SRSF1

本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涵盖肿瘤、心血管、代谢等领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。概述新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并参考数据库对不同靶标的候选药物研发进展进行阐述。表1：近期报道的新型药物靶标列举01USP4泛素化是蛋白质降解的主要途径之一，由泛素化酶和去泛素化酶（DUBs）协调作用。研究表明泛素化和去泛素化系统与癌症进展密切相关，可能有助于癌症治疗的潜在治疗靶标。泛素特异性蛋白酶4（USP4）属于USP家族，是第一个在哺乳动物细胞中发现的DUB，但USP4在食管鳞状细胞癌（ESCC）中的生物学功能和潜在的分子机制尚不清楚。近期，在Cell Death & Disease上发表了题为“USP4 promotes the proliferation, migration, and invasion of esophageal squamous cell carcinoma by targeting TAK1”的文章（Ref 1），发现USP4在ESCC肿瘤组织和细胞中的表达明显上调。功能缺失和功能获得实验表明，USP4沉默抑制ESCC细胞的增殖、迁移和侵袭，而USP4过表达促进这些行为。在ESCC裸鼠体内模型中，USP4沉默一致地抑制肿瘤生长和转移。作为USP4的靶分子，转化生长因子-β-活化激酶1（TAK1）在ESCC中也有高表达。此外，研究还观察到USP4特异性地与TAK1相互作用，并在ESCC细胞中通过去泛素化稳定TAK1蛋白水平。在机制方面，USP4通过MEK/ERK信号通路促进ESCC的增殖、迁移和侵袭。中性红（NR）是USP4的一种抑制剂，可在体外和体内抑制ESCC的进展。总之，该研究揭示了USP4/TAK1通过调节增殖、迁移和侵袭在ESCC的进展中起着至关重要的作用，USP4可能是ESCC的潜在治疗靶标。02HOXC6同源盒（HOX）家族转录因子由DNA结合蛋白组成，可激活或抑制转录。HOX基因已被证明在癌症和其他人类疾病中失调。近期，在Cell Reports Medicine上发表了题为“HOXC6 drives a therapeutically targetable pancreatic cancer growth and metastasis pathway by regulating MSK1 and PPP2R2B”的文章（Ref 2），其证明转录因子HOXC6在大多数胰腺导管腺癌（PDAC）中过表达，并且对肿瘤的生长和转移是必需的。该研究证明了HOXC6抑制蛋白磷酸酶2调节亚基B β（PPP2R2B），蛋白磷酸酶2A的调节亚基，并激活核糖体蛋白S6激酶，也称为MSK1，以促进PDAC生长。联合药物抑制MSK1和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂可有效抑制PDAC肿瘤的生长和转移。在PDAC细胞中对MSK1和mTOR抑制剂的获得性耐药模型显示，获得性对MSK1和mTOR抑制剂均耐药的PDAC细胞对胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抑制剂敏感。此外，MEK抑制剂曲美替尼、MSK1抑制剂和mTOR抑制剂联合治疗能进一步增强对PDAC肿瘤生长和转移的抑制作用。总之，该研究证明了HOXC6在PDAC肿瘤生长和转移中的驱动作用，并确定了PDAC治疗的替代治疗靶标。03USP8近期，在Advanced Science上发表了题为“Targeting USP8 inhibits O-GlcNAcylation of SLC7A11 to promote ferroptosis of hepatocellular carcinoma via stabilization of OGT”的文章（Ref 3），发现了泛素特异性肽酶8（USP8）的小分子抑制剂——DUB-IN-3，能显著抑制肝癌细胞活性。靶向USP8，能抑制肝细胞癌（HCC）的增殖并诱导细胞铁死亡。体内异种移植和转移实验表明，抑制USP8能抑制肿瘤生长和肺转移。而DUB-IN-3治疗或USP8缺失降低了细胞内胱氨酸水平和谷胱甘肽生物合成，同时增加活性氧的积累。在机制方面，USP8去泛素化修饰OGT蛋白，提高其蛋白的稳定性，后者通过糖基化调控铁死亡关键蛋白SLC7A11，从而抑制肝癌铁死亡，促进肝癌进展。总之，该研究表明USP8可能是一个潜在的肝癌治疗靶标。04PRMT1近期，在Cell Reports上发表了题为“Targeting PRMT1-mediated SRSF1 methylation to suppress oncogenic exon inclusion events and breast tumorigenesis”的文章（Ref 4），其阐述了蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT1甲基化剪接因子SRSF1调控基因可变剪接的功能和分子机制。研究发现PRMT1在外显子包含型基因可变剪接中起着关键作用。进一步研究显示，PRMT1通过精氨酸甲基化基因可变剪接因子SRSF1，增强SRSF1磷酸化和结合RNA的能力，从而促进外显子的包含。在乳腺肿瘤临床样品中，PRMT1过表达与SRSF1精氨酸甲基化以及可变剪接紊乱呈现正相关。细胞功能实验证实这一轴线对乳腺癌细胞生长至关重要。此外，PRMT1抑制剂iPRMT1能有效抑制PRMT1介导的SRSF1精氨酸甲基化、外显子包含和乳腺癌细胞生长。iPRMT1和靶向SRSF1磷酸化的抑制剂联合治疗显示出协同抑制乳腺癌细胞生长的效应。总之，该研究揭示了PRMT1介导的基因可变剪接的关键机制，证实PRMT1是极具潜力的乳腺癌诊疗靶标。【参考资料】1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2023年11月22日.2. 转化医学网、北京大学人民医院、论道心血管、Aging、iNature、生物世界、南强药苑、BioArt等公开网络资源.封面图来源：123rfJPM周上演“榜下捉婿”，资本寒冬将要过去？JPM大会｜再鼎医药高成长性头部biopharma，争取2025 整体盈利全球最强医药倒爷现世，被“割”的只有恒瑞吗？点击阅读原文，查看更多精彩内容！

细胞因子调节肿瘤微环境中各类免疫细胞，影响抗肿瘤免疫反应。1. IL-1βIL-1β是一种有效的促炎细胞因子，参与调节自身免疫性炎症、促炎反应、细胞增殖和细胞分化。这种细胞因子主要由活化的巨噬细胞产生一种pro-IL-1β 的前蛋白，通过炎性Caspase-1（CASP1/ICE）蛋白水解加工成活性形式IL-1β，随后与IL-1受体CD121a/IL1R1和CD121b/IL1R2亚基结合。其他细胞类型产生和分泌IL-1β，促进肿瘤进展。包括脂肪细胞、单核细胞、DC、成纤维细胞、B细胞、TAMs和一些癌细胞等。Immunity. 2019在TME中，IL-1β在乳腺癌等多种实体瘤中巨噬细胞和肿瘤细胞上调表达，可控制肿瘤侵袭，上调原发肿瘤的发生和发展，增加管腔乳腺癌细胞的侵袭性，并通过NF-κB通路增加IL-6的产生，促进肿瘤生长和侵袭性。IL-1β与乳腺癌等肿瘤的不良预后有关。IL-1β是上游细胞因子，抑制恶性肿瘤中IL-1β信号传导，被认为是癌症治疗的有效策略，IL-1β抑制剂Canakinumab尝试进行了非小细胞肺癌的3期临床（CANOPY-A study），但是没有达到主要终点（DFS）（诺华官网https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-provides-update-phase-iii-canopy-study-evaluating-canakinumab-adjuvant-treatment-non-small-cell-lung-cancer）。但是目前仍有两项肿瘤相关临床研究在进行，一项是哥伦比亚大学的透明细胞性肾细胞癌（NCT04028245）;另一项是M.D. Anderson Cancer Center的肺癌预防性研究（NCT04789681）。2. IL-2IL-2作为T细胞生长因子被发现（IL-2/IL-2R研究简史及药物开发），在肿瘤微环境肿可以促进T细胞（含Treg）活化、扩增。对IL-2的开发，一直是抗肿瘤免疫的热点，走过了很多的弯路，也获得很多经验。最近罗氏的PD1-IL2v成为新的方向（罗氏领衔PD1-IL2，赛诺菲带队PD(L)1-IL15）。3.IL-6IL-6是一种多功能细胞因子和脂肪因子，显然具有促肿瘤和促炎作用。它最初被确定为B细胞刺激因子-2（B cell stimulating factor-2， BSF-2）和免疫球蛋白产生的诱导剂。IL-6促进Th2分化，同时抑制Th1极化，维持Th1和Th2免疫细胞之间的动态平衡，并调节产生IL-17的Th17细胞与Treg之间的平衡。IL-6由非恶性细胞产生，如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞、内皮细胞和脂肪细胞。在肿瘤微环境中，其主要来源是一些癌细胞、TAMs、髓源性抑制细胞（MDSC）、Th2细胞和CAFs。IL-6是慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病、癌症和肿瘤免疫的主要参与者。IL-6结合其受体，下游通过JAK-STAT、MAPK-ERK和PI3K-Akt通路传递信号，激活转录。其中STAT3信号通路被认为是癌症炎症的主要途径，在恶性细胞中经常被激活，并在调节肿瘤微环境炎症相关关键基因转录中发挥关键作用。癌症炎症对于抗肿瘤起着双重作用，即具有一定抗肿瘤的作用，但是也促进细胞外基质降解，癌症血管新生，内皮细胞激活，癌症细胞迁移能力增强，这些都给癌症进展和转移的提供了良好的生态位。肿瘤微环境中的IL-6的作用（（Nat. Rev. Immunol. 2018）因此，阻断IL-6，以及靶向IL-6-STAT3轴是一种潜在抗肿瘤治疗策略，可能有益于乳腺癌的治疗。目前有多项托珠单抗治疗肿瘤（尤其是乳腺癌）的临床研究在进行。4. IL-7 IL-7 是IL-2之外另外一种T细胞生长因子，可以促进T细胞等多种免疫细胞活化增殖，有助于根除肿瘤。然而，上皮癌可以异常表达 IL-7Rα 和 IL-7，促进炎症，肿瘤细胞增殖，对化疗产生耐受，导致促肿瘤环境形成。5. IL-8IL-8，也称为CXCL8，是一种促炎趋化因子，由单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞、成纤维细胞、上皮细胞和血管内皮细胞表达。IL-8被称为中性粒细胞趋化因子，可诱导中性粒细胞和粒细胞募集、脱颗粒和吞噬作用，与肥胖、癌症有关，并可诱导炎症细胞和氧化应激介质募集到局部炎症中以发挥细胞毒性活性。肿瘤微环境中，TAMs、CAFs和一些癌细胞分泌IL-8，可促进多种抑制性免疫细胞（如MDSCs等）募集、增殖和存活，抑制CD8+ T细胞活性，并刺激细胞分泌有助于乳腺癌等进展的其他生长因子。（IL-8促进肿瘤发展，免疫治疗新靶点）IL-8介导肿瘤进展（Pharmacol Ther. 2020 ）使用小分子或抗体阻断CXCL8-CXCR1/2轴，可能会产生抗肿瘤活性。目前还在研的药物是Syntrix Biosystems的SX-682(CXCR1/2抑制剂)，抑制MDSCs招募，联合O药治疗转移性胰腺导管腺癌（NCT04477343）,联合K药治疗治疗转移性黑色素瘤（NCT03161431），单要或联合地西他滨治疗骨髓增生异常综合征（NCT04245397）。6. IL-10IL-10被称为人细胞因子合成抑制因子（ cytokine synthesis inhibitory factor），在免疫调节、感染、炎症、自身免疫、移植和肿瘤发生方面具有多种多效性作用。它通过抑制炎性细胞因子（如 TNF-α、IL-6 和 IL-1）的表达，而具有强效抗炎作用，被认为是肿瘤进展中最重要的免疫抑制细胞因子之一。J Exp Med (2020)一般来说，IL-10主要由Th2、Th1、Treg和Th17产生，也可由CD8+ T细胞、单核细胞、巨噬细胞、DCs、B细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、角质形成细胞、上皮细胞甚至一些肿瘤细胞产生。受体IL-10受体是一种双受体复合物，由IL-10受体1（IL-10R1）和IL-10R2的两个拷贝组成。这两个亚基都属于II类细胞因子受体家族。IL-10R1与IL-10形成特异性高亲和力相互作用，而IL-10R2是一种共享的低亲和力受体。DCs、T细胞、B细胞、NK、Treg细胞和肥大细胞表达IL-10R1，而IL-10R2亚基普遍表达。信号通路在人类中，IL-10首先与IL10R1结合，然后该复合物与IL10R2结合，形成异四聚体（两个IL10R1/两个IL10R2），从而组装IL-10R复合物，这是启动IL-10信号通路的第一步。一旦复合物组装，分别与 IL-10R1 和 IL-10R2 相关的 Jak1 和 Tyk2 被激活并磷酸化IL10R1 亚基的细胞内细胞质尾部，导致STAT3和STAT1或STAT5的募集和磷酸化/激活，STAT3与IL-10信号转导最显著相关，驱动阻断各种炎症通路的抗炎介质的表达。肿瘤微环境IL-10 在调节肿瘤免疫反应，取决于 TME 免疫细胞上表达的 IL-10 受体的数量。IL10主要由肿瘤微环境中M2/TAM、淋巴细胞和癌细胞产生和表达，促进肿瘤生长、血管生成、肿瘤逃逸和转移。此外，IL-10水平增加Treg细胞和巨噬细胞分泌另外一种抑制性细胞因子TGF-β。7. IL-12IL-12是异二聚体促炎细胞因子小家族的成员，主要由APC（DC和活化的巨噬细胞）产生和表达。IL-12刺激先天性和适应性免疫的效应细胞，激活巨噬细胞极化为M1型，并增强TME中的抗肿瘤细胞毒性免疫应答。 Immunity 2019IL-12受体由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2亚基组成，通常在T细胞、NK细胞、NKT细胞、单核细胞、巨噬细胞和DC群体中表达。IL-12与其在靶细胞上表达的受体结合后，JAK2和TYK2促进STAT4的磷酸化和同源二聚化，活化的STAT4诱导转录因子T-box（T-bet）的转录，控制Th1细胞产生IFN-γ，以募集和募集细胞毒性 NK 和 CD8+ T 细胞。T-bet和STAT4下调RORγt，从而限制了Th17和Treg在肿瘤内的产生和增殖。IL-12促进初始CD8+T细胞分化为效应表型，并作为CD8+ T抗凋亡因子，通过释放穿孔素和蛋白水解酶直接破坏微生物和癌细胞。目前有众多的重组IL-12或者IL-12 mRNA在临床阶段。例如ADV/IL-12 治疗转移性非小细胞肺癌（NCT04911166）；NHS-IL12 治疗卡波西肉瘤（NCT04303117）等。8.IL-15IL-15是另外一个非常有前景的抗肿瘤免疫细胞因子，可以刺激T细胞增殖、产生细胞毒性T淋巴细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白以及NK细胞的产生和持续存活。IL-15 受体包括与IL-2、IL-4、IL-7、IL-15 和 IL-21 共享的 γc亚基，以及与 IL-2 共享的 IL-2Rβ 以及 IL-15 特异性亚基 IL15Rα，该受体通过 JAK1/3 和 STAT5/STAT3 系统发出信号。与 IL-2 相比，IL-15对Tregs没有明显的作用。2022年5月23日，ImmunityBio向FDA递交IL-15超级激动剂N-803的上市申请，与卡介苗联合治疗卡介苗不响应的非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC），前期数据显示CR可达70%以上，后因CMO存在问题而上市受阻，目前重新递交上市申请。9. IL-17AIL-17A是参与过敏反应相关的促炎细胞因子。在人类中，IL-17A水平升高与感染、抗菌免疫、慢性炎症性疾病、肥胖和自身免疫性疾病有关。（IL-17与肿瘤免疫，敌人or朋友？）IL-17产生细胞除了经典的Th17细胞之外，现在IL-17产生细胞已经拓展至更大的群体，包括：Th17细胞IL-17+CD8+T细胞γδT17细胞Th1细胞NK细胞中性粒细胞巨噬细胞部分内皮细胞IL-17与肿瘤免疫IL-17来源广泛，因而在抗肿瘤免疫中，作用多样，概括起来，还是同时具有抗肿瘤活性和促肿瘤进展的作用。IL-17产生细胞与肿瘤免疫（Immune Netw. 2020）乳腺微环境中高水平的IL-17A与乳腺癌的高度侵袭性和侵袭性表型有关。IL-17A诱导ERK1/2磷酸化、p38 MAPK和STAT3（IL-6-STAT3）信号通路的激活，并促进肿瘤生长、组织侵袭、组织重塑和基质降解物质（如MMP，包括MMP2和MMP9、迁移、抑制细胞凋亡和血管生成（通过激活VEGF和CXCL8表达）。10.IL-21IL21使用共同的 γc 及其细胞因子特异性 IL-21Rα 链, 调节先天性和适应性免疫反应。IL-21 在 B 细胞分化为浆细胞和T 滤泡辅助细胞 （Tfh） 的发育中起主要作用; 诱导CD8+ T、NK 细胞激活、抗病毒活性和抗肿瘤活性增强; 可以促进Th17细胞的发育。IL-21R 已被证明在多种造血恶性肿瘤中表达。在慢性淋巴细胞白血病 （CLL）、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 （DLBCL） 和套细胞淋巴瘤。鉴于其增强 CD8+ T 细胞和 NK 细胞细胞毒性活性的能力，IL-21 已被评估用于治疗癌症。11.IL-23IL-23 是一种异二聚体促炎细胞因子，属于 IL-12 细胞因子家族。这两者有一个共同的p40亚基，该亚基与p35亚基共价连接形成IL-12，或与p19亚基共价连接形成IL-23。它是Th17细胞分化、维持和扩增的关键细胞因子。IL-23主要由DC和巨噬细胞产生，但也由单核细胞、中性粒细胞、先天淋巴细胞、γδ T细胞、B细胞和M2/TAM细胞产生。异二聚体IL-23细胞因子受体由IL12Rβ1（IL-12受体）和IL-23R组成，前者通过酪氨酸激酶-2（tyrosine kinase-2， TYK2）发出信号，后者通过JAK2发出信号以激活STAT3。IL-23受体可在T细胞、NK细胞、NKT细胞、肿瘤细胞中表达，在单核细胞、巨噬细胞和DC细胞群中表达较弱。IL-23 被确定参与肿瘤相关炎症与肿瘤免疫逃逸，可直接影响多种癌前病变和恶性肿瘤。IL-23参与乳腺癌细胞转移，并与较高的乳腺癌肿瘤大小和分期有关。12. IFN-γIFN-γ因其干扰病毒生长的能力而得名，是一种多能细胞因子，在免疫调节、抗微生物/抗病毒宿主防御、过敏、自身免疫性疾病、肥胖和抗肿瘤免疫中发挥有争议的作用。它增强了对炎症分子（TLR配体和TNF）的反应、NK细胞的细胞毒性功能以及M1巨噬细胞的数量，以提供吞噬活性。它是先天免疫应答中的重要自分泌信号，也是适应性应答中的旁分泌信号。在炎症期间，CD4+ Th1细胞是IFN-γ的主要来源，可促进Th1和NK细胞产生IFN-γ。IFN-γ通过促进初始CD4+ T细胞分化为Th1和Th2细胞，增加CD8+ T细胞的杀伤能力并减少Tregs的增殖，触发促炎反应的激活。在DC中，IFN-γ信号通路有助于其成熟、IL-12、IL-1β的产生以及CD4+和CD8+ T细胞的活化。在 TME 中，IFN-γ 的浓度决定了其功能是抗肿瘤还是促肿瘤。高剂量IFN-γ刺激JAK-STAT1信号转导，并可诱导癌细胞死亡和凋亡。然而，宿主浸润细胞或免疫治疗期间在肿瘤部位产生的低剂量IFN-γ可提高肿瘤细胞存活率，通过激活癌细胞中的ICAM1-PI3K-Akt-Notch1信号转导诱导转移风险和EMT转录因子表达。13. TNF-αTNFα 是一种主要的炎性细胞因子和脂肪因子，在高浓度存在时被描述为出血性肿瘤坏死的循环和内毒素诱导因子。它主要由巨噬细胞产生，少部分由 B 和 T（细胞毒性 CD8+ 和 CD4+ Th1）细胞、NK 细胞、肥大细胞、成纤维细胞、破骨细胞、内皮细胞和肌肉细胞产生。它既可以作用于自分泌信号转导，也可以作用于旁分泌信号转导。一般来说，作为一种脂肪因子，它与肥胖有关，促进胰岛素抵抗和2型糖尿病。它参与促炎反应的产生，因为它可以激活和上调400多个炎症基因，并刺激许多不同的细胞反应。TNFα参与乳腺癌细胞存活和/或增殖、促肿瘤、侵袭性、促肿瘤巨噬细胞浸润、CAF表型、炎性趋化因子表达（如C-X-C基序配体8（CXCL8/IL-8））和血管生成，其过度表达通常与侵袭性癌症行为和不良预后有关。TNFα 和 IL-1β 是 TME 中常见的促炎细胞因子。因此，阻断TNFα或其受体可能具有显著的抗肿瘤作用。14. GM-CSFGM-CSF 是一种 23 kDa 的糖蛋白，与由 1 型细胞因子受体家族亚基组成的异二聚体受体结合。GM-CSF 是活化的 T 淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞和基质细胞的产物。GM-CSF 刺激中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、巨核细胞和红系细胞系的造血集落形成细胞的存活。GM-CSF刺激抗原呈递给免疫系统，诱导巨噬细胞和 DC 上 II 类 MHC 和 Fc 受体的表达。GM-CSF 刺激中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞介导 ADCC 的能力。GM-CSF在抗肿瘤临床研究阶段，用于治疗黑色素瘤、神经母细胞瘤等。15. TGF-βTGF-β配体几乎由所有细胞类型分泌，包括上皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞，它们无活性并储存在肿瘤微环境。 TGF-β信号转导可以抑制良性细胞的细胞生长，但促进癌细胞生长。在良性细胞中，TGF-β可诱导细胞周期停滞、分化、细胞凋亡和自噬，上皮细胞分泌的TGF-β可以抑制基质成纤维细胞和炎症细胞中旁分泌因子的产生。然而，一旦良性细胞转化为癌细胞，TGF-β信号转导通过调节免疫逃逸、纤维化和上皮-间充质转化（EMT）来促进癌症进展。（TGF-β抑制8类免疫细胞--作用重要，成药困难。）参考文献Alberto Mantovani et al, Interleukin-1 and Related Cytokines in the Regulation of Inflammation and Immunity,Immunity. 2019 Apr 16;50(4):778-795. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.012.Jones, S.A.; Jenkins, B.J. Recent Insights into Targeting the IL-6 Cytokine Family in Inflammatory Diseases and Cancer. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 773–789Kristen Fousek et al，Interleukin-8: A chemokine at the intersection of cancer plasticity, angiogenesis, and immune suppression，Pharmacol Ther. 2020 Sep 24;107692.Margarida Saraiva, Paulo Vieira，Anne O’Garra，Biology and therapeutic potential of interleukin-10，J Exp Med (2020) 217 (1): e20190418.https://doi.org/10.1084/jem.20190418Tait Wojno, E.D.; Hunter, C.A.; Stumhofer, J.S. The Immunobiology of the Interleukin-12 Family: Room for Discovery. Immunity 2019, 50, 851–870Da-Sol Kuen et al，IL-17-Producing Cells in Tumor Immunity: Friends or Foes? Immune Netw. 2020 Feb;20(1):e6本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ········

激酶通过在靶蛋白中添加磷酸基团来调节许多不同的细胞过程，包括增殖、分化、凋亡、运动、转录和翻译。这些磷酸化事件充当分子开关，可以调节或控制靶蛋白的生物功能。丝氨酸-精氨酸（SR）蛋白激酶（SRPKs）是丝氨酸-苏氨酸激酶的一个亚家族，SRPKs的家族成员为SRPK1、SRPK2和SRPK3。SRPKs可磷酸化其C-末端精氨酸-丝氨酸富集结构域内的多个丝氨酸来调节富含丝氨酸精氨酰二肽基序（RS结构域）剪接因子的功能。SRPKs失调与多种类型的癌症有关。SRPKs在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌和胰腺癌中过表达，促进各种基因致癌异构体的剪接。SRPKs的抑制已被证明可以减少癌症细胞的生长和迁移，这表明它们可能是癌症治疗的有前途的靶点。肺癌SRPK途径与肺癌有关，在NSCLC和SCLC中观察到SRPKs的失调。SRPK1表达增加促进肿瘤生长和迁移。相反，减少SRPK1的表达抑制了肿瘤迁移、转移和生长。SRPK1激活一种名为β-连环蛋白/T-细胞因子（TCF）的蛋白质复合体，减少SRPK1的表达也会降低由该复合体控制的基因的活性（图1A）。在足细胞中，威尔姆斯肿瘤抑制因子1（WT1）抑制SRPK1，SRPK1反过来影响其原型SR蛋白底物SRSF1的活性并改变关键血管生成因子血管内皮生长因子（VEGF）的剪接方式。在正常和肿瘤血管中，蛋白质WT1、SRPK1、SRSF1和血管生成VEGF164A亚型均高于正常血管。SRSF1蛋白存在于多种类型肿瘤的血管核中，但不存在于健康组织中。当研究人员删除血管中特异性的WT1蛋白时，它降低了WT1、SRPK1、SRSF1这三种蛋白的表达，导致向抗血管生成VEGF120亚型的表达转变。由于WT1激活肿瘤血管中SRPK1和SRSF1的启动子，血管生成VEGF亚型在血管中表达，有助于肿瘤生长（图1B）。图 1在非小细胞肺癌（NSCLC）中，SRPK2激活剪切因子SC35，SC35激活细胞周期蛋白相关基因，从而促进肿瘤进展（图2）。图2乳腺癌研究表明，SRPKs在乳腺癌（BC）中上调，并与侵袭性肿瘤有关。在临床前模型中，SRPKs的抑制作用可降低BC细胞的生长和存活率。LIMK2是一种丝氨酸特异性激酶，对三阴性乳腺癌（TNBC）向远处转移至关重要，它是通过磷酸化激活SRPK1来实现的，磷酸化反过来增强其激酶活性。图3脂肪酸合成酶（FASN）的表达与更具侵袭性的乳腺癌症表型相关，并在受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路的下游受到调节。最近，脂肪生成转录物的转录后调节已被证明是由SRPK2下游介导的，SRPK2作用于磷酸化富含丝氨酸-精氨酸的剪接因子（SRSF），导致RNA结合和各种RNA调节过程。最新发现在癌症中建立了潜在的IGF-1-mTORC1-SRPK2-FASN轴，这可能是过度表达FASN和IGF-1R通路成分的癌症的潜在治疗靶点。当胰岛素样生长因子1（IGF-1）1存在时，FASN mRNA和蛋白的表达都增加。然而，当mTORC1通路被抑制时，这种增加会减少。此外，当IGF-1存在时，mTORC1的抑制导致p-SRPK2水平的降低。此外，当SRPK2被特异性敲低或抑制时，响应IGF-1暴露，FASN mRNA和蛋白的稳定性降低，特别是在三阴性或HER2+的乳腺癌症细胞系中。图4结肠癌在结肠癌中，SRPKs的失调与预后不良有关。在临床前研究中，SRPKs的抑制可以降低结肠癌癌症细胞的生长和存活，这表明SRPKs可能是结肠癌癌症治疗中有用的治疗靶点。人MAP激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2(MKNK2)有两种不同的信使核糖核酸亚型，可以翻译成两种截然不同的蛋白质亚型。MKNK2a可促进肿瘤缓解，而MKNK2b可促进癌症生长。与Mnk2b相比，Mnk2a是正常细胞中更具优势的蛋白质亚型。然而，在结肠腺癌细胞中，SRPK1和SRPK2过表达，PP1α无活性，导致SRSF1过度磷酸化。这种磷酸化导致SRSF1以TNPO3依赖的方式转运到细胞核，在那里它直接与MKNK2-pre-mRNA结合，增加MKNK2b亚型的数量并降低MKNK2a的比例。图5SRPKs是一个调节基因表达和剪接的酶家族。SRPKs的失调与多种癌症的发展和进展有关，靶向SRPKs可能具有治疗癌症的潜力。然而，还需要更多的研究来充分了解SRPKs在癌症中的作用，并确定最有效的靶向疗法。未来对SRPKs的研究可能包括：（A）它们在癌症细胞中的作用机制，鉴定在癌症中最重要的特异性SRPKs，以及开发特异性靶向SRPK的药物或其他疗法。（B）开发SRPKs的小分子抑制剂：研究人员应该致力于开发能够特异性抑制SRPKs活性的小分子药物。这些药物可以作为单一药物或与其他疗法联合使用，以靶向癌症细胞。（C）识别SRPK作为特定癌症类型的治疗靶点：某些SRPK在某些类型的癌症中可能比其他类型更重要。未来的研究可能侧重于确定哪些SRPKs在特定的癌症类型中最重要，并开发针对这些酶的疗法。（D）研究使用RNA干扰（RNAi）靶向SRPKs：RNAi是一个可以在RNA水平上沉默特定基因表达的过程。研究人员应该探索使用RNAi靶向SRPKs作为潜在的癌症治疗方法。（E）评估SRPK抑制剂与其他疗法的联合使用：SRPK抑制剂在与其他癌症疗法（如化疗或免疫疗法）联合使用时可能最有效。未来的研究可能侧重于确定包括SRPK抑制剂最有效的联合疗法。参考文献：[1] Nikolakaki E, Sigala I, Giannakouros T. Good Cop, Bad Cop: The Different Roles of SRPKs. Front Genet. 2022 Jun 2;13:902718. doi: 10.3389/fgene.2022.902718. PMID: 35719374; PMCID: PMC9202992.[2] Tufail M, Wu C. SRPKs: a promising therapeutic target in cancer. Clin Exp Med. 2023 Nov;23(7):3093-3112. doi: 10.1007/s10238-023-01054-9. Epub 2023 Apr 7. PMID: 37027068.[3] McClellan B, Gries P, Harlow B, Tiziani S, Jolly C, deGraffenried L. An IGF-1R-mTORC1-SRPK2 signaling Axis contributes to FASN regulation in breast cancer. BMC Cancer. 2022 Sep 12;22(1):976. doi: 10.1186/s12885-022-10062-z. PMID: 36096767; PMCID: PMC9469522.[4] Brazeau JF, Rosse G. Pyrrolopyrimidine Analogues as MKNK Inhibitors. ACS Med Chem Lett. 2014 Aug 1;6(1):9-10. doi: 10.1021/ml5003025. PMID: 25589917; PMCID: PMC4291739.本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！