VEGF-C x VEGF-D

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ 近期，罗氏眼科双抗法瑞西单抗（Vabysmo）新适应症在华获批，用于治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿（MEfRVO）。 眼科药王阿柏西普（Eylea）再受打击。 自2015年销售额反超雷珠单抗（Lucentis）以来，阿柏西普一直统治着整个眼科抗VEGF药物市场，且常年霸榜全球畅销药物TOP10。 但随着专利到期，在即将来临的大量生物类似药以及创新药的围剿下，阿柏西普岌岌可危。 1 钻石赛道开启 视力障碍是一种改变生活的疾病，影响着全球约22亿人。 据沙利文报告，2022年全球眼科药物市场规模已经达到372亿美元，预计2030年将达到734亿美元。2022年中国的规模达到43亿美元，预计2030年将达到169亿美元。 图一：眼科药物市场规模 来源：参考来源1 眼科药物市场增长迅猛，是非肿瘤领域的钻石赛道。 而这一赛道内最亮眼的明星药物类别，自然属于诞生了眼科药王阿柏西普的抗VEGF药物（anti-VEGF，抗血管内皮生长因子）。 VEGF是一种促进血管内皮细胞增生的分子，VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PIGF），具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。 研究发现VEGF的高表达与年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜疾病变（DR）等视网膜疾病密切有关，因此，VEGF成为了治疗眼科疾病的潜力靶点。 历经多年开发，眼科抗VEGF药物目前已成为视网膜疾病的首要疗法，包括湿性年龄相关性黄斑变性（nAMD）、糖尿病性视网膜病变(DR)、糖尿病性黄斑水肿(DME)和视网膜静脉阻塞（RVO）以及早产儿视网膜病变（ROP）。 其中，年龄相关性黄斑变性与糖尿病视网膜病变均位居引发视力障碍或失明的前五大原因。 年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种广泛分布的眼科疾病，主要影响老年人的视力，全球估计有1400万人受到影响。它是60≥岁个体中心视力丧失的主要原因之一。 其中，湿性AMD也称为渗出性AMD或新生血管性AMD（nAMD），影响全球超过1500万人，约占70岁及以上人口的5%。 而糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病的一种普遍的微血管并发症，影响大约30-40%的糖尿病患者，其中DME是DR的最普遍并发症之一。 并且，近年来随着老年化加剧与糖尿病患病率的逐年上升，nAMD与DR、DME患病人数将持续上升。根据弗若斯特沙利文数据，仅中国2022年便分别有400万例nAMD、730万例DME患者，预计到2026年，患者人群数量将扩大至440万例nAMD和790万例DM，市场潜力巨大。 随着商业化开发的深入，三种药物接力拉开了钻石赛道的帷幕。 眼科抗VEGF药物的历史由哌加他尼（Macugen）在2004年首度开启，但在临床试验中，哌加他尼的临床数据虽优于安慰剂，大多数患者视力仍然呈下降趋势，现在临床已很少应用此药。 图片2：眼科抗VEGF药物时间线 参考来源：公开资料整理 哌加他尼是先行者，但是眼科抗VEGF药物的第一次辉煌却由罗氏2006年上市的雷珠单抗所铸造。 相较于哌加他尼的不温不火，雷珠单抗因疗效显著，在上市后很快名声大噪，首年便实现了7.1亿美元的销售额。 上市首年《科学》杂志还将其评为年度十大科技成果之一，称其为“人类历史上第一次让AMD患者视力得到提高的疗法”。 在2011年前，雷珠单抗可以说是独霸眼科抗VEGF药物市场，其巅峰销售额超过43亿美元。 一直到再生元的当家花旦阿柏西普上市，眼科抗VEGF药物先锋雷珠单抗备受打击，进入了屈辱时代。 阿柏西普的崛起可谓是抗VEGF眼科药物市场上的一场“突袭”。凭借着其最长可以三个月给药一次的优势，阿柏西普犹如一匹黑马，迅速在湿性老龄相关性黄斑变性（nAMD）治疗领域中站稳脚跟。它的推出不仅改变了治疗方式，还给竞争对手雷珠单抗带来了一场“市场地震”。 图片3：阿柏西普与雷珠单抗销售额对比 来源：参考来源2 在阿柏西普上市年后的第一年，它便差点突破10亿美元销售额大关，给当时市场占主导地位的雷珠单抗造成了强烈冲击。到2015年，阿柏西普不但成功反超了雷珠单抗，还登上了全球抗VEGF药物销售冠军的宝座，并自此一路高歌猛进，成为这个市场上无可争议的霸主，常年霸榜全球畅销药物TOP10。 继眼科药王诞生，眼科药物这一钻石赛道终于真正的被阿柏西普完全开启。 2 前后围剿 专利悬崖是重磅药物们避不开的梦魇。 前任全球药王修美乐在巅峰时期（如2022年）的销售额达到了212.37亿美元，然而，到了2023年，其销售额骤降至144.04亿美元，同比下滑了32.2%。进入2024年，修美乐的颓势依旧未改，第一季度销售额仅为22.7亿美元，同比下降了35.89%，且全年销售额极大概率难以破百亿美元。 罗氏的三驾马车贝伐珠单抗(Avastin)、利妥昔单抗(Rituxan)和曲妥珠单抗(Herceptin)，23年销售额合计不足45亿瑞士法郎，较巅峰时期缩量近80%。 虽然从现有竞争格局来看，阿柏西普仍然具有极大的销售优势，但时间却不站在它这边。 在生物类似药大举进攻之前，全新作用机制的双抗药物早已经发起奇袭。 法瑞西单抗（Vabysmo）是一款双特异性抗体药物，开发用于治疗眼科疾病，特别是与视网膜血管异常相关的疾病。它由罗氏（Roche）旗下的基因泰克（Genentech）开发，主要针对两种靶点：血管内皮生长因子A（VEGF-A）和血管生成素-2（Ang-2）。 法瑞西单抗的双重靶点机制使其不仅可以抑制VEGF-A的作用，还能够抑制Ang-2，后者也是血管生成和血管渗漏的关键调节因子。通过这种双重抑制，法瑞西单抗在减少病理性血管生成、改善血液循环和减缓炎症反应方面显示出了较强的潜力。 法瑞西单抗已经在多个临床试验中取得了良好效果，并于2022年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗nAMD和DME。 与阿柏西普相比，法瑞西单抗将治疗周期延长到了每4个月一次，显著的减小了注射次数。由于优异的药效，法瑞西单抗的销售额一经上市便开始大幅放量（23年已达23.57亿瑞士法郎），并对阿柏西普的销售进行了冲击（阿柏西普2023年的全球销售额为92.15亿美元，同比下滑4%）。 除了强力新竞品的冲击，生物类似药们更是已经蓄势待发。 从全球市场来看，早在2021年10月，Mylan就向FDA递交了M710的上市申请，2021年12月获得了FDA的受理。随后，Formycon和Celltrion等公司接连向FDA发起了阿柏西普生物仿制药的申请。 截至目前，已有五款阿柏西普的生物类似药获得FDA批准，最新批准的为安进在2024年8月获批上市的Pavblu。 虽然再生元想法设法的通过专利诉讼进行阻止，如其在2024年1月对安进提起了侵权诉讼，指控Pavblu侵犯了阿柏西普32项专利，请求法院下令禁止安进上市销售Pavblu。但在2024年9月24日，美国西弗吉尼亚州地方法院驳回了“再生元阻止阿柏西普生物类似药Pavblu上市销售”的诉讼请求。裁决结果公布后，再生元股价应声下跌。 从国内市场来看，2023年12月,齐鲁制药阿柏西普生物类似药获批上市，成为国产首款，将和12月在中国同时获批的法瑞西单抗共同携手打破国内市场此前雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普的三足鼎立之势。此外，2024年7月16日,CDE网站显示,博安生物的阿柏西普眼内注射溶液申报上市。该品种是第2款申报上市的国产阿柏西普生物类似药。 生物类似药的大幅入侵已成定局。 除开已上市的入局者们，从研发端口来看，全球范围内至少有105个抗VEGF眼科药物项目在研（截至2023年10月）。其中，仅与最炙手可热的法瑞西单抗拥有共同靶点VEGF/ANG-2的双抗药物就已有至少8款在研。 图片4：眼科双抗竞争格局 来源：参考来源3 国内市场的研发更是如火如荼，目前处于三期临床阶段靶向 VEGF 眼科类似药就有5款，其中阿柏西普、雷珠单抗分别有3款、2款。 图片5：国内眼科双抗竞争格局 来源：参考来源3 创新药方面，目前国内至少有18款在研眼科抗VEGF创新药。全球市场与国内市场的众多竞争者们都已迫不及待入场分食眼科药王阿柏西普的市场。 而在即将到来的创新药与生物类似药的全面围剿下，不知阿柏西普是否在那些前任药王的历史里早已经看到了自己惨痛的未来。 3 继承者们 阿柏西普在其原研厂家再生元心里有着极为特殊的情感。 作为再生元开发的第一个大药，是它将上市后便陷在财务困境中二十年的再生元拉出泥潭，也是它见证成再生元从一个初创企业成为了营收超百亿美元、市值超千亿美元的制药巨头（Eylea推出后，股价5年间翻了10倍）。 图片6：再生元营收 来源：参考来源4 尽管不舍，尽管提起了大量专利诉讼，尽管开发了高剂量HD，但也仅仅只能延缓阿柏西普的衰败之路，事物发展的客观大势无法阻挡. 但幸运的是，继承者们已至。 就如同打造了前任药王修美乐的艾伯维，修美乐重挫后，其还有瑞莎珠单抗（SKYRIZI）和乌帕替尼（Rinvoq）来接棒。2023年，Skyrizi的销售额为77亿美元，同比增长50%，Rinvoq销售额为39亿美元，同比增长57%。两者销售额共计超过100亿美元，到2027年将超过修美乐达到270亿美元的峰值收入。 就如同打造了三架马车的罗氏，老三架马车失速后，新三架马车帕妥珠单抗（Perjeta）、恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）、阿替利珠单抗（Tecentriq）也早已扬帆起航，在2021年反超了销售额下滑的老三架马车。 再生元也有阿柏西普的继承者，即度普利尤单抗（Dupixent）。作为全球首个获批上市的IL-4Rα靶向单抗，度普利尤单抗市场表现非常亮眼，2023年销售已突破百亿美元(115.89亿美元)，跻身2023全球畅销药TOP6，且在24年上半年销售额已经超越阿达木单抗，荣升全球自免药王。 对于再生元来说，度普利尤单抗在阿柏西普失势之后还会陪着他走很远的路，也能够在很长的时间里提供再生元所需的资金与前进动力，再生元可以放手去打造更多的重磅药物。 图片7：再生元临床项目 来源：参考来源4 截止2024年8月报告，目前再生元拥有包括肿瘤、自免、眼科等重磅领域在内至少35个临床在研药物，其中10个已经进入了临床三期，增长动力十足，相信后续其会持续给到我们惊喜。 最后，对于一家药企而言，纪念优秀前任最有力的方式，也许就是开发出一款又一款畅销的重磅药物。 参考文献： 1、前浪后浪“争斗”不休，VEGF眼药市场谁主沉浮？，药智头条 2、《中国药品制剂行业发展态势分析与投资战略评估报告（2022-2029年）》，观研天下 3、申万宏源、西南证券研究 4、各公司官网 5、Ophthalmic Use of Targeted Biologics in the Management of Intraocular Diseases: Current and Emerging Therapies. https://doi.org/10.3390/antib13040086 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

一、什么是靶向治疗？ 近年来，针对恶性肿瘤的治疗领域，靶向治疗技术取得了显著的进展。这种治疗方法的核心在于，靶向药物能够精确识别并作用于带有特定靶标的肿瘤细胞，导致其死亡，同时保护周围的正常细胞不受损害。这种治疗方式仿佛高科技导弹，实现了对肿瘤细胞的精准打击。靶向治疗以其对肿瘤细胞的精准打击和较低的副作用，使得恶性肿瘤的治疗逐渐趋向于慢性病管理，更加注重提升患者的生存期及生活质量。 靶向治疗的特点在于其能够在细胞和分子层面上精准地作用于肿瘤细胞，针对肿瘤细胞特有的恶性特征分子、血管生成过程或细胞周期调控，从而达到抑制肿瘤生长或诱导其凋亡的目的，而不损害周围的正常细胞。这与传统的化疗方法不同，后者通常会对正常细胞也产生毒性。由于靶向治疗具有高度的肿瘤细胞选择性，并且降低了毒性反应，对周围正常组织的损伤极小，因此，这种治疗方法也被形象地称为“生物导弹”。 根据靶向部位的不同，又可以将肿瘤靶向治疗分为两大类，即肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗： 1、肿瘤细胞靶向治疗，靶向治疗是通过识别并针对肿瘤细胞表面的特定抗原或受体进行作用。简单来说，这种方法就像是利用肿瘤细胞独有的“标记”来定位，靶向药物能够辨别这些独特的“标记”，并专门摧毁携带这些“标记”的肿瘤细胞，而不会影响到没有这些“标记”的正常细胞。 2、肿瘤血管靶向治疗，这种治疗方法是通过针对肿瘤区域新生毛细血管内皮细胞表面的特定抗原或受体来起效的。由于恶性肿瘤生长迅速，需要大量的营养物质，因此在肿瘤区域会形成众多新生的血管。通过阻止这些新生血管的形成，就可以切断肿瘤的营养供应线。没有了必要的营养，肿瘤细胞就无法继续生长和繁殖，最终可能会死亡，这就像田间的作物因缺水而枯萎一样。 二、胃癌的靶向药物 胃癌在我国是发病率排名第三的恶性肿瘤。在2020年，我国新诊断的胃癌病例大约有48万例，这一数字占到了全球新发胃癌病例的大约44%。同年，我国因胃癌去世的人数达到了37万，几乎占到了全球胃癌死亡人数的一半。 目前，针对胃癌的靶向治疗药物主要有四种，分别是阿帕替尼、曲妥珠单抗、维迪西妥单抗和雷莫芦单抗。患者是否适合使用靶向药物，以及使用哪一种靶向药物，这需要依据基因检测的结果来决定。每当谈论靶向药物时，我们都会提到“靶点”，这是因为这些靶点是选择靶向药物的关键所在。通过基因检测，患者可以根据自己的基因突变类型找到相应的靶向药物，这使得他们的生存期限和生活质量相比仅依靠手术、放疗和化疗的时期有了明显的提高。 1、阿帕替尼（通用名：甲磺酸阿帕替尼片；商品名：艾坦）是我国自主研制生产的小分子靶向药。 作用机制：阿帕替尼是血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2)的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要是通过抑制肿瘤血管的生成，导致肿瘤因为缺血、缺乏营养和氧气而坏死，从而抑制恶性肿瘤的生长。阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，也是胃癌靶向药物中唯一一种口服制剂。 胃癌方面适应症：用于治疗既往至少接受两种全身性化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者。 2、曲妥珠单抗（Trastuzumab；商品名：赫塞汀）是一种针对人表皮生长因子受体-2（HER2）的重组DNA技术衍生的、人源化的IgG型单克隆抗体。它于2012年在中国获得批准，用于HER2阳性转移性胃癌的一线治疗，涵盖了晚期胃癌和胃食管交界处肿瘤。HER2是迄今为止胃癌治疗中最关键的靶点，而曲妥珠单抗是唯一一款针对HER2靶点获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的靶向药物。与传统的化疗方案相比，曲妥珠单抗在改善患者生存状况方面表现出显著的疗效。因此，HER2靶点检测对于胃癌患者的个体化治疗和精准治疗具有至关重要的意义。 作用机制：曲妥珠单抗进入人体后，可特异性地识别并结合HER2的细胞外部位，从而阻止人体表皮生长因子与HER2结合，进而阻断癌细胞的生长，曲妥珠单抗还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。 胃癌方面适应症：用于HER2过表达的转移性胃癌患者。 3、维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin；商品名：爱地希；RC48）是由我国本土医药创新企业荣昌生物制药自主研制的一种新型抗体-药物偶联物（RC48-ADC），于今年6月9日获得国内上市许可。它适用于治疗那些至少已经接受过两种系统性化疗的HER2过度表达的局部晚期或转移性胃癌患者（包括胃食管交界处腺癌）。RC48-ADC填补了HER2阳性晚期胃癌后线治疗的空白，为局部晚期或转移性胃癌患者提供了新的治疗选项。 作用机制：通过阻断人体表皮生长因子与HER2结合来抑制癌细胞生长。 胃癌方面适应症：至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者。 4、雷莫芦单抗（Ramucirumab；商品名：Cyramza）是一种抑制血管生成的制剂，由美国礼来公司研发并生产，在2014年4月获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市。在今年的1月21日，礼来公司针对雷莫芦单抗向我国国家药品监督管理局（NMPA）提交了上市申请，并已得到受理。预计该药物将申请作为晚期胃癌或胃食管交界处腺癌的二线治疗药物。雷莫芦单抗是全球首个，也是目前唯一一个被批准用于治疗胃癌或胃食管交界处癌的二线疗法药物。 作用机制：特异性地与VEGF受体2结合，阻断VEGFR配体VEGF-A、VEGF-C、和VEGF-D与受体结合，从而抑制配体-刺激VEGF受体2的激活，进而抑制配体-诱导的增殖和人内皮细胞的迁移。 胃癌方面适应症：用于治疗晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌。 三、总结 与传统药物治疗相比，靶向治疗以其“高针对性+低副作用”的优势，在提升肿瘤患者治疗效果的同时，显著降低并减轻了那些令患者“望而却步”甚至放弃治疗的副作用。靶向治疗在国内外胃癌患者中的疗效已得到证实。随着胃癌靶向治疗不断取得新进展，我们迎来了胃癌治疗的精准化时代，为众多胃癌患者带来了新的治疗希望。 来源：李进医生团队、梅斯肿瘤新前沿 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

转移是癌症进展的一个终末阶段，其特征是肿瘤细胞在远处器官的异常迁移和定植。这种现象经常导致治疗效果不佳，并增加患者死亡率。循环肿瘤细胞(CTCs)在继发或远端器官的成功定植是转移过程中的关键步骤，这一过程受到靶器官局部微环境的影响。 原发肿瘤在CTC到达之前调节远端器官的微环境，从而建立转移前生态位，为随后播散性肿瘤细胞的定植做好准备。肿瘤模型中转移前生态位形成的关键介质是各种各样的分子和细胞成分。这些诱导生态位的分子由肿瘤细胞、骨髓细胞和基质细胞分泌，协同发挥开放获取功能，在远处器官中启动、极化和建立转移前生态位，从而为转移性定植创造一个允许的环境。 细胞外囊泡在特定器官内转移前壁龛的形成中起着关键作用。外泌体是一种小的膜结合囊泡，是细胞外囊泡群的一部分，在转移前生态位形成中起着至关重要的作用（图1）。这些细胞外囊泡能够将各种生物分子(包括蛋白质、mRNAs、microRNAs、小RNAs和DNA片段)转移到受体细胞。这种现象使得肿瘤细胞与其周围环境之间的分子信息交换成为可能，从而促进了转移前生态位的建立。microRNAs (miRNAs)在肿瘤生长和转移的多方面过程中起着关键作用，涵盖了癌变的所有阶段。异常的miRNA表达模式是癌细胞的标志，许多癌症类型表现出miRNA水平升高或降低,癌症分泌的外泌体也显示出异常的miRNA谱。通过调节受体细胞中癌基因和/或肿瘤抑制基因的表达，这些miRNAs可以影响细胞过程并促进肿瘤发生。 图1 肿瘤细胞外囊泡：细胞间转移介质 01   选择性转移 1. 概念 癌症转移是指癌细胞从主要肿瘤扩散，在原发肿瘤以外的位置定居和发展的过程。为此，癌细胞需要脱离原发部位，进入血液或淋巴系统。大多数癌症类型似乎都有优先的定植位置，这证实了转移的扩散不是随机的。 癌细胞的转移定位是一个复杂的过程，受多种关键介质如趋化因子和分泌蛋白影响。成功转移的另一个关键因素是转移细胞在新环境中生存和适应的能力。为了使移植成功，二级环境必须经过修饰，以创造一个允许癌细胞定植的微环境(图2)。肿瘤分泌因子，包括肿瘤来源的细胞外囊泡和颗粒，在血液中循环并调节远端器官，从而影响转移进展。原发肿瘤可诱导缺乏癌细胞的继发器官微环境发生早期变化，创造有利于癌细胞定居和转移的环境。这种现象导致了转移前生态位(PMNs))的产生，在癌细胞到来之前，PMNs为转移灶的建立提供了合适的环境。 图2 肿瘤微环境示意图 2. 癌细胞来源的外泌体miRNAs在选择性转移中的作用 癌细胞的转移潜力取决于肿瘤细胞与其微环境(TME)之间的动态影响，肿瘤影响微环境，微环境反过来塑造癌细胞的行为。在这些因素中，肿瘤源性外泌体(tumor-derived exosomes，TDEs)尤为重要，因为它们是小的细胞外囊泡，可封装来自其母细胞的多种生物分子，包括RNA、DNA、蛋白质、代谢物和microRNA。 转移前生态位促进肿瘤细胞定植和转移的六个关键特征:炎症、免疫抑制、器官亲和性、重编程、淋巴管生成以及血管生成和血管通透性。这些特征共同调节循环肿瘤细胞到达靶器官后的定植和存活或休眠的过程。TDEs对PMN的建立具有多方面的影响，包括免疫抑制和免疫监视、促进血管生成和血管通透性、基质细胞激活、细胞外基质(ECM)重塑以及嗜器官转移。 TDEs通过分泌促炎细胞因子、促进血管生成、触发toll样受体3 (TLR-3)依赖性中性粒细胞浸润和募集髓源性抑制细胞(MDSCs)来影响肿瘤的进展。TDEs通过调节转移前肿瘤微环境(TME)将miRNA转移到周围细胞或远处转移壁龛的细胞中。肿瘤来源的miRNA选择性地靶向参与免疫细胞抑制、血管生成和EMT的关键基因，从而启动远处器官的转移前生态位(图3)。因此，检测特异性miRNA可能作为预测或预后转移的潜在生物标志物，从而提供预防或延迟其发生的手段。 图3 肿瘤微环境对转移前生态位制备的影响 02   外泌体miRNA在各种肿瘤中的作用 1. 结肠直肠癌 结直肠癌(CRC)是全球第三大流行癌症。结直肠癌最常见的转移部位是肝脏、肺、腹膜、脑和骨，很少转移到肾上腺和脾脏(图4)。 图4 肿瘤源性外泌体在选择性转移中的作用 来自结直肠癌细胞的外泌体可含有抑制EMT抑制剂并引发结直肠癌转移的致癌miRNA。此外，血清中肿瘤来源的外泌体可以将miRNA传递到远处并引发转移。MiR‐221/222‐3p是一种与CRC患者预后不良相关的肿瘤miRNA。突变型p53 CRC细胞来源的外泌体miR-21-3p和miR-769-3p通过激活间质成纤维细胞和转移前生态位来增强肺转移。反过来，活化的成纤维细胞通过正向调节TGF-β促进肿瘤细胞EMT（图5）。 图5 外泌体的生物发生、组成和在结直肠癌中TME修饰的主要作用 炎症与抑制肿瘤进展以及促进肿瘤发生和转移有关。在肿瘤生长和转移过程中，慢性炎症作为炎症微环境的基础，可触发远端器官PMN的形成。低密度IL-1β可诱导局部炎症反应并产生保护性免疫反应，而高密度IL-1β可引发炎症相关的癌组织损伤。另一方面，在免疫应答过程中，IL-6可以激活T细胞和B细胞，发挥抗炎作用。研究表明，来自CRC肿瘤细胞的外泌体miRNA可以上调IL-6的分泌，从而提高炎症反应。 2. 乳腺癌 浸润性乳腺癌常表现出淋巴和远处转移的倾向。在早期转移性乳腺癌中，肿瘤细胞通过淋巴系统和血液系统进行播散。乳腺癌转移的部位多为淋巴结、骨、肺、脑、肝等多器官(图4)。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)细胞中的外泌体miR-939可提高肿瘤细胞的跨内皮迁移，并直接靶向内皮细胞中的血管内皮钙粘蛋白。 在选择性转移中，肿瘤源性外泌体miRNA表现出异常表达，并通过重编程靶器官在制备转移前生态位中发挥关键作用，提高转移成功的可能性。外泌体miRNA为选择性转移、调节基因表达、诱导EMT和抑制免疫反应的关键介质，这强调了外泌体miRNA作为乳腺癌治疗靶点的潜在治疗意义。 3. 肺癌 大多数肺癌最初是在第四期晚期诊断出来的，通常伴有广泛的转移性疾病。肺癌表现出通过淋巴和血液途径转移的倾向，这反映了它们通过淋巴管和血液传播的能力。肺癌最常见的转移部位为中枢神经系统、骨骼、肝脏、呼吸道和肾上腺(图4)。 对肺癌(LC)患者良性胸腔积液(BPE)和恶性胸腔积液(MPE)来源的外泌体进行比较发现，MPE来源的外泌体中miR-665的水平明显更高。与非癌性疾病或非转移性肺癌患者相比，转移性肺癌患者血浆中miR-665和lncRNA SCIRT的浓度显著升高，这表明这些外泌体生物标志物可能作为转移性疾病诊断和监测的有价值指标。因此，血清或肺胸腔积液外泌体miR-665可能作为早期诊断肺癌转移的特异性标志物（图6）。 图6 外泌体 miRNAs 参与肺癌细胞的增殖、迁移、血管生成和上皮-间质转化 外泌体miRNA靶向特定器官受到受体细胞表面特异性受体或配体表达谱的影响，从而允许肺癌细胞选择性地定殖特定器官和组织。这些发现强调了外泌体miRNA在介导肺癌选择性转移中的重要性，并暗示了针对这些分子预防或治疗这种疾病的潜在治疗策略。 4. 肝细胞癌 肝细胞癌(HCC)是一种常见的癌症类型，全球发病率排名第六，死亡率排名第三。肺转移是HCC最常见的肝外表现。此外，骨转移(BM)是转移性HCC患者的常见现象。来自高转移性HCC细胞的外泌体miR-1247-3p通过靶向B4GALT3基因，促进成纤维细胞向癌症相关成纤维细胞(CAFs)的转化。反过来，CAFs通过促进EMT和干性来增强肺转移，这表明在转移进展过程中，外泌体miRNA在癌细胞和间质细胞的相互作用中起着关键作用（图7）。 图7 外泌体miRNA在肝细胞癌中的作用 血源性转移是指癌细胞通过血液扩散，是癌症患者死亡的主要原因。血管通透性的增加促进了转移过程，这使得癌细胞从血液中渗出并定植到远处的器官。这突出了血管系统在促进肿瘤传播中的关键作用，并强调了理解肿瘤进展中血管通透性的分子机制的重要性。在异种移植小鼠模型中，高miR-103表达与肝内和肺转移的可能性增加相关。血清miR-103水平升高的HCC患者比miR-103表达水平低的HCC患者表现出更高的转移潜力。这些发现共同表明外泌体miR-103表达与HCC转移能力呈正相关。 因此，外泌体miRNA为HCC转移扩散的关键介质，这强调了进一步研究其作用机制的重要性。 5. 头颈癌 头颈癌(HNC)是全球普遍存在的一种使人衰弱的肿瘤，对公共卫生造成重大负担。HNC通常起源于粘膜表面，特别是口腔，包括舌、唇、颊粘膜、牙龈和腭，以及口咽部、喉部和口周皮肤，这突出了在这些高危区域早期发现和监测的重要性。超过90%的HNCs为头颈部鳞状细胞癌(HNSCCs)。肿瘤来源的外泌体miRNA在肿瘤发生过程中起着关键作用，促进细胞间通讯和信号转导途径，促进肿瘤的发生、进展和治疗耐药。 淋巴管生成，即形成新淋巴管的过程是预测淋巴结转移(LNM)风险的一种新的预后指标。在淋巴转移的进展过程中，肿瘤周围的淋巴管作为肿瘤细胞向区域淋巴结(LNs)传播的管道。几种细胞因子，包括血管内皮生长因子C (VEGF-C)和VEGF-D，与血管内皮生长因子受体3 (VEGFR-3)结合，刺激肿瘤微环境中淋巴内皮细胞(LECs)的增殖、管状形成和迁移。一些伴有LNM的食管鳞状细胞癌(ESCC)患者表现出低水平的VEGF-C。因此，鉴定新的淋巴管生成调节因子是至关重要的。 03   结语 外泌体miRNA通过选择性靶向受体细胞调节基因表达，促进转移壁龛的建立，对癌细胞选择性转移过程产生深远影响。外泌体miRNA协调转移前生态位的建立，促进癌细胞在远处的转移和定植。通过调节参与炎症、血管生成和免疫抑制的基因表达，外泌体miRNA创造了一个合适的微环境，促进了癌细胞的转移。此外，这些miRNA也会抑制参与免疫监视和组织修复的基因的表达，从而产生一个能够让癌细胞站稳脚跟并茁壮成长的环境。外泌体miRNA的这种双重功能强调了它们在形成使癌细胞转移的微环境条件方面的关键作用，使它们成为治疗开发的有吸引力的靶点。此外，由于这些外泌体miRNA独特的特征和动态表达模式，使它们成为癌症诊断和监测的潜在生物标志物。 Ref. [1] Bayat, M., Sadri Nahand, J. Exosomal miRNAs: the tumor's trojan horse in selective metastasis. Mol Cancer 23, 167 (2024). https://doi.org/10.1186/s12943-024-02081-0. [2] Zeng Z,Li Y,Pan Y,et al.Cancer-derived exosomal miR-25-3p promotes pre-metastatic niche formation by inducing vascular permeability and angiogenesis[J].Nature Communications, 2018, 9(1).DOI:10.1038/s41467-018-07810-w. [3] Yang H , Fu H , Wang B ,et al.Exosomal miR-423-5p targets SUFU to promote cancer growth and metastasis and serves as a novel marker for gastric cancer.[J].Molecular Carcinogenesis, 2018, 57(9).DOI:10.1002/mc.22838. 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