同样的问题。2020年5月中下旬，莫德纳研发的新冠疫苗在一期人体试验中取得了积极成果，45位受试者全部产生了抗体，其中8位产生了中和抗体。该消息推动美股周一创下一个多月来最佳涨势。然而，STAT News周二下午发布报道称，采访多位专家后得出结论，由于莫德纳未提供至关重要的数据，目前无法知道确定其疫苗效果。这直接导致了周二其股价的跳水，下跌了超10%。然而，后续莫德纳股价的走势却并没有被该新闻长期影响。其股价在2020年5月底是48美元左右，随着后续新冠疫苗的进度推进和最终上市，股价也随之一路走强，到了2021年，其股价最高点甚至达到了497美元，翻了十倍不止。创新药投资，越来越像是一场零和博弈。众多投资者都太渴望看到最后的那个临床数字。从短线的交易来看，许多投资者都在缜密计算着临床III期数据公布的日期，然后在该日期前一段时间开始“埋伏”该管线对应的药企，数据喜人，满载而归；试验失败，大亏离场。这样的交易，与其说是投资，不如说是“赌博”。而在最需要长线投资以及专业素养的医药投资领域，管线数据却被大多数短线投资者当做球赛的得分一般。而长线投资也不容乐观，许多投资者原本看好一个biotech，可以持有这个biotech的股票数年，但也可以因为它的临床数据揭盲后不及预期，加上网络舆论不到一小时的发酵，就出于恐慌迅速抛售该股票。在这做博弈的数十分钟内，许多长线投资者在被恐慌的情绪冲刷理智的过程中，会暂时忘记这个企业的其它管线，这个药物的前期数据，适应证从二线到一线治疗的拓展以及其它药物的后续管线承接，在“上头”的过程中暂时忘记了长线投资该有的逻辑。创新药投资永远是一场长线投资，药物的管线数据也不应该成为球赛的得分，来进行零和博弈。它很难，需要投资者有着较为专业的医药知识储备，对创新药真正的价值做出判断，是否这个临床数据真的不及预期；它也需要投资者在临床数据出来的恐慌情绪中保持镇定，去迅速判断该药物后续管线进展以及适应证市场空间大小，到底这个临床数据不及预期，对其影响究竟会造成多大的影响。如果再直接些说，那便是因为一个药物的临床试验失败，那么就把这个药企的股价腰斩甚至判死刑，是否是对该药企长线价值的误判？或许这应该具体问题具体分析，但是一位创新药投资者而言，在面对临床数据时应该理智大于情绪，加仓和减仓的依据应该是这款药物真正的长期价值，而不是网上的一些小道消息。毕竟创新药投资，回报的是那些真正能够挖掘到金矿并且坚守到其商业化而没有中途离开的人。参考资料：1.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会, 抗肿瘤药物安全管理专家委员会.三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版）[J]. 中国肺癌杂志. 2022;25(9):627-641.2.https://mp.weixin.qq.com/s/6bGVR3H7C1lHNnjKL36K0w3.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1751521251918810909&wfr=spider&for=pc4.西南证券研究所研报回复“V”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元