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引言 哺乳动物的红细胞通过“丢弃”细胞核和细胞器来提高胞内血红蛋白含量以最大限度提升其携氧能力，因此，成熟红细胞完全依赖于糖酵解来产生ATP为关键活动提供燃料。就临床实践而言，了解红细胞代谢是优化血液制品储存条件和预测输血后性能的关键，代谢受损会增加储存中离体溶血或输血后体内溶血的风险。一方面，用于输注的浓缩红细胞（pRBC）在4℃条件下长期保存会导致质子泵失效和ATP耗竭，另一方面，葡萄糖消耗、糖酵解引起的乳酸积聚引发的pH下降对pH依赖性酶（磷酸果糖激酶、葡萄糖6-磷酸脱氢酶和BPG变位酶）产生抑制作用，最终导致次黄嘌呤（HYPX）的产生【1-3】。当前红细胞储存质量的黄金标准是1）检测袋内溶血，2）输血后24小时后仍在受者血液中循环的输注红细胞百分比（post-transfusion recovery, PTR），但这两个指标都没有提供有关保持红细胞功能的见解。因此，美国国家心肺血液研究所（NHLBI）和FDA将能评估红细胞储存质量和输血后性能的新标志物的识别列为相关工作的核心内容。 近日，来自美国科罗拉多大学丹佛-安舒茨医学院的Angelo D’Alessandro团队在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题为Biological and genetic determinants of glycolysis: Phosphofructokinase isoforms boost energy status of stored red blood cells and transfusion outcomes的文章，他们评估了13029名供体红细胞储存结束时的糖酵解代谢产物与其年龄、性别和遗传多态性之间的关联，证实ATP和HYPX水平以及与其相关的遗传特征与体内外溶血相关，表明它们可作为评估储血质量和输血后红细胞功能恢复的生物标志物。 该团队首先对来自美国4个不同血液中心共13029名志愿者的pRBC进行高通量代谢组学分析，发现糖酵解受捐赠者性别、年龄、种族和体重指数的影响，如ATP水平与供体年龄呈负相关，BMI高的供体红细胞特点是乳酸水平显著升高等。为进一步研究代谢变化的遗传基础，并控制年龄和性别等生物因素和加工因素（储存时间和添加剂），他们利用Jackson实验室的遗传多样性远交小鼠（J:DO）的储存红细胞进行糖酵解代谢产物，观察到ATP和糖酵解代谢物与5号染色体上编码ADP-核糖基环化酶1/2（CD38/BST1）的区域，以及与13号染色体上编码血小板型磷酸果糖激酶（PFKP）的区域相关，该相关性也能映射到人类供体当中。通过对储存结束后的样品检测，该团队观察到高水平的ATP和糖酵解代谢物与显著较低的溶血水平相关，而糖酵解代谢物、ATP和HYPX水平与当前评估红细胞储存质量的黄金标准PTR分别呈正相关和负相关。随后，他们检测了接受输血后受体ATP水平与血红蛋白增量及胆红素增量（反映体内溶血情况）间的联系。观察到ATP水平与前两者存在显著正相关，而与后者呈负相关。 模式图（Credit: Cell Metabolism） 综上，这些研究结果提供了关于ATP和HYPX水平以及与其相关的遗传特征潜在效用的“真实世界”临床数据，提示它们可作为评估储存红细胞溶血倾向的标志物。由于红细胞ATP水平也是其氧动力学的重要调节因子，还可用于预测其输血后的功效。 参考文献 1. Yoshida, T., Prudent, M., and D’Alessandro, A. (2019). Red blood cell storage lesion: causes and potential clinical consequences. Blood Transfus. 17, 27–52. https://doi.org/10.2450/2019.0217-18. 2. Hess, J.R., and D’Alessandro, A. (2022). Red blood cell metabolism and preservation. Rossi’s Princ. Transfus. Med. 143–157. https://doi.org/10. 1002/9781119719809.ch14. 3. Yurkovich, J.T., Zielinski, D.C., Yang, L., Paglia, G., Rolfsson, O., Sigurjonsson, O .E., Broddrick, J.T., Bordbar, A., Wichuk, K., Brynjolfsson, S., et al. (2017). Quantitative time-course metabolomics in human red blood cells reveal the temperature dependence of human metabolic networks. J. Biol. Chem. 292, 19556–19564. https://doi.org/10.1074/jbc.M117.804914. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.06.007 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

人类的寿命在不断延长。根据世界卫生组织（WHO）发布的《2023世界卫生统计报告》，从全球来看，人类预期寿命从2000年的66.8岁增加至2019年的73.3岁，预计到2048年将达到77岁。人生七十不再是“古来稀”，而是多数人可以达到的平均水平。此外，人类最长寿命纪录也在刷新，根据吉尼斯世界纪录，目前世界上最长寿的人是法国女性Jeanne Calment，其有记录的寿命为122岁164天。但是，寿命延长的过程也是一个衰老的过程。随着年龄的增长，人体的生理功能和感官功能会衰退，癌症、心脑血管、代谢等多种疾病患病率增加，最终导致总寿命中带病年数比例的增加。这也意味着，寿命的延长并非健康寿命的相应延长，WHO的数据也显示，2000—2019年的健康预期寿命从58.3岁提高到63.7岁，远低于预期寿命。如何延缓衰老、延长健康寿命成为当下产业和资本关注的热点，众多企业、富豪和科技巨头纷纷入局，以期找到“青春永驻”“延年益寿”的方法，生物制药公司Juvenescence正是其中一员。Juvenescence成立于2016年，是一家旨在探索延缓衰老、延长人类健康寿命创新疗法的抗衰企业。公司的衰老研究涵盖多个方面，包括细胞衰老、干细胞再生疗法、神经变性紊乱以及基因疗法等领域。目前，Juvenescence通过自主研发、投资以及与专业机构或公司创立合资企业等方式，推进多个抗衰疗法的研发。值得一提的是，Juvenescence与巴克衰老研究所（The Buck Institute for Research on Aging）合作成立了3家合资企业，以推进不同抗衰疗效的开发，目前合作研发出了一款改善和维持健康的酮酯膳食补充剂——Cognitive Switch。英国亿万富翁创立，融资总额超2亿美元Juvenescence由英国亿万富翁Jim Mellon、Greg Bailey博士和Declan Doogan博士共同创立，目前公司已完成4轮共2.192亿美元融资。背后投资方不乏抗衰老研究基金Longevity Vision Fund、IPGL、Foresite Capital等知名投资机构。 Juvenescence融资历程 图源：公开信息整理，动脉网制图Juvenescence备受资本青睐的背后，离不开联合创始人Jim Mellon的执掌和专业团队的支持。 Juvenescence团队成员 图源：Juvenescence官网其中，Jim Mellon是一位对众多行业感兴趣且具有丰富经验的投资者和创业者。自牛津大学硕士毕业后，Jim Mellon进入GT Management Plc和Thornton Group等基金管理公司工作，并于1991年与他人联合创立了著名投资公司Regent Pacific（励晶太平洋），目前担任该公司的非执行董事兼董事会主席。在抗衰产业掀起发展热潮之时，Jim Mellon也适时抓住这一发展机遇，成为抗衰领域著名的天使投资人。除创立Juvenescence外，他还参与了Insilico Medicine、AgeX Therapeutics、LyGenesis等多家抗衰企业的投资，并在牛津大学出资建立了梅隆长寿中心（Mellon Longevity Centre），期望通过探索衰老相关的关键生物学途径和背后机制，研发治疗衰老疾病、延长寿命的疗法。在Jim Mellon的领导下，Juvenescence也具备对外投资的属性和能力。在Juvenescence完成1亿美元B轮融资之际，公司另一位联合创始人Greg Bailey博士也曾表示，Juvenescence筹集到的基金将用于资助其他抗衰项目的研发，最终实现将人类寿命延长至150岁的目标1。据不完全统计，目前Juvenescence已对外投资7家公司，投资数量达14轮，此外，公司与巴克衰老研究所以及Insilico Medicine联合成立了多家公司，包括Selah Therapeutics、BHB Therapeutics、Juvenescence AI、Napa Therapeutics等，以将突破性的衰老研究转化为创新疗法和干预措施，实现延缓衰老、延长寿命的目标。凭借Juvenescence出色的投融资实力和团队的优势，Juvenescence的抗衰老治疗策略包括减缓细胞衰老、减缓和逆转神经退行性变、破坏衰老细胞、更换衰老器官和编辑患者基因等多种产品，研究范围涵盖衰老研究的多个方向。围绕年龄相关性疾病布局多个在研管线，一款补充剂产品已上市通过内部开发、对外投资和合资创立的方式，Juvenescence搭建了一个抗衰药物研究生态系统，与多个企业、机构联合推进在研产品管线的开发。目前，公司重点推进5种候选治疗药物的研发，适应症包括纤维化、炎症、心脏病、神经退行性疾病等与衰老相关的疾病。 Juvenescence产品管线 图源：Juvenescence官网其中，口服小分子CD38抑制剂是由Juvenescence、巴克衰老研究所、Insilico Medicine联合成立的Napa Therapeutics（以下简称“Napa”）开发，旨在选择性调节NAD+的代谢水平，治疗年龄相关性疾病类风湿关节炎。基于NAD+代谢的突破性研究，Napa利用Insilico Medicine的药物开发平台加速该药物的开发。NAD+是一种机体必需辅酶，被多种关键酶作为底物利用，包括SIRTs、PARPs、CD38/CD157等。其中，CD38是细胞内主要的NAD+消耗酶之一。CD38在免疫细胞上普遍表达，其表达在衰老过程中和多种病理状况下增加，包括代谢、自身免疫性疾病以及炎症等疾病。已有研究证明，CD38被认为是NAD+水平下降的主要驱动因素之一。而NAD+水平降低会导致DNA修复能力下降，进一步加剧DNA损伤及其积累，NAD+下降也是许多年龄相关性疾病和癌症产生的主要原因。研究显示，提高NAD+水平具有改善衰老和治疗年龄相关性疾病的潜力，而抑制CD38的活性成为提高NAD+水平的潜在方式。根据Napa官网公布的信息，抑制CD38活性不仅可以延长健康寿命，其在胰岛素抵抗、类风湿性关节炎和纤维化等多种疾病模型中也显示出疗效。除在研产品外，Juvenescence和巴克衰老研究所的合资企业BHB Therapeutics已将一款酮体膳食补充剂Cognitive Switch推进至上市销售阶段。酮体是脂肪在肝脏中的分解产物，包括乙酰乙酸（AcAc）、β-羟基丁酸（BHB）、丙酮三大类。当人体没有足够的糖或葡萄糖来供给能量需求时候，酮体就会产生，以用作代谢的能量物质。BHB Therapeutics研究团队发现，身体在禁食或运动期间产生的代谢物酮体β-羟基丁酸有助于改善身体应对压力的能力和认知功能，并且长期进行生酮饮食可以延长研究模型的健康寿命。在此研究基础上，BHB推出了一种新型C8酮二酯粉末补充剂——Cognitive Switch，旨在提高机体血液中的酮体水平，改善大脑健康状态，进而提高个体注意力和思维清晰度。超30家企业入局千亿美元抗衰市场，探索抗衰无限可能性根据艾媒咨询发布的《2022—2023年全球与中国抗衰老行业发展及消费者需求研究报告》，全球抗衰老市场规模从2015年的1395亿美元增长至2021年的2160亿美元，预计未来全球抗衰老市场规模将保持较高增速，预测到2025年时，全球抗衰老市场规模将突破3000亿美元。这一千亿美元抗衰市场，已吸引超30家企业入局。动脉橙数据库显示，据不完全统计，2022年1月—2023年9月，抗衰老赛道有超30家企业获得融资，总融资金额逾250亿元。其中，科技大佬、巨头企业和超级富豪也纷纷入局，通过创立公司和投资等方式参与到抗衰市场发展中。他们的加入也让AI等新技术进一步应用于抗衰老药物的研发，加速创新产品的上市和产业进程。例如，2013年，谷歌创立生物制药公司Calico Life Sciences，旨在推进衰老和死亡的相关研究。2016年，马克·扎克伯格投入30亿美元创立BioHub生物中心研究所，希望能够绘制人类“细胞图谱”，寻找延长人类寿命的方法。2022年，仅成立1年的抗衰公司Altos Labs获得30亿美元天使轮融资，其投资人包括亚马逊创始人、世界前首富Jeff Bezos和以色列亿万富豪Yuri Milne等。虽然已有众多企业入局，但是目前人们对于细胞、器官和生物体如何衰老等的理解仍未完善，也仍未有获批上市的专门针对抗衰老的药物。但在未来，随着衰老研究的深入和技术的更新换代，抗衰企业将会加速突破发展痛点，研发安全有效的创新疗法。* 参考资料：1.'Extraordinary' Breakthroughs In Anti-Aging Research 'Will Happen Faster Than People Think'近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

2017年，李嘉诚在服用了烟酰胺核糖（NR）保健品后，大赞其“服用后感觉回到了20岁”，并一举投资了2500万美元。2019年初，称自己“从不相信保健品”的潘石屹，曾发微博大力宣传了一款保健品，其主要成分也是NR。曾经，只出现在神话故事中的“长生仙丹”竟成为现实，还受到众多大佬投资人的追捧，并被称为“人类的未来”？！究竟是“医学奇迹”还是“狂割韭菜”呢？图源：网络“长寿药”NR到底是什么？NR是重要辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的前体。其实，人们之所以关注NR，更是因为它与NAD+之间密不可分的关系。NAD+是生物体氧化还原反应中非常重要的辅酶，能以还原形式NADH为线粒体电子传递链提供来自糖酵解和三羧酸循环的电子——形象地说，NAD+是“燃料”，使得线粒体中氧化磷酸化过程成为可能，即帮助二磷酸腺苷（ADP）转化为三磷酸腺苷（ATP）。此外，NAD+的另一大作用是：作为多种酶促反应的辅底物。尤其是长寿因子Sirtuins和ADP-核糖基转移酶两大蛋白质家族，在ADP-核糖（ADPR）的使用和烟酰胺（NAM）的释放过程中需要消耗NAD+。除此之外，SARM1、CD38和CD157/BST1均需要消耗NAD+，但释放出NAM和ADPR/环状ADPR。哺乳动物体内NAD+生物合成和代谢的途径鉴于NAD+在代谢、衰老、细胞死亡、DNA修复和基因表达等各种生物学过程中的重要意义，人们开始探究NAD+或NAD+的前体物质（比如NR、β-烟酰胺单核苷酸NMN）作为补充剂带来的潜在健康效益。在细胞水平上，NR的吸收由平衡型核苷转运蛋白家族介导。进入细胞后，NR可以被NR激酶（NRK1和NRK2）磷酸化成为NMN，或者在嘌呤核苷磷酸化酶的作用下脱核糖成为NAM。无论是上述两种情况的哪一种，原则上这些转化都会进入补救合成途径，进一步产生NAD+。多项临床前研究已证实，NR对新陈代谢有益：小鼠模型显示，补充NMN或NR能够显著逆转衰老并延长寿命。紧接着在2016年，科研学者首次在人群中开展了NR相关的临床试验，以测试其作为人体补充剂的安全性和有效性。近年来，为了明确烟酰胺给人体代谢健康和严重疾病的益处，越来越多的试验涌现了出来。那么，作为口服补充剂，NR在人群临床试验中的表现如何？果真是“长寿不老药”吗？最新综述结果令人意外！不过，Science Advances上最新综述结果却给了大家“当头一棒”！来自哥本哈根大学健康和医学科学学院的研究团队评估了目前已发表的25篇前沿文献，均与人类NR补充剂的临床试验有关。总结来说，口服NR补充剂几乎没有临床相关效果，同时这些研究结果有“夸大”的嫌疑。当然，也不能全盘否定NR，其在减轻炎症状态和治疗严重疾病的方面具有一定的潜力。但如果想将NR视作“唐僧肉”，可能要大失所望了。DOI: 10.1126/sciadv.adi4862在这篇综述中，研究者依次论述了25项人体临床试验，包括没有安慰剂组的试验、设有安慰剂对照的平行设计试验、设有安慰剂对照的交叉设计试验，以及NR与紫檀芪（PT）联合使用的临床试验。本文中论述的第一篇文章还要追溯到2016年，Trammel等人首次开展了NR补充剂的人类临床试验。这是一项未设安慰剂组的试验，更准确地来说本项试验的样本数为1——一名体重为65kg的52岁健康男性，在一周内每天早上服用1000mg的NR。结果显示，在服用NR后，这名参与者的外周血单核细胞（PBMCs）中的NAD+和NAAD水平稳定增长。此外，尿液中的NAM、MeNAM、Me2PY和Me4PY均有所增加，说明补充NR后NAD相关化合物的排泄量也会有所增加。为了更有说服力，研究者又开展了一项包含12名参与者的小型人体试验，使用100-1000mgNR。在口服NR的前24和8个小时内，分别观察到NAD+和NAAD水平的增加，但NAM和NMN则没有变化。也就是说，口服NR能增加PBMC中NAD代谢物含量，但并未说明其“延寿”的作用。全部文章总结不过，在一项针对帕金森病患者的试验中，研究者观察到，每天接受1000mgNR能够增加大脑中NAD，提高脑脊液中Me2PY水平；而在肌肉中，NR治疗还增加了NAAD、NAMOX、Me2PY和Me4PY的水平。因此，该研究的作者认为，NR治疗能够增加脑内NAD及其代谢物，或能改善帕金森病。然而，在心力衰竭试验中，连续12周接受从500mg/天持续升至2000mg/天的NR，并未观察到呼吸以及炎症标志物的变化。同时，针对12名老年人的交叉设计试验显示，每天补充1000mgNR几乎无法改变肌肉的生物利用度，比如肌肉线粒体功能、底物利用率或血流、GTT期间的抓地力，甚至肝、肾和甲状腺功能标志物均没有改变。......综合来看，得到的结论令人大跌眼镜：补充NR的临床效果可以说是微乎其微。回顾历史，自2016年首次开展人体NR试验以来的7年多时间里，有不少试验涌现了出来。然而，总结迄今为止的大部分试验可以发现，NR唯一一个具有可重复性的健康益处是：减少全血或免疫细胞中的炎症标志物。有部分试验显示，口服NR补充剂能够增加全血中的NAD+以及相关代谢物，偶尔也能增加PBMCs中的NAD+。而除了血液之外，绝大多数的研究局限于大脑和肌肉——在大脑中，NR对NAD的促进作用还是非常鼓舞人心的，但没有证据显示口服NR能提高肌肉中NAD+水平。本综述的作者强调，事实上，有些文献的结果有些“言过其实”，即过度解读了口服NR补充剂的意义。举例来说，在某些研究中，NAAD、MeNAM、Me2PY和Me4PY水平的增加被视作“NAD+代谢增加”的指标；但真实情况是，这些NAD相关代谢物不一定非要经过NAD+的通量。口服补充NR后，主要循环NAD+前体是NA和NAM。理论上来说，NAM会被回收并进入NAD+库，但也可以直接甲基化从而排出体外。在肌肉中，这一现象变得尤为明显。虽然NAM能被肌肉有效吸收，但却不能很好地转化为NAD+。也就是说，肌肉中的MeNAM、Me2PY和Me4PY水平增加并不是通过NAD+的通量，而是意味着囤积了大量的NAM且急需排出。因此，口服NR无法等价于“补充肌肉中NAD+水平”，自然也不能很好地改善肌肉力量、线粒体功能和运动表现。读到这儿，相信大家对于口服NR补充剂有了更深的了解。是“灵丹妙药”还是“对韭当割”？大家的心中应该已经有了自己的答案。但对于NR也不必“一棒子打死”，在降低血液中炎症标志物、治疗某些严重的疾病以及高血压等方面还是具有一定的前景的，值得后续深入的研究。参考资料：[1]Damgaard MV, Treebak JT. What is really known about the effects of nicotinamide riboside supplementation in humans. Sci Adv. 2023 Jul 21;9(29):eadi4862. doi: 10.1126/sciadv.adi4862. Epub 2023 Jul 21. PMID: 37478182; PMCID: PMC10361580.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp● 补充这种常见的维生素，真能抗癌？Nature子刊：能激活抑癌基因，诱导血管正常化，提高免疫疗效● 国家卫健委：新冠可能在本月回升！乙流占比超甲流，疼到骨头里，乙流是王中王？31%网友反复中招，为了老人，有人过年不回家了● 这个禁食法，有效减重7kg！国人研究团队：禁食不仅能有效减肥，还改变了大脑和肠道菌群！版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！