LIPE

首先，引用 CDE 于 2021 年发布的《体重控制药物临床试验技术指导原则》中几个“人人自危”且“难以言说”的术语和指标吧！ 超重和肥胖的判定标准 体重指数（BMI） BMI = 体重（kg）/ 身高²（m²），用于判定超重和肥胖的标准 中国标准：24 kg/m² ≤ BMI ＜ 28 kg/m²为超重，BMI ≥ 28 kg/m²为肥胖 当 BMI ≥ 24 kg/m²且有合并症或 BMI ≥ 28 kg/m²不论是否有合并症，经过 3-6 个月调整仍不能减重 5%，可考虑药物治疗 腰围（WC） 中心型肥胖是指脂肪主要在腹壁和腹腔内沉积过多 中国标准：男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm为中心型肥胖 腰围与内脏脂肪含量相关，是代谢异常风险的独立预测因素 在前期文章（《减脂保肌，INHBE有态度，KBI有招数》点击查看原文）中，鼎泰团队具体介绍了 INHBE siRNA 的独特优势、INHBE 的生物学背景和种属同源性、鼎泰集团旗下子公司昆明科灵（KBI）非人灵长类肥胖模型和药效学研究平台。本期文章将聚焦与肥胖相关的另一个潜力靶点 —— ALK7（Activin receptor-like kinase 7）的相关生物学信息，并学习以 ALK7 为靶点、脂肪组织递送的 siRNA ARO-ALK7 的临床前概念验证数据、未来的临床研究规划及 TRiMTM 肝外递送技术平台（实现骨骼肌、脂肪等组织的靶向递送）。期待为助力该类药物更高效地实现临床转化和推动产品上市提供借鉴和启示。 肥胖，是个问题 根据 WHO 公开资料，2022 年有 25 亿 18 岁及以上的成年人超重，其中超过 8.9 亿成年人患有肥胖症。 2021 年 CDE 发布的《体重控制药物临床试验技术指导原则》中指出，超重和肥胖是由多因素引起的慢性代谢性疾病，特征为体内脂肪过度蓄积。超重和肥胖显著增加心脑血管、呼吸、内分泌等多种系统疾病的风险，严重影响生活质量。生活方式的改善是体重管理的首要手段，但对于无法通过这种方式获得满意效果的患者，药物治疗也是一种选择。我国肥胖患者数量显著增加，成年居民中超重或肥胖的比例超过 50%，6-17 岁和 6 岁以下儿童的超重/肥胖率分别达到 19% 和 10.4%。本指南的主要内容包括：早期探索性研究（药代动力学、药物相互作用、探索性研究），确证性临床试验及安全性和特殊人群考虑等。 GLP-1 激动剂在减重方面表现出色，曾一度被认为是体重管理的救命稻草。这类药物存在停药反弹、肌肉流失等问题（点击查看《减脂保肌，INHBE 有态度，KBI 有招数》）。因此，众多药企纷纷布局新机制药物，寻求减脂不减肌、不反弹的减肥药物。 2024 年 8 月14 日 Arrowhead Pharmaceuticals 于美国东部时间下午 2:00 举办了肥胖/代谢研发网络研讨会，会议议程包括： ◆ 介绍两款基于 RNAi 用于治疗肥胖和代谢疾病的候选药物 —— ARO-INHBE（点击查看《减脂保肌，INHBE 有态度，KBI 有招数》）和ARO-ALK7 ◆ 初步非临床研究结果：ARO-INHBE 和 ARO-ALK7 可通过新的机制改善对肌肉质量的影响，有望克服 GLP-1 激动剂的不足 ◆ 介绍 ARO-ALK7 的初步临床研究计划 ◆ 介绍 Arrowhead 的 TRiMTM 脂肪组织递送平台 PASADENA, Calif.–(BUSINESS WIRE)–Aug. 14, 2024–Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARWR) today presented preclinical data and detailed its plans to advance two next generation RNAi-based candidates, ARO-INHBE and ARO-ALK7, into upcoming clinical studies for the treatment of obesity and metabolic diseases. In preclinical studies to date, these candidates demonstrated the potential to reduce body weight and fat mass with a novel mechanism of action that may lead to improved preservation of lean muscle mass compared to currently approved obesity therapies. Arrowhead plans to submit clinical trial applications with regulatory authorities for both programs by the end of 2024 with the goal of initiating clinical studies in volunteers with obesity in early 2025. 全文共：13996 字 54 图 预计阅读时长：35 分钟 ★ 目录 ★ 1 肥胖是怎样产生的？—— 脂肪代谢障碍 2 肥胖症治疗现状—— GLP-1 激动剂的局限性 3 脂肪代谢管家 ALK7—— ALK7 的生物学背景和种属同源性 4 肥胖治疗，夜空中最亮的星—— ARO-ALK7 临床前概念验证数据 5 未来展望 —— ARO-ALK7 临床概念验证计划 6 TRiMTM Platform—— 脂肪组织递送系统 7 影像学小蛮腰 —— 鼎泰 KBI 非人灵长类肥胖动物模型和药效学平台 1 肥胖是怎样产生的？ 脂肪代谢障碍 脂肪组织（adipose tissue）是身体重要的内分泌器官，能够产生和分泌多种脂肪因子（adipokines），调节众多生理功能。 脂肪组织功能障碍（adipose dysfunction），可能导致脂肪因子的失衡，从而引发脂质代谢异常，并与多种代谢性疾病密切相关，包括：肥胖、II型糖尿病、脂质代谢异常、炎症性疾病、心血管疾病和癌症等。 在肥胖状态下，脂肪组织的扩张（expansion）和功能改变可能导致炎症反应和胰岛素抵抗，进一步加剧了脂质代谢的失调。因此，脂质代谢异常不仅是肥胖的结果，也是其发展的重要因素。通过对脂肪组织生物学和基础功能的研究，可以为肥胖及相关代谢疾病的治疗提供新的思路和策略。 ■ 脂肪组织（AT）细胞有三种主要类型 ● 位于白色脂肪组织（WAT）中的白色脂肪细胞，占脂肪质量 >95%。白色脂肪细胞具有大的单目脂滴（unilocular lipid droplets），是肥胖患者 AT 扩张的主要原因 ● 棕色脂肪组织（BAT）内的棕色脂肪细胞，占脂肪的 1-2% ● 米色脂肪细胞，散布在 WAT 内，可在寒冷暴露或肾上腺素刺激下转化为棕色样脂肪细胞 ■ 热量过剩和代谢应激可导致 AT 不健康扩张 ● 脂肪生成减少、脂肪细胞肥大增加、免疫细胞浸润增加、慢性轻度炎症和胰岛素敏感性降低 ● 脂肪细胞功能障碍导致脂肪因子分泌失衡（图1），促炎性促糖尿病脂肪因子（红点）分泌增加，抗炎性抗糖尿病脂肪因子（绿点）分泌减少 ● 干扰 AT 与脂肪因子效应器官（如胰腺β细胞、肝脏和心脏）的生理信号传递（physiological communication） 图 1. 肥胖状态下的脂肪组织功能障碍[1] 通过对脂肪组织功能的深入研究，可以为肥胖及相关代谢疾病的治疗提供新的思路和策略。 2 肥胖症治疗现状 GLP-1 激动剂的局限性 肥胖症的治疗方式包括生活方式干预、药物治疗、手术治疗、心理支持以及新兴技术应用等多种方法，目的是通过综合手段实现长期有效的体重管理。 ■ GLP-1 激动剂仍需要长期用药 FDA 已批准了多种 GLP-1 激动剂用于肥胖治疗（表1）。 根据文献报道，患者在停用 Semaglutide（皮下注射，2.4 mg/week）以及采取生活方式干预治疗 1 年后体重会快速反弹（图2）。该研究结果提示，肥胖症长期性治疗面临的挑战。 表 1. 美国食品和药物管理局批准的抗肥胖药物[4] 图 2.  Semaglutide 停药后体重迅速反弹[2] ■ 急需新的作用机制的治疗药物 GLP-1 激动剂依从性也存在挑战，在治疗的第一年，依从率为 27.2%。同时，依从性也因产品而异，每周注射产品的依从性最高，每日注射和口服的依从性最低（图3）。因此，急需新的作用机制的治疗药物。 未来的肥胖治疗应该更加关注改善整体健康状况，而不仅仅是体重的减轻。同时，需要针对不同亚型的肥胖采取个体化的治疗方案，以取得更好的疗效。 图 3. GLP-1 激动剂用药 1 年 Kaplan-Meier 疗效分析（n=4066）[3] 3 脂肪代谢管家 ALK7 ALK7 的生物学背景和种属同源性 ■ ALK7（ACVR1C）的基本信息[5][10] 激活素受体样激酶 7（ALK7），又名 ACVR1C，是一种Ⅰ型转化生长因子 β（TGF-β）受体，在维持代谢平衡中发挥重要作用。 ● TGF-β 超家族 TGF-β 超家族由超过 35 个配体和 12 个受体组成。TGF-β 配体包括 TGF-β 1~3，激活素（activins）A、B 和抑制素（inhibins），十几种生长/分化因子 （growth/differentiation factors，GDF）、骨形成蛋白 （bone morphogenetic proteins，BMP） 和 Nodal 蛋白。 ● TGF-β 受体类型 分为两类，即 I 型和 II 型受体，均为跨膜激酶。在没有配体的情况下，可以单体、同源二聚体或/和异二聚体的形式存在于细胞表面。在哺乳动物中，已知 7 种 I 型 受体（ACVRL1/ALK1、ACVR1/ALK2、BMPR1A/ALK3、ACVR1B/ALK4、TGFBR1/ALK5、BMPR1B/ALK6 和 ACVR1C/ALK7）， 在C 末端具有 Ser-Thr 激酶部分、柔性近膜结构域（flexible juxtamembrane domain）和相对较短的细胞外结构域。和 5 种 II 型 受体（TGFBR2、ACVR2A、ACVR2B、BMPR2 和 AMHR2）。 ● TGF-β 受体复合物 TGF-β 超家族配体的受体是四聚体复合物，分别由 I 型和 II 型亚基的两个同型二聚体组成，一些 I 型亚基也可以形成异源二聚体。大多数 I 型受体对配体只有中等亲和力，需要与更大的 II 型亚基结合才能实现有效的配体结合和信号传导。 ● ALK7（ACVR1C）受体复合物及其配体 ALK7 与 II 型受体 ActRIIB（ACVR2B）一起发挥作用，可被激活的 ALK4 的相同配体激活，特别是激活素B、GDF1、GDF3 和Nodal。然而，尽管GDF11和GDF8（Myostatin，MSTN；肌肉生长抑制素）也能与 ALK7 相互作用，但它们更倾向于与 ALK5 结合。 此外，文献报道 GDF15 通过 ALK7 激活 SMAD2 和 SMAD3 信号通路，改善炎症诱导的胰岛素抵抗[6]。其他研究表明，ActE（INHBE 编码）是一种 ALK7 特异性配体[7]。 图 4. TGFβ 家族受体和配体[10] ■ ALK7（ACVR1C）的结构和表达 ALK7（ACVR1C）在结构上属于单次跨膜蛋白，不同组织中表达水平变化较大，但在白色和棕色脂肪组织中表达水平最高。 图 5. ALK7 在脂肪细胞中高表达 （Arrowhead TIDES 2024 Adipose） ■ ALK7（ACVR1C）基因变异和腰臀比的关系 根据文献，研究人员对超过 400,000 人的基因变异（genetic variants）进行分析，以鉴别与较低的经身体质量指数（BMI）调整后的腰围/臀围比例（waist-to-hip ratio adjusted for BMI，WHRadjBMI）相关的变异，并进一步验证这些变异是否也与 II 型糖尿病的风险相关。 结果表明，预测导致 ACVR1C 基因功能丧失的变异会影响体脂分布并降低 II 型糖尿病的风险。ACVR1C 中的四个变异与较低的 WHRadjBMI 相关，并且这些变异携带者患II型糖尿病的风险降低了 30%。 ACVR1C 基因中的四个特定变异体（Asn150His, Ile195Thr, Ile482Val 和 rs72927479）对腹部脂肪分布和腰臀比（WHRadjBMI）有显著影响。图6展示了 UK Biobank 中 4,215 名参与者进行 DEXA 扫描后，腹部脂肪百分比（腹部脂肪占总身体脂肪的比例）与 ACVR1C 基因四个变异体之间的关系。结果表明，携带更多 ACVR1C 变异体的人群具有较低的腹部脂肪百分比。图7表明这四个变异与较低的 WHRadjBMI 相关。 图 6. ACVR1C 基因四个变异体与腹部脂肪百分比 图 7. ACVR1C 基因中的四个变异与腰臀比（WHRadjBMI）的关系[8] ■ ALK7 调节脂肪组织脂肪分解分子机制 当 ALK7 与其配体结合后，通过激活 Smad 蛋白 2、3、4 来传递信号。Smad3 和 Smad4 能够与 CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）家族成员相互作用，抑制其转录激活功能。C/EBP 蛋白是脂肪生成和脂肪细胞分化的重要调控因子，主要通过调控 PPARγ 的表达来实现。同时，C/EBPα 和 PPARγ 共同控制脂肪分解关键酶（如 ATGL 和 HSL）的表达。此外，PPARγ 还能上调 ALK7 的表达。 另一方面， ALK7 与配体结合后，可通过 β3-肾上腺素能受体（β3-AR）调节儿茶酚胺敏感性：通过抑制 β3-AR 表达和信号传导，使脂肪细胞对儿茶酚胺产生抵抗性。 图 8. BAT 中 ALK7 在与脂肪分解代谢调节有关的信号通路中的作用[10]  注：ATGL-adipose triglyceride lipase；HSL-hormone sensitive lipase；PPARγ-Peroxisome proliferator-activated receptor γ  ■ ALK7 mAb 对 ALK7 受体信号通路的干扰 根据文献[7]，在遗传性肥胖小鼠（TSOD）和高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，ALK7 mAb 治疗能显著减少肥胖，并改善葡萄糖耐量异常和胰岛素抵抗；此外，ALK7 mAb 通过抑制脂肪细胞中 S100A8/A9 和下游脂肪组织巨噬细胞（ATM）中 IL-1β 的产生来下调 ATM 中的 GDF3（图9）。这些发现支持以 ALK7 为潜在靶点治疗肥胖和糖尿病的可行性。 图 9. ALK7 mAb 作用于 ALK7 受体信号通路[9] （ATM 释放的 GDF3 结合 ALK7 并诱导脂肪细胞产生 S100A8/A9 蛋白，进而激活 NLRP3 并促进成熟 IL-1β 从 ATM 中释放，细胞自主增加 ATM 中 GDF3 的表达和释放，并进一步激活脂肪细胞中 ALK7 介导的通路以促进肥胖。） ■ 不同种属间 ALK7 的同源性 根据 NCBI BLAST 氨基酸序列比对，人和小鼠、大鼠、犬、食蟹猴和恒河猴 ALK7 的同源性（Identities）分别为 95%、95%、92%、99% 和 99%，与人的同源性最高的是猴。 以上信息有助于了解靶向 ALK7 的 siRNA 的相关种属。 图 10. ALK7 蛋白结构 4 肥胖治疗，夜空中最亮的星 ARO-ALK7 临床前概念验证数据 ■ 脂肪组织递送 如前文所述，ALK7 主要在脂肪组织中表达，可借助 TRiMTM 递送技术（详见 06 TRiMTM Platform）实现向脂肪组织的靶向递送和对脂肪组织中靶基因的敲降。 图 11. 实现组织靶向递送的 TRiM™ 平台及技术特点 （Arrowhead TIDES 2024 Adipose） ■ 基于脂肪组织递送的 ARO-ALK7 的临床前概念验证 在临床前研究中，ALK7 siRNA 显示出显著的体重减轻和代谢指标改善的效果。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，ALK7 siRNA 治疗组的体重（BW）增加显著低于对照组；脂肪质量（fat mass）减少，瘦体重（lean mass）保持稳定（图12）。 体重：与高脂肪饮食组相比，以 SC 给药（3 mg/kg）后小鼠 BW 增加减少 39%（图13） ARO-ALK7 基因沉默效率：在DIO模型中，腹股沟白色脂肪组织（iWAT）中 ALK7 mRNA 的沉默效率达 80%，性腺周围白色脂肪组织（pgWAT）中约为 40%（图13） ARO-ALK7 基因沉默持久性：NHP 模型中，可有效、持久、剂量依赖性地沉默 Lean NHP 中脂肪组织中 ALK7 mRNA（图18） 图 12. 脂肪组织 ALK7 敲除后小鼠体重增加和脂肪质量减少、瘦体重不变（Arrowhead R&D Webinar） 图 13. DIO 小鼠模型中沉默脂肪组织中 ALK7 可减少体重增加 （Arrowhead R&D Webinar） 图 14. DIO 小鼠模型中沉默脂肪组织中 ALK7 可降低脂肪质量并保留瘦体重（Arrowhead R&D Webinar） 图 15. DIO 小鼠模型中沉默脂肪组织中 ALK7 可增强对儿茶酚胺的敏感性并增加脂肪动员和氧化（Arrowhead R&D Webinar） 图 16. DIO 小鼠模型中沉默脂肪组织在 ALK7 可增强脂肪动员并减少肝脏脂肪（Arrowhead R&D Webinar） 图 17. 小鼠 DIO 模型中 ALK7 siRNA 联合替尔泊肽可提高减重效果并提高瘦体重组成（Arrowhead R&D Webinar） 图 18. ARO-ALK7 可有效、持久、剂量依赖性地沉默Lean NHP脂肪组织中 ALK7 mRNA（Arrowhead R&D Webinar） 左右滑动查看 注：DIO- Diet Induced Obesity；iWAT- Inguinal White adipose tissue；pgWAT- Inguinal white adipose tissue 5 未来展望 ARO-ALK7 临床概念验证计划 Arrowhead 研发日活动资料显示，计划于 2024 年底提交 ARO-ALK7 的临床试验申请（IND），2025 年初在肥胖志愿者中启动临床试验。拟开展的首次人体试验为在肥胖与 2 型糖尿病患者、非 2 型糖尿病志愿者开展 ARO-ALK7 的 I/IIa 期临床试验（clinictrial.gov 暂未检索到相关信息）。 根据研发日活动资料，主要研究计划如下： Part 1：随机、双盲、安慰剂对照、在肥胖志愿者中开展 ARO-ALK7 的单次给药和多次给药剂量递增试验（共给药 2 次，间隔 28 天） 图 19. ARO-ALK7 I/IIa 期临床研究计划（1） （Arrowhead R&D Webinar） Part 2：随机、双盲、安慰剂对照、评价 ARO-ALK7 单用或与 GLP-1/GIP 激动剂（Tirzepatide）联合应用的疗效 三个队列：Cohort 5A（肥胖），单用；Cohort 5B（肥胖），单用；Cohort 5C（肥胖且 T2DM），联用 Trizepatide 脂肪检测：给药前 2 次，给药后 D57、D169 各一次 ARO-ALK7 给药频率：共给药 2 次（Day1、Day29），间隔 28 天 肥胖和超重患者常常合并有其他疾病并接受相应的药物治疗（例如，与抗高血压药、降糖药、降脂药、降尿酸药等），故建议考虑与 DDI 相关的体外和/或体内试验的必要性。后续将继续关注与支持 ARO-ALK7 临床联合用药合理性相关的体内或体外试验的开展情况和研究结果，为同类产品的非临床研究提供参考。 图 20. ARO-ALK7 I/IIa 期临床研究计划（2） （Arrowhead R&D Webinar） ■ 关键终点 ▶ 安全性 ▶ 药代动力学 ▶ 探索性研究 脂肪组织中 ALK7 的表达 体重变化（千克/%） 腰围 体脂肪、脂肪分布、脂肪质量与瘦体重（MRI） 肝脏脂肪含量（MRI-PDFF） 禁食血脂和脂肪代谢参数 血糖控制参数 6 TRiMTM Platform 脂肪组织递送系统 Arrowhead 的 TRiM™ 平台利用配体介导 siRNA 的组织特异性递送。根据官方数据，TRiM™ 可实现对脂肪组织等非肝脏组织中靶基因明显的敲降（图26），对肝脏靶点（FXII）和肺靶点（RAGE）未显著敲降（图31）；此外，组织中的 siRNA 的浓度和敲降效果非正相关（图30）。 图 21. TRiM™ 平台 ■ TRiMTM 递送平台简介 根据对 Arrowhead 等公司已公开的专利信息的调研，TriMTM 递送平台可对 4 个组件进行优化： 具有序列特异性和稳定化学性质的高效 RNAi trigger 高亲和力靶向配体 各种接头和化学成分 增强药代动力学的结构 ■ TRiMTM 递送平台可能相关的专利 专利 CN 116348150 A/WO 2022/056273 A1 公开了一种包含 PK/PD 调节剂的化合物，该化合物根据式（I）（图23）进行设计，旨在将基于寡核苷酸的活性分子（如双链 RNAi）有效递送至某些特定细胞（如骨骼肌细胞、脂肪细胞）。该化合物具有特定的结构特征，包括： 连接基团 L1 和 L2 脂质 X 和 Y 基于寡核苷酸的活性分子 R 其中，L1 和 L2 中包含一定数量的 PEG 单元，X 和 Y 可以是不同类型的脂质，包括不饱和脂质、饱和脂质等。 此外，专利中还提供了多种具体化合物的结构及其在药学上可接受的盐形式。 图 22. 可能相关的发明专利：用于肝外递送的脂质 -siRNA 缀合物（CN 116348150 A，WO 2022/056273 A1） 图 23. 可能的代表性结构示例（CN 116348150 A） 左右滑动查看 图 24. 用于脂肪组织递送的脂质结构组成（部分示例） （CN 116348150 A） ■ TRiMTM 递送平台非临床研究信 ● ARO-Adiponectin：脂肪细胞分布的概念验证 小鼠给予 以 3 mpk (SC) 给药后第 15 天，采用组织染色技术确认 siRNA 在脂肪细胞中的递送及目标 mRNA 的表达情况。通过 miRNAscope 确认 ARO-Adiponectin 可悲递送至脂肪细胞；通过 RNAscope 证实脂肪细胞中 Adiponectin mRNA 水平明显降低（图25）。 图 25. 确认 TRiMTM 可实现向小鼠脂肪细胞的靶向递送和靶 mRNA 降低（Arrowhead TIDES 2024 Adipose） ● ARO-Adiponectin（lipid-siRNA）：对组织中靶基因的敲降 Adiponectin-siRNA 能够有效敲降小鼠脂肪组织中靶 mRNA 水平。 lipid-siRNA 以 1 mpk（SC）给药后第 15 天，目标基因的表达量降低了 35%；对照组（Saline）和未使用 Lipid 递送的 siRNA 组则未观察到表达量下降。以上结果提示，lipid-siRNA 可实现对脂肪组织中目标基因的敲降（图26）。 图 26. Lipid-siRNA 降低脂肪细胞特异性靶点的表达 （Arrowhead TIDES 2024 Adipose） 在小鼠中以 SC 或 IV 单次注射 2 mpk，可实现持久的 Adipoq 蛋白敲降： ◆ 皮下注射 约 90% 的血清 Adipoq 蛋白敲降，效果持续到第 6 周 至少 75% 的敲降效果持续到第 10 周 ◆ 静脉注射 约 90% 的血清Adipoq 蛋白敲降，效果持续到第 10 周 至少 75% 的敲降效果持续到第 16 周 图 27. 小鼠单次给药（SC or IV）后可维持血清中Adipoq蛋白持久敲降 （Arrowhead TIDES 2024 Adipose） ● 双脂肪递送 通过血清 Adipoq 蛋白表达、iWAT 中 Adipoq mRNA 表达检测表明：双脂质平台优于单脂质平台，双脂质平台在小鼠体内具有更高的敲除效率。 图 28. 双脂肪递送平台在小鼠体内具有更高的敲除效率 （Arrowhead TIDES 2024 Adipose） 通过检测小鼠脂肪组织中 siRNA 相对浓度，评价双脂质平台在小鼠脂肪组织中的递送效果。与单脂质平台相比，双脂质平台实现了在 iWAT、pgWAT 中 2 倍的 siRNA 递送效果。 图 29. 双脂肪递送平台可提高对小鼠不同部位脂肪组织的递送 （Arrowhead TIDES 2024 Adipose） ● 组织分布情况 小鼠以 2 mpk（IV）给药后第8天，检测组织中 siRNA 浓度。siRNA 具有广泛的全身分布的特点，肝脏中蓄积最多；进一步研究显示，较高的 siRNA 分布未造成更高的靶 mRNA 敲降（图30）。  图 30. 主要组织中的相对分布情况（Arrowhead TIDES 2024 Adipose） ● 对肝细胞和肺泡细胞中基因表达未见影响 尽管可见分布，但在其他组织中未见对靶基因的影响。在针对肝细胞特异性基因 FXII 的研究中，miRNAscope 显示大部分 siRNA 分布在非肝细胞中；在1.5 和 3 mpk 剂量下未见对 FXII 基因的敲降效果；在针对肺特异性基因 RAGE 的研究中，在 3 和 6 mpk 剂量下未见对 RAGE 基因的敲降效果（图31）。 图 31. 啮齿类动物肝细胞和肺泡细胞中未见明显的靶点敲除  （Arrowhead TIDES 2024 Adipose） 尽管在外周组织中有 siRNA 分布，对脂肪组织中靶 mRNA 的敲降作用最为显著（图32）。 图32. TRiM™ 可特异性敲降脂肪组织中靶 SOD1 mRNA 表达水平 （Arrowhead TIDES 2024 Adipose） 通过对血清 Adipoq 蛋白表达水平进行检测，评估在 NHP 中的敲降效果。结果显示，单次给药皮下（SC）与静脉（IV）注射对比，两者均能有效降低 Adipoq 蛋白表达并呈现剂量相关性（图33）。 图33. NHP 单次给药（SC或 IV），维持长时间敲降 （Arrowhead TIDES 2024 Adipose） ● 代谢和清除特点 脂质可在 24 h内被分解，预计以给药间隔 3-4 个月给药后，所有组织中约 95% 被清除。肝脏中 95% 清除时间为 9-10 周（约 2.5 个月）、肾脏中 95% 清除时间为 8-9 周（约 2 个月）、心脏中 95% 清除时间为 15-16 周（4 个月）。 图34. 双脂质 siRNA 以 3-4 个月间隔给药预计可使所有组织的清除率达到 95%（Arrowhead TIDES 2024 Adipose） ● 安全性 试验设计（大鼠） 第 1 天第 15 天 SC 给药，剂量最高可达 120mpk 第 16 天和第 29 天解剖 主要结果 未见死亡 未见明显临床观察或体重改变 血清生化、血常规和凝血功能检查结果未见显著异常 第 16 天和第 29 天，组织病理学检查未见给药相关不良影响 小结 TRiM™一种新的肝外送到脂肪组织的技术平台，在小鼠和 NHP 中实现持久的靶基因敲除 大鼠体内安全性良好 经对比分析，虽然 ALK7 和 INHBE 在调节肥胖方面的机制相似，都是通过影响脂肪细胞的代谢来实现，但它们在信号传导的起点和具体作用机制有所不同。ALK7 表达于脂肪组织的脂肪细胞，是一个重要的调节脂质代谢的分子，通过抑制其功能，可以改善肥胖相关病症。目前的研究主要集中在动物模型上，未来可能会有更多关于 ALK7 siRNA 在人类疾病治疗中的应用探索。ALK7 siRNA 在临床前研究中的发现表明，沉默 ALK7 表达能够有效减轻肥胖、改善代谢指标，并可能通过调节脂肪代谢机制发挥作用。这些结果为 ALK7 作为治疗肥胖和相关代谢疾病的靶点提供了有力的支持，为后续的临床研究奠定了基础。 INHBE 与 ALK7 的相互作用为肥胖的治疗提供了新的靶点和研究方向。未来的研究将继续探索这两者在肥胖及其相关代谢疾病中的具体作用机制，以便开发更有效的治疗策略。 7 影像学小蛮腰 鼎泰 KBI 非人灵长类 肥胖动物模型和药效学平台 众所周知，肥胖动物模型种类繁多，其中非人类灵长类动物（NHP）模型展示了与人类肥胖相似的疾病特征。这些模型在结构（解剖）和功能（生理）上与人类肥胖患者基本一致，且 NHP 肥胖与类似于人类代谢综合征的代谢变化密切相关，如腹内脂肪增加、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受性受损，以及血清甘油三酯和胆固醇升高。此外，NHP 模型还具备便于血液连续采样、临床观察、组织取材（如肝、肾穿刺）、内窥镜检查、腹腔镜活检和影像学评估等优势，这些特性使其在相关肥胖疾病药效学研究中表现出色。 自 2006 年成立以来，鼎泰集团旗下子公司昆明科灵（下称“鼎泰 KBI”）始终专注于代谢性疾病等领域的前沿研究。凭借丰富的NHP疾病动物资源，结合经验丰富的技术团队和先进的设施设备，鼎泰 KBI 成功建立了全球知名的 NHP 肥胖、糖尿病及其相关并发症等代谢性疾病模型和研究平台。该研究平台已经通过多个国际知名药企的审计，并与其建立了长期稳固的合作关系。 在代谢项目方面，鼎泰 KBI 积累了丰富的经验，涵盖多种药物类型和多个靶点。这些项目的广泛性和多样性反映了 鼎泰 KBI 在代谢性疾病领域深厚的专业知识和技术能力，为多个 INHBE-siRNA 的相关研究提供了可靠、稳定的体内脂肪含量变化评估服务。 随着研发理念的不断演进，传统的检测指标（如摄食量、体重变化）已无法满足药效学和作用机制评价的需求。相对而言，腰围（WC）、腰臀比（WHR）和体重指数（BMI）则成为更具临床转化意义的终点指标。为应对这一研发趋势，KBI 布局了相关影像学平台，通过 iDEXA、MRI、PET-CT 等不同影像设备，结合专业的分析软件和技术团队，对非人类灵长类动物的身体成分进行数据采集和分析。这为研发者提供了快捷、高效的减肥药效评价手段，使药物研发人员不仅能够从外表观察到“小蛮腰”，更能借助影像设备深入分析药物用于代谢性疾病治疗的内在机制。 从“常规”到“升级”，从“表面”到“内在”，鼎泰 KBI 正基于自身模型和影像学优势，全方位帮助药物研发者深入理解产品，做出更加精准的开发决策，是助力寡核苷酸用于代谢性疾病转化研究的“小蛮腰”。 KBI内脏脂肪和瘦体重的影像学技术： iDEXA 测定身体组分和分布：iDEXA 通过双能X射线吸收技术，能够快速、精确地测量整体和局部的脂肪组织、肌肉组织、全身组分、体脂率等指标 iDEXA 扫描进行身体组分分析已经在减肥类相关 NHP 研究中广泛使用。由于 iDEXA 扫描的结果是二维图像，不能区分腹部皮下脂肪、内脏脂肪，以及肝脏脂肪含量，在实验结果的评估和解读上存在一定的局限性。 图35. iDEXA 技术 MRI：MRI 扫描可评估特定药物治疗对腹部皮下脂肪和内脏脂肪，以及肝脏脂肪含量的影响，进而揭示其与疾病发展之间的关联。相比 iDEXA，MRI 的图像是三维图像，对于动物身体局部进行扫描后，对扫描结果数据的可视化、处理和分析，能够更加清晰地帮助研究团队进行影像结果诊断。 图36. 鼎泰资源 KBI 非人灵长类药效学 MRI 技术展示 参考资料： [1] Ankit Gilani, Lisa Stoll, Edwin A. Homan, James C. Lo; Adipose Signals Regulating Distal Organ Health and Disease. Diabetes 19 January 2024; 73 (2): 169–177. https://doi.org/10.2337/dbi23-0005 [2] Wilding JPH, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022 Aug;24（8）:1553-1564. doi: 10.1111/dom.14725. Epub 2022 May 19. PMID: 35441470; PMCID: PMC9542252. [3] Patrick P. Gleason, et al.Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy Volume 30, Number 8.Real-world persistence and adherence to glucagon-like peptide-1 receptor agonists among obese commercially insured adults without diabetes. 2024 May 8.  https://doi.org/10.18553/jmcp.2024.23332 [4] Henderson K, Lewis, Sloan CE, Bessesen DH, Arterburn D. Effectiveness and safety of drugs for obesity. BMJ. 2024 Mar 25;384:e072686. doi: 10.1136/bmj-2022-072686. PMID: 38527759. [5] Jia S , Meng A .TGFβ family signaling and development[J].Development, 2021, 148(5):dev188490-.DOI:10.1242/dev.188490. [6] Dong XC, Xu DY. Research Progress on the Role and Mechanism of GDF15 in Body Weight Regulation. Obes Facts. 2024;17(1):1-11. doi: 10.1159/000535089. Epub 2023 Nov 21. PMID: 37989122; PMCID: PMC10836939. [7] Vestal KA, Kattamuri C, Koyiloth M, Ongaro L, Howard JA, Deaton A, Ticau S, Dubey A, Bernard DJ, Thompson TB. Activin E is a TGFβ ligand that signals specifically through activin receptor-like kinase 7. bioRxiv [Preprint]. 2023 Sep 25:2023.09.25.559288. doi: 10.1101/2023.09.25.559288. Update in: Biochem J. 2024 Apr 10;481(7):547-564. doi: 10.1042/BCJ20230404. PMID: 37808681; PMCID: PMC10557571. [8] Emdin CA, et al. DNA Sequence Variation in ACVR1C Encoding the Activin Receptor-Like Kinase 7 Inluences Body Fat Distribution and Protects Against Type 2 Diabetes. Diabetes. 2019 Jan;68(1):226-234. doi: 10.2337/db18-0857. Epub 2018 Nov 2. PMID: 30389748; PMCID: PMC6302541. [9] Zhao M, et al.Targeting activin receptor-like kinase 7 ameliorates adiposity and associated metabolic disorders. JCI Insight. 2023 Feb 22;8(4):e161229. doi: 10.1172/jci.insight.161229. PMID: 36626233; PMCID: PMC9977491. [10] Carlos F. Ibáez.Regulation of metabolic homeostasis by the TGF-β superfamily receptor ALK7[J].The FEBS Journal, 2021.DOI:10.1111/febs.16090. [11] 2024 Summer Series of R&D Webinars Part IV – Obesity Programs. 2024 [12] Novel TRiM Platform for Delivery of RNAi Therapeutics to Adipose Tissue. 2024 [13] 阿尔尼拉姆医药品有限公司.代谢病症相关靶基因iRNA组合物和其使用方法. CN117716032A. 2024.03.15 [14] CDE《体重控制药物临床试验技术指导原则》.2021 [15] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight [16] https://www.uniprot.org/ 免责声明：本文来自鼎泰集团内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台，如需转载请添加微信LXL--7。本文仅作信息交流而非商业盈利之目的，内容仅供分享学习。

药物设计是新药发现的核心，因为它将治疗假设和药物特性、药理学及安全性融合于药物分子的研发之中。自20世纪中叶“理性药物设计”兴起以来，药物设计领域包括定量构效关系（QSAR）、基于配体的药物设计、计算机辅助药物设计、基于结构的药物设计、基于性质的药物设计等多种方法都取得了显著的进步。尽管这些进展为药物发现带来了巨大推动力，但由于药物设计是一个复杂的多参数优化任务，因此成功的药物发现仍然需要一定的偶然性。 在药物设计的演进中，基于性质的药物设计（PBDD）的兴起是小分子药物开发的一个重要转折点。PBDD强调通过仔细考虑和调节分子的理化性质来优化药物的药理学和安全性特征，包括药学、药代动力学和毒代动力学特性。该方法旨在通过优化分子性质来提高药物的口服生物利用度，进而获得更好的治疗效果。 基于特性的药物设计的演变 PBDD的演变可以追溯到20世纪60年代，当时Corwin H. Hansch及其合作者开发的QSAR促进了药物化学家对化学结构、理化性质和生物活性之间关系的理解。Hansch等人提出的最低疏水性（MH）概念强调了在药物设计中控制脂溶性的重要性。然而，随着体外高通量筛选（HTS）和组合化学的兴起，药物化学家开始更多地关注体外活性优化，而对分子和理化性质的关注有所减少。 Rof5 为了应对这一趋势，Christopher A. Lipinski及其同事在1997年提出了著名的“Lipinski的5规则”（Rof5）。这一开创性的规则基于对已批准药物和进入二期临床试验的在研药物的分析，预测了当分子量、辛醇-水分配系数的对数值、氢键供体和受体计数超过一定阈值时，化合物更可能具有较差的吸收或渗透性。Rof5的提出重新激发了药物化学家对分子和理化性质与口服生物利用度之间关系的关注，并开启了现代基于性质的药物设计时代。 VRs 随后，Veber及其同事在2002年提出了另一种基于规则的药物设计方法——Veber规则（VRs）。VRs基于临床候选药物的分析，预测了当可旋转键计数和拓扑极性表面积满足一定条件时，化合物更有可能具有可接受的口服生物利用度。尽管这些规则受到了一些批评，但Lipinski的5规则经受住了时间的考验，仍然被广泛应用于药物设计的实践中。 基于性质的药物设计作为现代药物设计的重要组成部分，为开发更多新颖复杂的口服小分子药物、追求更具挑战性的治疗目标以及治疗更复杂的疾病提供了可能。这一方法的成功应用不仅提高了药物发现的效率，也为改善人类健康做出了重要贡献。 LipE 由Leeson和Springthorpe于2007年开发的脂溶性效率（LipE），是基于性质的药物设计中复合指标方法的早期示例，帮助药物化学家更好地理解理化性质如何影响药物效力、选择性和安全性。LipE可以看作是Hansch及其同事开发的最低疏水性（MH）原则的定量形式。基于对已批准药物的分析，当LipE > 5时，化合物更有可能具有临床可开发性。LipE和其他基于复合指标的药物设计方法从Hopkins及其同事在2004年开发的配体效率（LE）指标演变而来。尽管许多基于复合指标的方法的数学有效性受到质疑，但LipE作为衡量化合物质量的指标，其持久价值已被证明。 Fsp3 Lovering及其同事在2009年开发的sp3分数（Fsp3）代表了一种新的基于单一性质的方法，为药物化学家提供了一种评估和利用分子形状影响药学性质和可开发性的新方法。基于对发现化合物、在研药物和已批准药物的分析，Fsp3预测当Fsp3 > 0.40时，发现化合物更有可能成为药物。这一观察归因于增加的Fsp3导致水溶性增加，这对于成功的药物发现至关重要。Macdonald和Ritchie在2009年分析了芳香环（AR）计数对化合物可开发性的影响，预测当AR计数≤ 3时，化合物更有可能成为药物，因为增加的AR计数会降低水溶性。像Rof5和LipE一样，Fsp3被证明可以提高化合物临床成功机率。 其他基于性质的药物设计方法 自1997年Rof5问世以来，许多额外的基于性质的药物设计方法也被开发了出来。其他值得注意的方法包括Wager及其同事在2010年开发的中枢神经系统多参数优化（CNS MPO）算法，这是第一个基于MPO评分的基于性质的药物设计方法。CNS MPO算法结合了cLogP、cLogD、TPSA、MW、HBD和pKa，并预测当CNS MPO评分≥4时，化合物更有可能具有良好的中枢神经系统穿透性和ADME及安全性特征。Young及其同事在2011年开发的性质预测指数（PFI），预测当PFI < 7时，化合物更有可能具有良好的开发性。Kihlberg及其同事在2014年发表的超越Rof5（bRof5）性质空间分析预测，通过实施分子内氢键和大环化设计策略或使用替代配方和中高剂量，可以减轻此性质空间中化合物的口服生物利用度风险。新的基于性质的药物设计方法仍在不断开发；然而，其影响和持久性仍需观察。 图1.基于特性的药物设计和口服小分子药物的演变 基于性质的药物设计方法的分类 迄今为止开发的基于性质的药物设计方法可以分为六类：单一性质、性质-活性关系、一系列规则、复合指标、MPO评分和AI/ML模型（ individual properties, property–activity relationships, sets of rules, composite metrics, MPO scores, and AI/ML models）。由于药物设计仍然是一个复杂的多参数优化挑战，没有一种方法是万能的，现代基于性质的药物设计需要战略性和综合性地使用多种方法。现代计算工具使基于性质的药物设计对药物化学家更加易于接近，并促进了其广泛采用；然而，应尽可能使用测量而非计算的分子和理化性质。对于一个化学系列的基于性质的药物设计的整体方法需要考虑以下几点：1）单一性质以集中设计假设和提案；2）性质-活性关系以启发、验证或否定设计假设；3）一系列规则作为评估设计提案性质空间风险的指南；以及4）复合指标、MPO评分和ADME相关的AI/ML模型以进一步评估设计提案的风险和质量。最终，药物化学家必须遵循化学系列的构效关系（SAR）数据，并根据需要调整其基于性质的药物设计方法。 图 2. 基于特性的药物设计方法类别 基于特性的药物设计的影响 现代小分子药物发现中的多参数优化工作中，药物化学家现在将基于性质的药物设计作为其不可或缺的一部分。 基于性质的药物设计的普及性可以通过药物设计相关文章的引用次数看出。根据SciFinder的引用搜索，Lipinski的Rof5、Leeson的LipE和Lovering的Fsp3的出版物分别获得了20156、1848和2688次引用。 这些基于性质的药物设计方法已促成许多口服小分子药物的开发；一些批准药物的例子中，这些方法被引用为设计考虑因素。自1997年发布以来，Rof5及其包含的四个参数已经作为药物设计的考虑因素，并最近被报道为设计futibatinib（用于治疗不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管癌的FGFR 1-4共价抑制剂）的关键因素。LipE同样为几种批准药物设计中的考虑因素：1）crizotinib，c-Met和ALK的双重抑制剂，用于治疗转移性非小细胞肺癌等；2）lorlatinib，大环双重抑制剂，用于难治性和转移性非小细胞肺癌；3）vonoprazan，胃H+/K+ ATP酶抑制剂，用于侵蚀性食管炎和幽门螺杆菌感染的辅助治疗；4）osimertinib，EGFR共价抑制剂，用于治疗转移性非小细胞肺癌；5）fezolinetant，NK3R拮抗剂，用于治疗因更年期引起的中度至重度血管运动症状。 Fsp3被引用为fezolinetant及其他一些批准药物设计中的考虑因素：1）daclatasvir，HCV NS5A抑制剂，用于治疗慢性丙型肝炎病毒1或3型感染；2）delgocitinib，JAK 1-3和TYK2抑制剂，用于治疗特应性皮炎；3）pemigatinib，FGFR 1-3抑制剂，用于治疗复发或难治性髓系/淋巴系肿瘤和局部晚期或转移性胆管癌。这些例子表明，基于性质的药物设计已促成了更多新颖复杂的口服小分子药物的开发，追求更具挑战性的治疗目标，并治疗更复杂的疾病。 结论 1988年，诺贝尔生理学或医学奖授予James W. Black、Gertrude B. Elion和George H. Hitchings，以表彰他们在“药物治疗重要原则(即“理性药物设计”)”方面的贡献。早期的药物发现主要源于对天然产物的化学修饰，但是James W. Black等人引入了一种基于对基本生化和生理过程理解进而进行药物发现的方法（理性药物设计）。这是迄今为止唯一因药物设计和发现方法而授予的诺贝尔奖，也是自20世纪初Paul Ehrlich建立药物化学基础原则以来，唯一授予药物化学家的诺贝尔奖（Gertrude B. Elion）。作者认为，基于性质的药物设计，结合其他药物设计方法和与药物发现相关的其他进步，使得开发更多新颖复杂的口服小分子药物、追求更具挑战性的治疗目标以及治疗更复杂的疾病成为可能。 作者提议将诺贝尔生理学或医学奖授予基于性质的药物设计，并提议Christopher A. Lipinski、Paul D. Leeson和Frank Lovering作为获奖者，以表彰他们在“药物设计重要原则”方面的发展，这些原则促成了众多批准药物的开发。尽管药物设计以前主要集中在优化效力上，他们引入了一种基于考虑基本分子和理化性质如何影响药学、药效、药代动力学和安全性特征的更整体的方法。Lipinski在1997年开发的Rof5引入了一种关于分子和理化性质如何影响口服生物利用度的新原则。Leeson在2007年开发的LipE引入了一种关于理化性质如何影响效力、选择性和安全性的新原则。最后，Lovering在2009年开发的Fsp3引入了一种关于分子形状如何影响药学特性和可开发性的新原则。作者承认该提议可能会引发一些争论，但对于药物发现界和公众来说，认识到“化学家发明药物，药物拯救生命”至关重要。而获得诺贝尔奖是最好的方式。 参考资料：Property-Based Drug Design Merits a Nobel Prize Lewis D. Pennington, Matthew J. Hesse, Dennis C. Koester, Rory C. McAtee, Alshaima’a M. Qunies, and Dennis X. Hu Journal of Medicinal Chemistry Article ASAP DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01345 版权信息 本文系AIDD Pro接受的外部投稿，文中所述观点仅代表作者本人观点，不代表AIDD Pro平台，如您发现发布内容有任何版权侵扰或者其他信息错误解读，请及时联系AIDD Pro (请添加微信号sixiali_fox59)进行删改处理。 本文为原创内容，未经授权禁止转载，授权后转载亦需注明出处。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

VANCOUVER, BC, Aug. 24, 2023 /PRNewswire/ - Vice Health and Wellness Inc. (CSE: VICE) (FSE: Z24) (OTC Pink: VICFF) is excited to announce the signing of a Letter of Intent ("LOI") with Biologic Pharmamedical Research Ltd to initiate a collaborative product research and development partnership for weight-loss and obesity focused products. The purpose of the LOI is to express mutual interest in developing cutting-edge nutraceutical technology products that aim to revolutionize health categories through effective and science-based innovations. It is anticipated that this LOI will lead to the establishment of a definitive agreement outlining the specific terms, conditions, and responsibilities of both VICE and Biologic Pharmamedical. During the period of the LOI the Company has agreed to cover certain expenditures which are not to exceed $10,000. Biologic Pharmamedical Research, a trailblazer in the realm of pharmacology and natural therapeutic agents, will focus on mapping the pharmacology of natural therapeutic agents to better understand poly-pharmacology at the proteomic and genomic level. VICE is committed to enhancing people's lives by offering innovative and effective health products targeting weight-loss and obesity At the core of this partnership is THERMOGALLATE™, an exclusive and patent-pending technology fully owned by Biologic. It is a unique and ground-breaking technology that facilitates efficient fat metabolism and energy production. Unlike traditional keto-products, THERMOGALLATE™ capitalizes on the body's natural fat stores to induce ketogenesis, fostering sustainable weight management and heightened cognitive function. This technology triggers the activation of Brown Adipose Fat (BAT) and Hormone Sensitive Lipase (HSL), initiating a chain reaction that enhances fat burning and release for fuel. Through this innovative process, heat and energy are generated, reducing the reliance on physical exercise alone. The key reported benefits of THERMOGALLATE™ include: Activation of Brown Adipose Fat (BAT): Facilitates efficient fat burning. Initiation of Hormone Sensitive Lipase (HSL) Activity: Breaks down and mobilizes fat for energy. Induction of Ketogenesis: Offers an alternate brain fuel source during low-caloric intake. Enhanced Energy and Cognitive Performance: Elevates energy levels, creativity, and cognitive function. Reduced Hunger Cravings and Dietary Control: Supports appetite management and dietary adherence. The partnership will encompass the creation of products with Thermogallate™ that contribute to improved lean body mass to fat mass proportions beginning with the research and development of a Gummy Version. Biologic Pharmamedical will explore the possibilities of a gummy version of the Brown Adipose Tissue activator, catering to consumers seeking a delightful and enjoyable means of experiencing the potential health benefits of the product. The company plans to explore further uses of Thermogalallate™ in consumer health products. Biologic Pharmamedical will play a crucial role in supporting the marketing efforts for these Nutraceutical Technology products. Biologic Pharmamedical will provide scientific backing, literature, and relevant research findings to substantiate health claims associated with the products. Furthermore, Biologic Pharmamedical will assist Vice Health and Wellness in organizing digital seminars or speaking engagements to disseminate vital information about the products. In addition, Vice Health and Wellness supplements will be enriched with Glyvia™, a patented and Health Canada approved natural product. Glyvia™ presents a plant-based, zero-calorie sweetness that emulates the flavor of sugar without the commonly associated bitter aftertaste found in alternative sweeteners like stevia. This proprietary complex, composed of aminoacetic acid and plant glycosides, enhances mouthfeel, sweetness, and sweet/sour balance, delivering an appealing and satisfying sensory experience. Maciej Lis, Chief Executive Officer of Vice, stated, "The collaboration between Biologic Pharmamedical Research and Vice holds tremendous potential and aligns with our shared goals of promoting health and wellness to help consumers achieve the pursuit of optimal wellness. We are excited about the possibilities and eagerly look forward to further discussions and negotiations to formalize this partnership." Franco Cavaleri BSc PhDc, Founder and CEO of Biologic, noted, "We're thrilled to partner with VICE's like-minded team to tackle weight loss and obesity through our advanced technologies led by THERMOGALLATE™. This patented technology, dubbed the 'Natural GLP1 agonist and Brown Fat Thermogenic inducer,' aims to regulate blood glucose and activate fat metabolism. This leads to spontaneous weight management and increased energy by revitalizing the body's natural fat-utilizing systems. For further information and updates, please visit the newly updated investor website at About Biologic Pharmamedical Research Biologic Pharmamedical Research is dedicated to cutting-edge research and development in the health and wellness industry. The company focuses on mapping the pharmacology of natural therapeutic agents to engineer more reliable and efficacious outcomes for consumers. About Vice Health and Wellness Inc. Vice Health and Wellness Inc. is a dynamic publicly traded company dedicated to fostering healthier lifestyle choices by offering a diverse range of products that empower consumers to enhance their mental and physical well-being. As an ever-growing community of like-minded individuals and organizations, we believe in the power of collective small steps leading to remarkable transformations. Our product line features low-sugar, plant-based gummy products, and we are actively spearheading innovations in alignment with emerging trends in the health and wellness sector. By prioritizing weight loss and harnessing the potential of AI-powered health and wellness applications, which leverage state-of-the-art artificial intelligence algorithms, we aim to provide individuals with unparalleled advice, personalized recommendations, unwavering support, and transformative solutions on their journey to ultimate well-being. Our exceptional applications intend to offer a multitude of treatment benefits, empowering users to embark on a transformative path toward optimal health. Neither the Canadian Securities Exchange nor its Regulation Services Provider (as that term is defined in the policies of the Canadian Securities Exchange) accepts responsibility for the adequacy or accuracy of this release. Forward Looking Statements Certain information set forth in this news release may contain forward-looking statements that involve substantial known and unknown risks and uncertainties. All statements other than statements of historical fact are forward-looking statements, including, without limitation, statements regarding future financial position, business strategy, use of proceeds, corporate vision, proposed acquisitions, partnerships, joint- ventures and strategic alliances and co-operations, budgets, cost and plans and objectives of or involving the Company. Such forward-looking information reflects management's current beliefs and is based on information currently available to management. Often, but not always, forward-looking statements can be identified by the use of words such as "plans", "expects", "is expected", "budget", "scheduled", "estimates", "forecasts", "predicts", "intends", "targets", "aims", "anticipates" or "believes" or variations (including negative variations) of such words and phrases or may be identified by statements to the effect that certain actions "may", "could", "should", "would", "might" or "will" be taken, occur or be achieved. A number of known and unknown risks, uncertainties and other factors may cause the actual results or performance to materially differ from any future results or performance expressed or implied by the forward-looking information. These forward-looking statements are subject to numerous risks and uncertainties, certain of which are beyond the control of the Company including, but not limited to, the impact of general economic conditions, industry conditions and dependence upon regulatory approvals. Readers are cautioned that the assumptions used in the preparation of such information, although considered reasonable at the time of preparation, may prove to be imprecise and, as such, undue reliance should not be placed on forward- looking statements. The Company does not assume any obligation to update or revise its forward-looking statements, whether as a result of new information, future events, or otherwise, except as required by securities laws. SOURCE Vice Health And Wellness Inc.