LRP5

在GLP-1横扫一切的强势驱动下，无论是业绩和市值，还是各自的产品布局，全球大药企都在经历深刻的变局，甚至可以说进行了颠覆性的重排，仅是下面这张摘要图与半年前相比就有不小的差异。 本文追踪了2024H1全球医药企业的主要管线进度，涵盖礼来、诺和诺德、强生、默沙东等11家全球医药企业。 注：因篇幅原因上篇包含1-5家药企，下篇将继续为念呈现：罗氏ROG、阿斯利康AZN、诺华NVS、辉瑞PFE、赛诺菲SNY、百时美施贵宝BMY。 礼来LLY LLY的业绩确实逆天，尤其2024年第二季度的收入肉眼可见跳了一大格、两年时间内几乎翻倍；而市值的成长却远不止翻倍，仅今年就从$500b飚到最高$850b，虽然近期略有回落，但自季报出炉两个交易日又怒涨了$100b，目前哪怕按公司全年业绩指引的上限也是66x市盈率…… Tirzepatide这个季度的极致爆发已经基本上奠定了与Semaglutide对决的后续基调，攻守之势异也。Mounjaro和Zepbound分别环比增长71%和140%，单季度销售额总共达到$4.3b；与之相比，S药已经连续两个季度走平，目前单季度T药已经追到S药的65%水平。在这个超级引擎的驱动下，公司业绩一路打破预期，几乎每个季度都在调高全年指引。 管线的攻城略地仍在发力：在万众瞩目的代谢板块，Tirzepatide先后公布了OSA三期临床、HFpEF三期临床、MASH二期临床等结果，长效胰岛素也公布了两个三期临床结果，Amylin激动剂启动二期临床，Lp(a) siRNA药物Lepodisiran启动三期临床，但Empagliflozin的心衰三期临床也未能达到终点；阿尔茨海默药物Donanemab终于获得FDA批准；自免板块，以$3.2b 购Morphic获得小分子α4β7抑制剂，IL-13单抗Lebrikizumab在FDA给出CRL后重新提交上市申请，IL23p19单抗Mirikizumab在提交CD适应症上市申请后公布完整三期临床数据；肿瘤板块，去年收购Emergence得到的Nectin-4 ADC管线ETx-22进入临床，CDK4/6抑制剂Abemaciclib连续在mCRPC和HSPC等适应症的三期临床中失败。 诺和诺德NVO NVO自从Semaglutide打开减重之门以来，连续两年多的股价连升势头终于被中断，从最高点$650b左右显著回调到$550b以下，特别是在中报公布当天大跌8%，业绩增长的步伐放缓恰恰与此前星辰大海的预期形成较大落差。 近期正是两大减肥神药Semaglutide和Tirzepatide对决的天王山之战，面对T药的冲击和逼近，S药自身开始走平，连续两个季度环比增长几乎停滞，而对手T药这个季度简直是要疯、环比近乎要翻倍，二者之间的差距在急速缩小。 最重要的研发进展当然还是围绕着Semaglutide，近期公布CKD的三期临床结果并提交该适应症的上市申请，口服25mg剂型的三期临床也公布积极结果，然而 HFpEF的上市申请被撤回、可能被隔壁LLY反超进度；Icodec虽然在欧洲、中国、日本陆续获批，但美国FDA却给了CRL拒绝批准；IcoSema复方公布了两个T2D三期临床结果；血友病双抗Mim8终于公布了三期临床结果；以€1.025b收购Cardior，获得一款靶向miR-132的ASO药物CDR-132L，目前正在开展治疗心衰的二期临床。 强生JNJ JNJ在持续两年多不温不火的业绩之后，医药部分的季度收入首次有了比较可观的增长、到了$14.5b，但市值依然回不到$400b大关，与GLP-1双雄LLY和NOVO的距离仍在越拉越大。 强生医药板块的业绩在大药企中还是相当稳健，其中Ustekinumab和Daratumumab上市十多年还迭创新高，Guselkumab和Macitentan+Selexipag也在高位维持稳步增长，CAR-T药物Cilta-cel在产能瓶颈缓解后开始重拾增长，但Ibrutinib、Infliximab、Abiraterone、Paliperidone等曾经的超重磅品种确实老态渐显。 研发方面也有多项重磅突破：Cilta-cel凭借CARTITUDE-4三期临床的惊艳结果获批2-4LMM适应症，EGFR/cMET双 抗Amivantamab获 批 治 疗EGFRExon20插入突变的1L NSCLC，FcRn单抗Nipocalimab公布重症肌无力三期临床达到主要临床终点，靶向IL-23R的口服多肽JNJ-2113公布了52周治疗斑块状银屑病的二期试验结果，OX2R拮抗剂Seltorexant公布了伴随失眠症状的重度抑郁症三期临床结果，Macitentan与Tadalafil每日一次口服复方制剂获批治疗PAH；此外，公司近期连续完成自免领域的资产收购，包括从Numab以$1.25b收购将进入二期的IL4Rα/IL31双抗NM26，以及以$850m收购Proteologix获得将进入一期的IL13/TSLP双抗PX128和尚在临床前的IL13/IL22双抗PX130。 当然，近期最有想象空间的大事件，就属传奇生物的收购传闻，潜在收购方（也应该是最顺理成章的人选）便是JNJ本尊。 默沙东MRK MRK在新冠药回撤后经历过一小段业绩和股价的波动，但凭借K药坐稳药王且持续增长，市值原本稳稳站在$300b以上，然而就在中报公布当天大跌10%，主要是HPV疫苗在中国因反腐等原因大幅不及预期。 研发进展除了围绕K药的各种扩适应症和联用方案以外，已经展现出更多的未来增长来源：PAH药物Sotatercept和21价肺炎疫苗V116（Capvaxive） 先 后 获 得 FDA批准，RSV抗体Clesrovimab公布了针对婴儿的Ph2b/3期临床达到主要和次 要临床终点，新一代HIV药物Islatravir公布了联用Lenacapavir的二期临床结果，靶向B7H3的DS-7300启动SCLC三期临床，靶向CDH6的DS-6000启动了PROC 的2/3期临床；以$1.3b首付款+$1.7b里程碑收购EyeBio，获得一款靶向LRP5 两个表位和FZD4的三抗；坏消息包括，HER3 ADC管线U3-1402的上市申请被 FDA因生产原因拒绝，Olaparib的NSCLC三期临床和TIGIT单抗Vibostolimab联用K药治疗黑色素瘤的三期临床都遭遇失败。 艾伯维ABBV 艾伯维虽然遭遇Adalimumab和Ibrutinib两大超重磅品种的下滑，所幸Risankizuma、Upadacitinib、Venetoclax、Cariprazine几个新生代贡献一定的增量，整体业绩才算没有太崩坏，外加通过收购获得ADC和精神疾病领域等重要管线，因此市值近期成功突破到$300b以上。 自免板块主要仍以现有重磅的适应症扩展为主，包括Risankizumab获批UC适应症，Upadacitinib公布与Dupilumab头对头的特应性皮炎3/4期临床试验结果、公布治疗巨细胞动脉炎的三期临床结果并提交上市申请，另外还以$210m收购了Landos获得一款治疗IBD的NLRX1激动剂NX-13；此外，偏头痛药物Atogepant公布预防适应症的长期临床结果，CD20/CD3双抗Epcoritamab获批3L+ FL适应症。 注：因篇幅原因上篇包含1-5家药企，下篇将继续为念呈现：罗氏ROG、阿斯利康AZN、诺华NVS、辉瑞PFE、赛诺菲SNY、百时美施贵宝BMY。

点击蓝字 关注我们 本周热点很多，尤其是新药获批方面。重点是审评审批方面，有3个创新药值得关注，即智翔金泰的赛立奇单抗注射液成为首款获批上市的国产IL-17A单抗，同一天还有恒瑞子公司盛迪亚的IL-17A单抗夫那奇珠单抗注射液获批上市以及传奇生物的BCMA CAR-T疗法西达基奥仑赛注射液获批上市；其次是研发方面，多个要临床取得进展，很值得一说的是，诺华siRNA疗法针对低/中危动脉粥样硬化性心血管疾病Ⅲ期研究成功；最后是交易及投融资方面，可以一说的是，信立泰从尧唐生物引进一款临床前碱基编辑药物，总交易额超10亿元。 本周盘点包括审评审批、研发、交易及投融资三大板块，统计时间为8.26-8.30，包含24条信息。  审评审批 NMPA 上市 批准        1、8月27日，NMPA官网显示，智翔金泰的赛立奇单抗注射液（GR1501）获批上市，用于治疗中重度斑块状银屑病，赛立奇单抗成为首款获批上市的国产IL-17A单抗。目前，国内已有4款IL-17类生物制剂获批上市，分别是诺华的司库奇尤单抗、礼来的依奇珠单抗、协和麒麟的布罗利尤单抗以及优时比的比奇珠单抗。 2、8月27日，NMPA官网显示，恒瑞子公司盛迪亚1类新药夫那奇珠单抗注射液（SHR-1314）获批上市，用于治疗适合接受系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病的成人患者。夫那奇珠单抗是恒瑞自主研发的一种靶向人IL-17A的重组人源化单克隆抗体。 3、8月27日，NMPA官网显示，传奇生物的西达基奥仑赛注射液（Cilta-cel）获批上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。西达基奥仑赛是由传奇生物开发的一款靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，目前，国内已有2款BCMACAR-T疗法上市，分别是驯鹿生物的伊基奥仑赛和科济药业/华东医药的泽沃基奥仑赛。 4、8月27日，NMPA官网显示，药明巨诺的瑞基奥仑赛（商品名：倍诺达）获批新适应症，用于治疗成人复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）。这也是瑞基奥仑赛获批的第4项适应症。瑞基奥仑赛是Juno开发的一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法。2016年4月，Juno与药明康德联合创立药明巨诺，共同在中国开发该产品，2021年9月，首次在中国获批上市。 申请        5、8月26日，CDE官网显示，万泰沧海生物申报的2.2类预防用生物制品九价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）申报上市。这是一款九价HPV疫苗，由万泰生物子公司万泰沧海生物与厦门大学合作研发。该疫苗覆盖HPV16/18/31/33/45/52/58七种高危型和HPV6/11两种低危型感染及由此引发的宫颈癌等疾病。 6、8月26日，CDE官网显示，诺和诺德的司美格鲁肽注射液（商品名：诺和泰）的新适应症申报上市，推测为慢性肾病（CKD）相关适应症。司美格鲁肽注射液是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂，2021年4月，该产品首次在中国获批上市，用于辅助饮食和运动以改善2型糖尿病患者的血糖控制。 7、8月28日，CDE官网显示，赛诺菲的替利珠单抗注射液（teplizumab）申报上市，预测用于延缓成人和8岁及以上儿童1型糖尿病患者从2期进展至3期的速度。替利珠单抗是MacroGenics开发的一款CD3单抗，2007年10月，礼来与MacroGenics达成协议获得该产品权益，该产品已在2022年11月获FDA批准上市。 8、8月28日，CDE官网显示，阿斯利康的马来酸阿可替尼片（AcalabrutinibMaleate片）新适应症申报上市。阿可替尼是阿斯利康自主开发的第二代选择性BTK抑制剂，2023年8月，阿可替尼片剂首次在我国申报上市，目前正在审评当中。 9、8月28日，CDE官网显示，UCB申报的泽勒普肽注射液申报上市，推测这是一款每日一次经皮下给药的新型大环肽类C5补体抑制剂Zilucoplan。Zilucoplan已经于2023年10月获FDA批准治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的全身型重症肌无力（gMG）成年患者。 10、8月29日，CDE官网显示，通化金马的琥珀八氢氨吖啶申报上市，用于治疗阿尔茨海默病。琥珀八氢氨吖啶片是通化金马开发的一款具备完全自主知识产权的小分子乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，主要用于治疗轻中度阿尔茨海默病。 11、8月30日，CDE官网显示，三生制药的重组人血小板生成素注射液新适应症申报上市，推测适应症为拟择期行侵入性手术的慢性肝病相关血小板减少症患者。该产品已获批成人实体瘤化疗后血小板减少症（CIT）、成人原发免疫性血小板减少症（ITP）和儿童原发免疫性血小板减少症（ITP）三项适应症。 临床 批准        12、8月26日，CDE官网显示，海创药业的1类新药HP515片获批临床，拟开发治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。HP515片是H一款小分子THR-β激动剂，能选择性地激活肝脏THRβ。本次为该产品首次在中国获批IND。 13、8月27日，CDE官网显示，旺山旺水、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院上海药物研究所联合申报的1类新药VV261片获批临床，拟开发用于治疗发热伴血小板减少综合征。VV261是一款核苷类抗SFTSV候选新药，其活性形式为核苷三磷酸，它作用于病毒聚合酶高保守的活性中心，因此不易出现病毒耐药问题。 14、8月27日，CDE官网显示，石药集团两款1类新药SYS6010与恩朗苏拜单抗联合疗法获批临床，拟开发用于治疗EGFR及ALK野生型晚期非小细胞肺癌和其他晚期实体瘤。SYS6010是一款靶向EGFR的ADC药物，目前在中国最高研发阶段为Ⅰb/Ⅲ期；恩朗苏拜单抗属于重组抗PD-1单抗，已经于2024年6月获批上市，治疗宫颈癌患者。 申请        15、8月27日，CDE官网显示，质肽生物医药的1类新药ZT006片申报6项临床。ZT006是一款新一代口服GLP-1药物，拟开发治疗糖尿病和肥胖症等。质肽生物专注于开发治疗慢性代谢性疾病（如糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎等）治疗领域的创新生物药。 突破性疗法 16、8月29日，CDE官网显示，中生复诺健生物的重组人IL12/15-PDL1B单纯疱疹I型溶瘤病毒注射液（Vero细胞）拟纳入突破性治疗品种，适应症为：经标准治疗失败的晚期肝细胞癌（HCC）。这应该是复诺健生物研发的新型抗肿瘤免疫增强型I型单纯疱疹溶瘤病毒在研产品VG161。 FDA 上市 申请       17、8月29日，FDA官网显示，强生的Nipocalimab提交生物制品许可申请（BLA）。Nipocalimab是一款高亲和力、全人源、糖基化、无效应的单克隆抗体，可以选择性地阻断FcRn以降低循环免疫球蛋白G（IgG）抗体的水平，包括导致多种疾病的自身抗体和异体抗体。 快速通道资格 18、8月27日，FDA官网显示，百济神州的BGB-16673被授予快速通道资格，用于治疗既往接受过至少两线治疗（包括BTK抑制剂和BCL2抑制剂）的复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成年患者。BGB-16673是一种口服、靶向BTK的在研嵌合式降解激活化合物（CDAC）。 研发 临床状态 19、8月26日，clinicaltrials网站显示，EyeBiotech的EYE103启动了Ⅱ/Ⅲ期研究（BRUNELLO/EYE-RES-102），该研究是一项多中心、随机、双盲、三臂、阳性药物对照临床试验（n=960），旨在评估EYE103（低剂量/高剂量）对比雷珠单抗（0.5mg）治疗未接受过治疗的糖尿病黄斑水肿（DME）患者的疗效和安全性。EYE103是一款靶向低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5）和卷曲蛋白受体4（FZD4）的高特异性、高亲和力三特异性抗体。 20、8月26日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，石药集团的EGFRADC药物SYS6010启动了Ⅰb/Ⅲ期临床试验，拟评估该药物联合奥希替尼治疗EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的安全性和有效性。目前，全球仅一款EGFRADC上市，即cetuximabsaratolacan（Akalux），但该药物仅在日本上市。 21、8月30日，CDE官网显示，迈威生物启动了一项9MW2821的关键Ⅲ期临床研究，治疗含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌。9MW2821是迈威生物自主研发的靶向Nectin-4ADC创新药，通过具有自主知识产权的偶联技术连接子及优化的ADC偶联工艺，实现抗体的定点修饰，DAR值为4。 临床数据 22、8月28日，诺华宣布，每年两次给药的Inclisiran（英克司兰、商品名：Leqvio）对比安慰剂、Ezetimibe（依折麦布）治疗低、中危且未接受过降脂治疗的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的疗效和安全性的Ⅲ期V-MONO研究取得了积极结果。结果显示，该研究达到了主要终点，Inclisiran降低了患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。 交易及投融资 23、8月26日，UCB宣布，将以6.8亿美元的价格将UCB在中国的神经病学和过敏疾病业务出售、撤资和许可给CBC和Mubadala。包括UCB在中国大陆的①神经病学产品组合，包括Keppra（左乙拉西坦）、Vimpat（拉考沙胺）、Neupro（罗替高汀），②过敏产品组合，包括Zyrtec（西替利嗪）、Xyzal（左西替利嗪），③以及UCB在珠海的生产基地。 24、8月26日，信立泰宣布，拟与尧唐生物（YolTechTherapeutics）签订协议，获得后者拥有的在研PCSK9靶点的碱基编辑药物YOLT-101于中国大陆区域的独家许可权益，包括但不限于研发、注册、生产、商业化销售等。YOLT-101为尧唐生物自主研发的靶向PCSK9的碱基编辑药物，目前拟开发的适应症包括家族性高胆固醇血症等。 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

1 整体表现 MRK在新冠药回撤后经历过一小段业绩和股价的波动，但凭借K药坐稳药王且持续增长，市值原本稳稳站在$300b以上，然而就在这个季报公布当天大跌10%，原因容后再表。 收入同比增长11%，在MNC中也算是上佳水平，但架不住市场对于中长期和结构性的隐忧，毕竟公司自己大幅调低了全年盈利预期（虽然变化基本都是与EyeBio收购有关）。 2 已上市产品 肿瘤板块基本等同于K药本尊，去年从Humira手中夺过药王宝座后，爬坡的势头并无减缓，特别是在早期NSCLC的辅助/新辅助治疗等适应症获批后，目前LTM累计已超过$27b、在如此高基数上保持着20%以上增速，可以说是非常恐怖了，眼看着今年有冲击$30b的可能。 传染病和疫苗是传统强势板块，或者直接一点说就是HPV疫苗过去多年来成为MRK另一大业绩支柱，然而这个支柱最近出了问题，因为占海外60-70%的中国市场出货显著下降，这无疑是给市场的重大意外冲击，应该是股价大跌的主因。公司的解释是因为中国医疗FF的影响，且明确指出是杨晓明被抓后CDC的学术和接种推广活动减少，当然为了zzzq还是果断表示支持FF举措，市场会变得更加公平透明云云；此外，MRK还顺便敲打了一下“移情别恋”的智飞，说后者在扩张管线之后在HPV疫苗的推广支持力度上显著降低，未来要加强MRK自己的渠道资源。 其他如Sitagliptin等上个时代的顶梁柱在GLP-1和SGLT-2面前已毫无招架之力，但这个季度Sotatercept终于开始销售、首季$70m还是让后续增加了看点。 3 在研管线 管线进展中最值得关注的当属21价肺炎疫苗V116（Capvaxive）获得FDA批准，在7月初其三期临床数据页在Lancet发布。 在传染病板块的另一个重要管线RSV抗体Clesrovimab公布了针对婴儿的Ph2b/3期临床达到主要和次要临床终点。 K药开疆拓土的脚步也并未停止，一线子宫内膜癌获批，高风险早期TNBC和1L HER2+ GEJC的OS数据读出。 或许是MRK也觉得疾病领域过于集中了，首次出手在眼科砸下重金，以$1.3b首付款+$1.7b里程碑收购EyeBio，获得一款靶向LRP5两个表位和FZD4的三抗，此前在1/2期临床试验中单药能够让DME患者12周内BCVA改善11.2个字母。而作为众所周知的钱多多，MRK对收购交易给出了$1-15b的甜区，并且明确表示对现有减肥药不感兴趣、只会考虑口服/高耐受/增肌等下一代产品。 除此以外，剩下的消息大多都不太好：HER3 ADC管线U3-1402的上市申请被FDA因生产原因拒绝，B7H3 ADC管线DS-7300启动三期SCLC临床试验，TIGIT单抗Vibostolimab联用K药治疗黑色素瘤的KeyVibe010三期临床因安全性问题被终止。 MRK目前为止的业绩基本上还是靠K药和HPV疫苗两杆大旗，而今K药继续红旗招展、HPV却被中国FF风暴吹折了，在ADC和PAH等下一代品种成长起来之前，无怪乎市场对于业绩持续的成长性产生质疑。